TRASTORNO BIPOLAR Javier Sánchez Universidad Europea de Madrid

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1 TRASTORNO BIPOLAR Javier Sánchez Universidad Europea de Madrid
Hospital Universitario de Getafe

2 TRASTORNO BIPOLAR I: DEFINICIÓN
Requiere la presencia de: Episodios maniacos o Episodios mixtos No es necesaria la presencia de episodios depresivos (la manía o el episodio mixto son por sí diagnósticos). Sin embargo casi todos los pacientes con TB I presentan episodios depresivos en su evolución o historia previa

3 TRASTORNO BIPOLAR TIPO II
Requiere la presencia de: Episodios hipomaniacos + Episodios de depresión mayor No deben aparecer o haber aparecido episodios de manía o mixtos

4 T.BIPOLAR TIPO I +

5 TRASTORNO BIPOLAR TIPO II
+

6 CICLOTIMIA: T.BIPOLAR III o T.PERSONALIDAD?

7 ASPECTOS GENERALES I Epidemiología:
Se calcula que la padece un 1% de la población general (TB I entre el 0.1 y 1.8%; y el TB-II aprox. 0.5%) Se da con la misma frecuencia en varones y mujeres

8 ETIOLOGÍA Y CURSO Etiología:
Tiene un origen multifactorial, sin conocerse las causas concretas que la producen. Predisposición genética respecto al TB y otras enfermedades Curso: Comienza habitualmente en la adolescencia o en la etapa de adulto joven, aunque puede debutar en cualquier fase de la vida Es una enfermedad crónica, pero de carácter episódico

9 Impacto del Trastorno Bipolar:
Más del 90% de los pacientes con trastorno bipolar presentan recurrencias a lo largo de su vida El 50% de los pacientes presentan recurrencias en el primer año tras la recuperación (STEP-BD) Presencia de síntomas subsindrómicos Las recurrencias tienen importantes consecuencias para el paciente Hospitalización Deterioro de la funcionalidad y la calidad de vida Riesgo de suicidio Perlis RH et al. Am J Psychiatry 2006;163: Frye MA et al. J Clin Psychiatry 2006;67: De Dios C et al. J Affect Disord 2010;125:74-81 9

10 Manía: Objetivos y abordaje terapéutico
Síntom. subsindrómicos Comorbilidad Síntom. agudos Manía Stomas. agudos Depresión Mantenimiento remisión Prevención recaídas Litio / Valproato + Antipsicóticos + Anticonvulsivantes Litio / Valproato + Lamotrigina + Antidepresivos + Antipsicóticos Litio Valproato Antipsicóticos atípicos 10

11 Trastorno Bipolar: existe realmente la eutimia?
Bipolar Comprehensive Slide Deck 3/23/2017 2:53 AM Trastorno Bipolar: existe realmente la eutimia? Tipo de sintomatología en las visitas: De Dios C et al. J Affect Disord 2010;125:74-81

12 Estudios (ejemplos): Tiempo hasta la recurrencia maníaca
Study 144 (spArclE): Updated 18 December 2009 Estudios (ejemplos): Tiempo hasta la recurrencia maníaca Reducción de 71% de riesgo de sufrir nuevo episodio de manía 100 80 60 Proporción de pacientes libres de eventos 40 Study 144: time to recurrence of mania This Kaplan-Meier curve compares quetiapine with placebo in the time to recurrence of mania up to the maximum 104-week period of the randomisation phase of the trial (ITT population). The calculated HR value comparing quetiapine, placebo and lithium was analysed for statistical significance using a Cox proportional model and adjusting for covariates. In the ITT population the time to recurrence of mania was significantly increased as follows: quetiapine versus placebo: HR: 0.29, 95% CI: 0.21, 0.40; p<0.001; corresponding to a risk reduction of 71% lithium versus placebo: HR: 0.37; 95% CI: 0.27, 0.53; p<0.001; corresponding to a risk reduction o 63%. However, significant increases for quetiapine versus lithium were not observed (HR: 0.78, 95% CI: 0.53, 1.16; p=0.2264) In the interim ITT population, quetiapine significantly increased the time to recurrence of mania compared with placebo. The incidence of recurrence of mania was significantly less for those patients taking quetiapine (n=39) than placebo (n=98) in the maintenance treatment of bipolar I disorder (HR: 0.27; 95% CI: 0.19, 0.39; p<0.001). The risk of having a manic event was reduced by 73% for stable patients treated with quetiapine compared with stable patients treated with placebo. In summary, in Study 144, quetiapine was superior to placebo in increasing the time to recurrence of mania in patients with bipolar I disorder. [Study 144 CSR – 1 April 2008: Figure and Table (pages 524 and 527)] [Paulsson B et al. Poster presented at the World Psychiatric Association International Congress Florence, Italy (April 1-4, 2009)] CI, confidence interval; HR, hazard ratio; ITT, intent-to-treat Quetiapina (n=404) 20 Placebo (n=404) Dosis media quetiapina : 546 mg/d Litio (n=364) 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 Tiempo (semanas) Población ITT Nolen et al. European Psychiatry 2009;24 (suppl. 1):S595

13 Estudios (ejemplos): Tiempo hasta la recurrencia maníaca
Studies : Updated 18 December 2009 Estudios (ejemplos): Tiempo hasta la recurrencia maníaca Reducción de 70% de riesgo de sufrir nuevo episodio de manía 1.0 HR: 0.30; IC95%: 0.22, 0.41; p<0.0001 Quetiapina 9.0% vs. placebo 23.1%) 0.9 0.8 0.7 0.6 Proporción de pacientes libres de eventos 0.5 Time to recurrence of mania Secondary objective: efficacy of quetiapine versus placebo when used in combination with lithium or divalproex in increasing time to recurrence of mania. This Kaplan-Meier curve compares quetiapine plus lithium or divalproex with placebo plus lithium or divalproex on the time to recurrence of mania up to the maximum 104-week period of the randomisation phase of the trial (ITT population). The calculated HR value comparing quetiapine with placebo was analysed for statistical significance using a Cox proportional model and adjusting for covariates. Quetiapine significantly increased the time to recurrence of mania compared with placebo. The incidence of recurrence of mania was significantly less for those patients taking quetiapine (n=646) than placebo (n=680), in combination with lithium or divalproex in the maintenance treatment of bipolar I disorder (HR: 0.30; 95% CI: 0.22, 0.41; p<0.0001). The risk of having a mood event (mood event mania) was reduced by 70% for stable patients treated with quetiapine compared with stable patients treated with placebo. In summary in the pooled data for Study 126 and Study 127, quetiapine, when used in combination with lithium or divalproex, is significantly better than placebo plus lithium or divalproex in increasing the time to recurrence of mania in patients with bipolar I disorder. [2.7.3 Summary of Clinical Efficacy – 19 June 2007: Figure EA-5 and Table EA-30 (pages 147 and 117)] [Olausson B et al. Poster presented at the 8th International Forum on Mood and Anxiety Disorders, Vienna, Austria, November 12-14, 2008] ITT, intent-to-treat; HR, Hazard Ratio Dosis media quetiapina : 507 mg/d 0.4 0.3 0.2 Quetiapina + litio o valproato (n=646) Placebo + litio o valproato (n=680) 0.1 0.0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 Tiempo (semanas) Población ITT Olausson et al. Int J Psychiatry Clin Pract 2008;12:

14 Trastorno Bipolar: el periodo interepisódico
Bipolar Comprehensive Slide Deck 3/23/2017 2:53 AM Trastorno Bipolar: el periodo interepisódico Estudio NIMH con 223 pacientes con TB en seguimiento medio 17 años: Presencia síntomas subsindrómicos aumenta más de 3 veces el riesgo de recurrencias vs. pacientes asintomáticos HR: 3.36; IC95%: 2.25, 4.98; p<0.001 Judd LL et al. Arch Gen Psychiatry 2008;65:

15 La complejidad de tratar el Trastorno Bipolar:
El litio y los anticonvulsivantes (excepto lamotrigina) son generalmente más eficaces en la manía que en la depresión (eutimizantes clase A). Requieren monitorización de niveles APS clásicos: útiles en manía, pero tienen el problema de que inducen síntomas depresivos, además de los efectos secundarios asociados Muchos pacientes durante el episodio depresivo reciben tratamiento adicional con antidepresivos: eficacia discutida, lento inicio de acción, riesgo de switching hacia manía-hipomanía y de inducción de ciclos rápidos Entre los diferentes antipsicóticos atípicos solo quetiapina ha probado su eficacia en los dos polos de la enfermedad, así como en el manejo de la prevención de recurrencias tanto maníacas como depresivas Yatham L et al. Bipolar Disord 2009;11: Vieta E et al. J Affect Disord 2009;119:22-27

16 Trastorno Bipolar: Nuevos objetivos
Manejo episodio agudo (mania, depresión o mixto) Manejo individualizado para distintos subgrupos de pacientes (tipo I y II, polaridad, cicladores rápidos) Alcanzar una verdadera “eutimia” y mantenerla (prevención de recurrencias, control síntomas subsindrómicos) Mejorar la funcionalidad y calidad de vida

17 Eficacia a largo plazo según la polaridad predominante
Ziprasidona Risperidona Quetiapina Olanzapina Aripiprazol PPI PPM PPD Lamotrigina Valproato Litio Carbamazepina Vieta E et al. J Affect Disord 2009;119:22-27

18 Mantenimiento en Trastorno Bipolar: Objetivos y abordaje terapéutico
Síntom. subsindrómicos Comorbilidad Síntom. agudos Manía Stomas. agudos Depresión Mantenimiento remisión Prevención recaídas + Antipsicóticos incisivos (haloperidol) + Benzodiacepinas Iniciar y continuar con +Litio / Valproato +Anticonvulsivantes Litio / Valproato + Lamotrigina + Antidepresivos + Antipsicóticos atípicos Litio Valproato Antipsicóticos atípicos 18

19 El LITIO

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21 Hablan las personas con TB
“Decid a los amigos que he tenido una vida maravillosa”. Ludwig Wittgenstein Carlos Mañas, 2011

22 Encuesta UNITE: Necesidades y expectativas de los pacientes con Trastorno Bipolar (N= 1.300)
Mejor tratamiento de la depresión Menor riesgo de aumento de peso Prevención de recáidas depresivas Mejoría funcional / calidad de vida Solución a los trastornos del sueño Reducción del riesgo de ideación suicida Mc Entyre R. J Clin Psychiatry 2009;70 (suppl. 3): 5-11 Menor riesgo de diabetes Menor riesgo de rigidez Menor riesgo de sedación 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Respuestas (%) Mc Entyre R et al. J Clin Psychiatry 2009;70 (suppl 3):5-11

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24 ¿Bipolar o Unipolar? “No doctor, nunca he estado eufórico, ojalá lo hubiera estado! Lo que pasa es que cuando estoy bien yo soy una persona abierta, activa…” Su mujer dice que se pasa muchas horas en internet durante la noche… “Que vá, ahora no hago más que dormir!” ¿Y antes? “Antes, lo normal… a veces me llevo trabajo a casa ¿Quién no lo hace?” Parece que a temporadas también está irritable… “Yo nunca he sido agresivo!”

25 Depresiones bipolares
Son más recurrentes Historia familiar más cargada Labilidad emocional y fluctuaciones Cambios de humor por antidepresivos Inicio precoz Inicio brusco Síntomas atípicos Retardo psicomotor Temperamento característico Vieta, 2011

26 Era mi dolor tan alto, que la puerta de la casa de donde salí llorando me llegaba a la cintura.
¡Qué pequeños resultaban los hombres que iban conmigo! Crecí como una alta llama de tela blanca y cabellos. Si derribaran mi frente los toros bravos saldrían, luto en desorden, dementes, contra los cuerpos humanos. Era mi dolor tan alto, que miraba al otro mundo por encima del ocaso. Manuel Altolaguirre,

27 BRIDGE Study N=5635 MDE Angst et al, Arch Gen Psychiatry, in press

28 ¿Cuántas depresiones son bipolares? El estudio BRIDGE
16% 31% 47% 54% Angst et al, Arch Gen Psychiatry, in press

29 BRIDGE: Comorbilidad Bipolar versus Unipolar
Numbers are Odds Ratios of MDD w. vs. w/o specifier, adjusted for sex 3.4*** 3.3*** 3.2*** 4.3*** 1.4*** 1.8*** 1.3 n.s. 1.7*** 1.9*** Angst et al, Arch Gen Psychiatry, in press

30 Figura 7. Tiempo con síntomas y en eutimia en el trastorno bipolar

31 Abordaje actual de las depresiones bipolares
Problemas clínicos básicos en las depresiones bipolares Infradiagnóstico y errores diagnósticos Visión excesivamente transversal Mortalidad Síntomas subclínicos y cognitivos Eficacia limitada de los tratamientos Riesgos de los antidepresivos Opciones terapéuticas en la depresión bipolar

32 ANTIDEPRESIVOS? LITIO? ANTIEPILÉPTICOS?

33 Evidencia científica para los distintos tratamientos de la depresión bipolar
Quetiapina ++ Olanzapina + Litio + Valproato + Lamotrigina + Pramipexol + Fluoxetina + Modafinilo + Ketamina + Psicoterapia + TEC + Risperidona - Ziprasidona - Aripiprazol - Levetiracetam - Clozapina ? Paliperidona ? Amisulpride ? Carbamazepina ? Oxcarbazepina ? Gabapentina ? Topiramato ? NOREPINEPHRINE-MEDIATED MECHANISMS Studies in patients with unipolar depression strongly implicate central noradrenergic dysfunction in the neurobiology of depression. Strategies that enhance noradrenergic transmission should therefore be effective in relieving depressive symptoms. Unimodal antidepressants eg, imipramine, desipramine, target norepinephrine at several levels to exert their therapeutic effects, in particular through reuptake inhibition by blocking the norepinephrine transporter (NET) and blockade of alpha2-adrenergic receptors, which would lead to increased noradrenergic transmission NET Norquetiapine has high affinity and is a potent inhibitor of the NET. Inhibition of NET is a property that Seroquel shares with a number of antidepressants and differentiates Seroquel from other atypical antipsychotics.* The major findings are the striking differences in the affinities of quetiapine and norquetiapine for the NET binding site (Kis=34.8 and >10000 nM, respectively). This finding prompted evaluation of the ability of norquetiapine to enhance or suppress the function of this transporter. In a cell based assay system (canine MDCK cells expressing the human norepinephrine transporter), norquetiapine inhibited norepinephrine reuptake with an IC50 of 13 nM. For comparison, desipramine displaces a NET binding ligand with a Ki of 0.55 , and inhibits norepinephrine reuptake with an IC50 of nM. Although ziprasidone has high affinity for NET, it has not been shown to be associated with functional inhibition of NET at clinically relevant doses. The high in vitro affinity exhibited by norquetiapine for the NET is a property it shares with a number of tricyclic antidepressant drugs, but which differentiates it from most of the atypical antipsychotics. The one exception appears to be ziprasidone which also exhibits high affinity for the NET (Ki=44 nM). However, using ex vivo methodology (Gilmor et al 2002; McConathy et al 2007) there was no inhibition of norepinephrine reuptake with ziprasidone at serum concentrations typically observed during treatment (Owens and Nemeroff, personal communication and Goldstein et al 2007). References: Gilmor ML et al. Am J Psychiatry 2002;159:1702–1710 McConathy et al. Int J Neuropsychopharmacol 2007; Jan 4; 1-5 [Epub ahead of print]. Goldstein JM et al. Biol Psychiatry (8 Suppl 1):S124-S125 ++ Al menos 1 ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo, doble-ciego, positivo para monoterapia con tamaño del efecto grande;+ Al menos 1 ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo, doble-ciego, positivo para monoterapia con tamaño del efecto pequeño o moderado o comparativo con un tratamiento estándar de no inferioridad; ? Sin datos; - Evidencia de falta de eficacia en estudios controlados. Vieta. Managing bipolar disorder in clinical practice, 2nd Ed. London CMG, 2009.

34 Antipsicóticos atípicos y depresión: posibles mecanismos de acción
Antagonismo H1 Inhibición TNA Agonismo 5-HT1A Efecto antidepresivo Modulación niveles dopamina Atypical antipsychotics and depression: possible mechanism of action The release of dopamine in the prefrontal cortex caused by 5-HT1A receptor agonism may play an important role in reducing non-psychotic features, such as anxiety, depression, hostility and cognitive impairment. 5-HT2A antagonism of receptors located on gamma aminobutyric acid (GABA) inhibitory interneurons may alter both dopaminergic and noradrenergic signalling to the cortex, thereby improving mood and alleviating depression [1]. References 1. Shayegan DK, Stahl SM. CNS Spectr 2004; 9: 6-14. Antagonismo 5-HT2A Disociación rápida Yatham LN, Goldstein JM, Vieta E, Bowden CL, Grunze H, Post RM, Suppes T, Calabrese JR. Atypical antipsychotics in bipolar depression: potential mechanisms of action. J Clin Psychiatry. 2005;66 Suppl 5:40-8. Brugue E, Vieta E. Atypical antipsychotics in bipolar depression: neurobiological basis and clinical implications. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry Jan 30;31(1):275-82

35 Cambio en la media de la MADRS desde basal
Estudio 002: Cambio en la MADRS Semana Quetiapina Prolong 300 mg/d (N=133) Placebo (N=137) Cambio en la media de la MADRS desde basal ITT, LOCF Datto et al. Poster presented at the 17th AEP Congress (ECP). Lisboa, Enero 2009

36 Cambio en la MADRS por ítems individuales Estudio 002 (Quetiapina Prolong)
Tristeza aparente Tristeza reportada Tensión interna Sueño reducido Apetito reducido Dificultad de concentración Lasitud Anhedonia Pensamientos pesimistas Ideación suicida Prolong 300 mg/d Placebo Eight out of 10 MADRS items were significantly improved from baseline compared with placebo in the quetiapine XR group. These items included the core mood symptoms of apparent sadness, reported sadness, reduced sleep, reduced appetite, inability to feel, and pessimistic thoughts (p<0.001), concentration difficulties (p<0.01) and inner tension (p<0.05) A numerical advantage was seen on lassitude and suicidal thought with quetiapine XR vs placebo, but this was not statistically significant. In summary, in Study 002 quetiapine XR, when used as monotherapy at 300 mg/day was superior to placebo in treating depression in patients with bipolar I or bipolar II disorder, and the statistically significant improvement in inner tension also indicated that quetiapine XR was effective in calming patients with bipolar disorder. ITT. LOCF % Mejoría Datto et al. Poster presented at the 17th AEP Congress (ECP). Lisboa, Enero 2009

37 Estudio 002: Cambio en la MADRS Bipolar I vs. bipolar II
Baseline values: TBI: quetiapine XR: 30.2; placebo, 30.1; TBII: quetiapine XR: 28.1; placebo, 30.3 It is well established that patients with bipolar disorder experience functional impairment even in remission. Nevertheless, bipolar II disorder remains understudied because most investigations to date include only bipolar I patients or just a small sample of bipolar II patients, without explicitly comparing both subtypes of disorder. The main objective of the current report is to evaluate overall and multiple domains of functioning, specifically in bipolar II disorder compared to patients with bipolar I disorder and healthy subjects. Methods 233 subjects from 3 groups were compared: bipolar I patients (n = 106), bipolar II patients (n = 66) and healthy controls (n = 61). Bipolar patients meeting criteria of remission were recruited at the Hospital Clinic of Barcelona and at different study sites in Argentina. All participants were assessed with 17-item Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D), Young Mania Rating Scale (YMRS) and the Functioning Assessment Short Test (FAST). Clinical and sociodemographic data were also recorded. Results Both subgroups of patients, bipolar I and bipolar II, showed lower overall functioning (p < 0.001) and in each domain of the FAST scale (all, p < 0.001) when compared to the healthy control group. Tukey post hoc test revealed that bipolar II patients scored worse in the cognitive domain compared to bipolar I patients. However, after controlling for potential confounding variables, this difference disappeared and only older age (p < 0.005) and HAM-D scores (p < 0.001) remained significant. Conclusions Our results suggest that bipolar II patients are as disabled as bipolar I patients. This may be explained, in part, because bipolar II patients experience greater lifetime residual depressive symptoms than the bipolar I subgroup, which may have particular impact on cognitive domains of functioning. Keywords: Bipolar subtype II; Functionality; Impairment; FAST; Disability Article Outline Datto et al. Poster presented at the 17th AEP Congress (ECP). Lisboa, Enero 2009

38 Un especificador de curso relevante para el tratamiento: La polaridad predominante
PPM PPD [Keywords] 629, Koukopulos, global, 03/08/2002, Monte Carlo, Monaco, bipolar, depression, Zyprexa, olanzapine, primacy, mania, manic-depressive, cycle, manic, depressive, Kelli Carson, Lilly, Eric Hoefflin### PPI Colom et al, 2006

39 Tasas de Mortalidad en el Trastorno Bipolar en función del Tratamiento
Cohorte de Zurich N= P<0.001 P<0.05 P<0.05 P<0.05 Angst, 2000

40 Free-delayed recall (CVLT)
El rendimiento cognitivo y los síntomas depresivos subclínicos predicen el funcionamiento a los 4 años 60 Functioning assessment short test (Global) 40 Bonnin, Martinez-Aran. [Bipolar disorder, cognitive functioning and hypothalamic-pituitary-thyroid axis]. [Article in Spanish] Bonnin CM, Martinez-Aran A, Sanchez-Moreno J, Torrent C, Franco C, Pacchiarotti I, Vieta E. Source Programa de Trastornos Bipolares, Instituto de Neurociencias, Hospital Clínico, Universidad de Barcelona, IDIBAPS, Barcelona. Abstract In psychoneuroendocrinology there's a scarcity of knowledge of hypothalamic-pituitary-thyroid axis (HPT) in relation to bipolar disorder (BD) and neuropsychological functions. The aim of this study is to review the current state of the following issues: (1) neuropsychological dysfunctions in BD, as well as their hypothetic aetiology; (2) response of HPT in each phase of BD, and, finally, (3) connection between alterations in HPT and neuropsychological deficits. 20 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 Free-delayed recall (CVLT) CVLT, California verbal learning test Bonnin et al, JAD 2010

41 El estudio con un seguimiento más prolongado, y el más difundido…
53% 32% 9% 6% 46% 50% 1% 2% Los estudios del CDS han sido pioneros a la hora de demostrar que los pacientes con TB pasan una parte significativa del tiempo de seguimiento con síntomas crónicos, fundamentalmente a expensas de los síntomas subsindrómicos. Esto estudios fueron realizados en Centros Terciarios americanos. Las publicaciones más significativas son: Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, Endicott J, Maser J, Solomon DA, et al. The long-term natural history of the weekly symptomatic status of bipolar I disorder. Arch Gen Psychiatry. 2002;59(6):530-7.; Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, Coryell W, Endicott J, Maser JD, et al. A prospective investigation of the natural history of the long-term weekly symptomatic status of bipolar II disorder. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(3):261-9. Judd LL, Schettler PJ, Akiskal HS, Maser J, Coryell W, Solomon D, et al. Long-term symptomatic status of bipolar I vs. bipolar II disorders. Int J Neuropsychopharmacol. 2003;6(2): Asintomáticos Deprimidos Maniacos/hypoma. Ciclando / mixtos % de semanas N= 86, BP II N= 146, BP I, 12.8 a. Judd et al (2002) Arch of Gen Psychiatry (59) Judd et al (2003) Arch of Gen Psychiatry (60) C. de Dios Perrino. Taller sobre la eutimia en los pacientes con TB. 2011

42 Tiempo con síntomas en el seguimiento
Días (%) En nuestro medio, hemos estudiado una cohorte de pacientes ambulatorios con trastorno bipolar atendidos en dos Centros de Salud Mental y en una consulta de un Hospital General. Encontramos que, en un seguimiento a 18 meses, los pacientes se encuentran sintomáticos aproximadamente un tercio del tiempo de seguimiento (una proporción algo menor que en los estudios con muestras americanas). De este tiempo que están sintomáticos, pasan una proporción de tiempo similar en episodio (depresión mayor, hipomanía, manía, mixto) que con síntomas subsindrómicos (depresivos, hipomaníacos, mixtos). La sintomatología depresiva es predominante: constituye casi el 60% del tiempo con síntomas, si consideramos tanto el tiempo en episodio depresivo como el tiempo con síntomas subsindrómicos. Al igual que en estudios previos, en nuestro medio también encontramos que los pacientes pasan tres veces más tiempo deprimido que hipomaníacos o maníacos. (De Dios C, Ezquiaga E, Garcia A, Soler B, Vieta E. Time spent with symptoms in a cohort of bipolar disorder outpatients in Spain: a prospective, 18-month follow-up study. J Affect Disord. 2010;125(1-3):74-81.). OBJECTIVE: Most research on the symptomatic burden in bipolar disorder has included patients enrolled exclusively from tertiary centers, and only a few studies have analyzed factors related to it. We investigated the proportion of time and the proportion of visits with symptoms in a cohort of bipolar outpatients followed-up for 18 months, as well as the associated variables. METHODS: 296 DSM-IV-TR bipolar outpatients were included in a naturalistic longitudinal follow-up study, with quarterly assessment. Euthymia was defined by a Hamilton Depression Rating Scale score <7 and Young Mania Rating Scale score <5. Depressive episode, by a HDRS score of >17, hypomanic episode by a YMRS score of 10-20, and manic episode by a YMRS score >20. Sub-syndromal symptoms required scores of 7-17 in HDRS and 5-10 in YMRS. Based on a detailed recall of affective symptoms in the time between interviews, time in episode was also determined. RESULTS: Patients were symptomatic for one third of the follow-up, and also one third of the visits. They spent three times more days depressed than manic or hypomanic. More prior affective episodes were related both to more time symptomatic and more visits with symptoms. LIMITATIONS: Some of the data were collected retrospectively. Treatment was naturalistic. CONCLUSIONS: In a bipolar outpatient cohort from Spain, time with symptoms was shorter than previously found in tertiary care settings. In accordance with other longitudinal studies, those patients spent much more time depressed than manic. (n=146) 12.2 años (n=539) 1 año (n=296) 1’5 años Judd et al 2002; Kupka et al, 2007; De Dios et al 2010 C. de Dios Perrino. Taller sobre la eutimia en los pacientes con TB. 2011

43 Variables asociadas a la presencia de SS
Factores que se asocian a mayor riesgo: Ser mujer (resultados inconsistentes) Mayor número de episodios previos Mayor duración del episodio índice Comorbilidad: abuso de alcohol Peor funcionamiento psicosocial previo En la literatura no aparecen predictores claros de aparición o persistencia de síntomas subsindrómicos en el trastorno bipolar. Varios estudios no encuentran diferencias en cuanto al género, edad de inicio o duración de la enfermedad(Judd, Akiskal et al. 2002; MacQueen, Marriott et al. 2003), ni con respecto a la polaridad del último episodio(Vieta, Sanchez-Moreno et al. 2008). Sí parece haber una asociación con un peor nivel de funcionamiento previo, mayor duración del episodio índice y con la presencia de comorbilidad con abuso de drogas(Judd, Akiskal et al. 2002; Judd, Akiskal et al. 2003). En una muestra de 204 pacientes seguidos durante 18 meses, los predictores de síntomas subsindrómicos eran similares a los de episodios afectivos mayores. Destacan el número de episodios previos, menor tiempo transcurrido desde el último episodio, y mayor puntuación inicial en las escalas de evaluación de síntomas afectivos. Tampoco en este estudio se encuentra que los factores como el género, la edad, la edad de inicio del primer episodio u otras variables como la comorbilidad o el tratamiento con un estabilizador sean factores predictivos(Paykel, Abbott et al. 2006). En el estudio de seguimiento de nuestra cohorte, algunas variables han mostrado asociación significativa con la presencia de síntomas subsindrómicos, tanto en la evaluación basal como en el seguimiento prospectivo. Las variables mas consistentemente asociadas a un mayor riesgo de presentar síntomas subsindrómicos fueron: abuso de alcohol, ser mujer, mayor número de episodios previos y un menor ajuste social basal ( De Dios C, Ezquiaga E, Garcia A, Soler B, Vieta E. Time spent with symptoms in a cohort of bipolar disorder outpatients in Spain: a prospective, 18-month follow-up study. J Affect Disord. 2010;125(1-3):74-81. Judd et al. 2002, 2003; Paykel et al, 2006; Vieta, 2008; De Dios et al., 2010 C. de Dios Perrino. Taller sobre la eutimia en los pacientes con TB. 2011

44 ¿Qué son los Síntomas Subsindrómicos? Definición poco precisa
Dificultades de definición, se valoran todos los síntomas sin diferenciar cualitativamente unos de otros, y no hay acuerdo sobre qué puntos de corte establecer en las escalas habituales para evaluar depresión o manía: Síntomas afectivos insuficientes en cantidad e intensidad como para constituir un episodio. STEP: tres ó más síntomas de intensidad moderada, sin criterio de episodio. Recuperación completa del episodio agudo (2 meses) No hay uniformidad en la literatura respecto a los criterios para definir los síntomas subsindrómicos(Pincus, Davis et al. 1999). Son pacientes que no reúnen criterios clínicos de episodio de acuerdo a las clasificaciones actuales. Algunos autores los consideran un grado por encima de los llamados “síntomas menores”(Paykel, Abbott et al. 2006), mientras que para otros son “síntomas menos graves que la hipomanía o la depresión”(Angst and Merikangas 1997). Las investigaciones que utilizan un método estandarizado de recogida de datos como el LIFE(Keller, Lavori et al. 1987) consideran que existe sintomatología subsindrómica o subumbral cuando el paciente no reúne criterios RDC de episodio afectivo(Judd, Akiskal et al. 2002). En el estudio STEP (Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder), los criterios son cumplir 3 o más síntomas de intensidad moderada sin reunir criterios de episodio. En ambos casos se requiere que el paciente se haya recuperado previamente de su episodio afectivo. Algunos estudios utilizan criterios psicométricos o combinan criterios clínicos y psicométricos para hablar de síntomas subsindrómicos. C. de Dios Perrino. Taller sobre la eutimia en los pacientes con TB. 2011

45 Criterios Psicométricos* de síntomas subsindrómicos
Limitaciones de las escalas habituales (HAMD; YOUNG..). No obstante, se proponen puntos de corte para síntomas subsindrómicos Criterios psicométricos: Depresión subsindrómica: puntuación HAMD ≥ 8 y ≤ 14 Manía subsindrómica: puntuación YMRS ≥ 8 y ≤ 14 *The International Society for Bipolar Disorders (ISBD) Task Force report on the nomenclature of course and outcome in bipolar disorders C. de Dios Perrino. Taller sobre la eutimia en los pacientes con TB. 2011

46 Consecuencias de la persistencia de los síntomas subsindrómicos
Aumentan el riesgo de aparición de nuevos episodios afectivos Ensombrecen el pronóstico Empeoran el rendimiento cognitivo Deterioran el nivel de funcionamiento psicosocial y laboral. Merman la calidad de vida C. de Dios Perrino. Taller sobre la eutimia en los pacientes con TB. 2011

47 Síntomas subsindrómicos y riesgo de recaída
Pacientes BP I y II Seguimiento (media, DE): 14 años (6,2) Porcentaje de pacientes que siguen eutímicos a los 10 años: 25% (p. asintomáticos) 0 % (p. con síntomas subsindrómicos ) En el estudio de Perlis(Perlis, Ostacher et al. 2006), el riesgo de recurrencia depresiva aumentaba en un 14% por cada síntoma depresivo residual presente en la recuperación, y en un 20% por cada síntoma hipomaníaco o maníaco. Estos datos son consistentes con los del estudio de Keller y colaboradores(Keller, Lavori et al. 1992), si bien en este último solo se incluyeron pacientes tratados con carbonato de litio y no analizaron específicamente la presencia de síntomas residuales al inicio de la recuperación. Un reciente trabajo(Judd, Schettler et al. 2008) analiza la relación entre la presencia o ausencia de síntomas residuales y el tiempo hasta la aparición de un nuevo episodio afectivo. En este caso el seguimiento es muy prolongado, hasta 20 años. Se incluyeron pacientes (n=223) con trastorno bipolar I y II seguidos prospectivamente después de su recuperación (criterios RDC, Research Diagnostic Criteria) de un episodio índice depresivo o maníaco. Los pacientes con síntomas residuales tardaban cinco veces menos tiempo en presentar un nuevo episodio afectivo que los pacientes asintomáticos. La presencia o ausencia de síntomas residuales o subsindrómicos es en este estudio el factor de predicción más potente de aparición de nuevos episodios (HR, 3,36; IC 95%: 2,25-4,98; p<0,001). Son los síntomas residuales subsindrómicos depresivos los que predominan. 10 años p< 0,001;HR:3,36 (CI 95%:2,25-4,98) Judd, L. y cols. Arch Gen Psychiatry 2008; 65(4): C. de Dios Perrino. Taller sobre la eutimia en los pacientes con TB. 2011

48 Conclusiones Hay un elevado índice de infradiagnóstico y mal diagnóstico de los trastornos bipolares La causa mas frecuente de error diagnóstico es la depresión unipolar El tratamiento de la depresión bipolar es distinto y más complejo que el de la depresión unipolar. El error diagnóstico comporta errores terapéuticos Los antidepresivos son un tratamiento de segunda línea Recientemente han aparecido tratamientos efectivos para la depresión bipolar y por primera vez se reconoce la indicación en Europa para un fármaco

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