Diagnóstico Diferencial de Anemias XXII Congeso Regional de Medicina Luis Mario López Carranza, in memorian Consejo Regional I Colegio Médico del Perú Trujillo 30 septiembre – 03 octubre del 2015 Diagnóstico Diferencial de Anemias Virgilio Alberto Salinas Rodríguez Hematólogo

Definiciones de Anemia Funcional: Disminución de la capacidad, que tiene la sangre, para transportar el oxígeno a los tejidos con la consiguiente hipoxia tisular (El anémico es un hipóxico tisular) Clínica: Disminución de la concentración de hemoglobina o del hematocrito, por debajo de los límites considerados normales de acuerdo a la edad, sexo y región geográfica.

Valores normales RN a término 14.9 – 23.7 47-75 2 semanas 13.4 – 19.8 Edad Hemoglobina Hematocrito RN a término 14.9 – 23.7 47-75 2 semanas 13.4 – 19.8 41 – 65 2 meses 9.4 – 13 28 – 42 6 meses 10 – 13 30 – 38 1 año 10.1 – 13 2 – 6 años 11 – 13.8 32 – 40 6 – 12 años 11 – 14.7 32 – 43 12 – 18 años Mujer 12.1 – 15.1 35 – 44 Hombre 12.1 – 16.6 35 – 49

Valores Normales < 13 gr/dl varones WHO < 12 gr/dl mujeres Guías Límite inferior WHO < 13 gr/dl varones < 12 gr/dl mujeres European Society of Cardiology National Kidney Foundation Disease Outcomes Quality Iniciative < 13.5 g/dl varones Eur Heart 2012, 33: 1787-1847 Am J Kidney Dis 2006; 47 (5 Suppl 3): S16-85.

Factor de Corrección -0.0 - 0.1 - 0.4 - 0.7 - 1.2 - 1.8 - 2.6 - 3.4 Altitud Ajuste Hb < 1000 -0.0 1000 - 0.1 1500 - 0.4 2000 - 0.7 2500 - 1.2 3000 - 1.8 3500 - 2.6 4000 - 3.4 4500 - 4.4 5000 - 5.5 5500 - 6.7 Cuzco 3000 Varón 14.8 Mujer 13.8 Puno 4000 Varón 16.4 Mujer 15.4 Ticlio 4500 Varón 17.4 Mujer 16.4

SEUDO - ANEMIA En ciertas circunstancias como: Insuficiencia cardíaca congestiva Esplenomegalia masiva Gestación Macroglobulinemia

Compensación Fisiológica en Anemia. Redistribución del flujo sanguíneo : Se contraen selectivamente los vasos a nivel de piel y vísceras, mejorando el flujo hacia zonas críticas. Aumento del gasto cardíaco: El corazón responde a la anemia con taquicardia (aumento del gasto cardíaco) sobre todo cuando la anemia es severa. Disminución de la afinidad de la Hb. por el O2 : El aumento de la desoxi-Hb (baja el pH) estimula la producción de 2,3DPG, ésta desvía la curva de disociación de la Hb. hacia la derecha (Efecto Bohr), facilitando la liberación del O2.

(Efecto Bohr

EPO Y NIVELES DE HEMOGLOBINA Adaptada de C. Finch et. al 104 103 ERITROPOYETINA U de plasma 102 VN: 9 a 26 m U/ml 101 3 6 9 12 15 18 HEMOGLOBINA gr/dl Adaptada de C. Finch et. al

Signos y síntomas de Anemia. TIPOS S y S GENERALES S y S ESPECIFICOS CARENCIALES Palidez, Taquicardia Soplos cardíacos Cansancio Fatiga Sueño Bajo rendimiento físico e intelectual FERROPENICAS Pica, Sind Plummer Vinson, Glositis, Queilitis, Coiloniquia, Caída del pelo MEGALOBLASTICAS Ictericia Glositis, Queilitis Autoinmunidad Disguesia Parestesias, Demencia ENF CRONICAS Las de la enfermedad de fondo “PRIMARIAS”

Clasificación Clínica: Niveles de severidad ANEMIA LEVE: Hb. entre 13 a 10 gr/dl Usualmente asintomática, suele ser hallazgo de laboratorio 2. ANEMIA MODERADA: Hb. entre 10 a 8 gr/dl Sólo es sintomática en situaciones fuera de la rutina 3. ANEMIA SEVERA: Hb. menores a 8 gr/dl . Sintomática aún en reposo, interfiere con la vida rutinaria

Clasificación de las Anemias Por la Fisiopatología : 1.- Falla en producción de hematíes 2.- Aumento en el consumo Pérdida de sangre (Hemorragias) Destrucción acelerada (Hemólisis) 3.- Combinaciones

Clasificaciones de Anemias Las anemias se pueden clasificar por: Esquemas eritrocinéticos, basado en producción y destrucción de eritrocitos. Esquemas citométricos, basado en parámetros de masa celular y contenido de hemoglobina. Esquemas bioquímico – molecular, basado en estudio molecular.

Clasificaciones de Anemias Las anemias se pueden clasificar por: Esquemas eritrocinéticos, basado en producción y destrucción de eritrocitos. Esquemas citométricos, basado en parámetros de masa celular y contenido de hemoglobina. Esquemas bioquímico – molecular, basado en estudio molecular.

Clasificación eritrocinética Clasificación basada en la producción de eritrocitos. RESPUESTA RETICULOCITARIA ANEMIA SIN RESPUESTA RETICULOCITARIA Hemolisis Pos hemorragia Falla medular Falla renal Infiltración medular Vida media acortada de hematíe en sangre. Menor producción de hematíe en Médula ósea

Valores Normales: Adultos : 0.5 – 1..5 % R.N. : 2.5 – 6.5 % Los Reticulocitos son hematíes jóvenes que todavía contienen RNA (ribosomas) por lo que son capaces de sintetizar hemoglobina después de perder el núcleo. Valores Normales: Adultos : 0.5 – 1..5 % R.N. : 2.5 – 6.5 %

Cuenta de reticulocitos La sangre se incuba en “azul de metileno” o “azul de cresilo brillante” el RNA se precipita en forma de una red de líneas y/o puntos azul oscuro dentro de los hematíes.

ESTIMULO ERITROPOYETICO NORMOBLASTO ORTOCROMATICO RETICS 1 RETICS 2 RETICS 3 MO “ Filtro Medular” GR MADURO DIA -2 DIA -3 DIA -1 DIA 0 DIA 1 DIA 2 NORMAL EPO (1)

ESTIMULO ERITROPOYETICO NORMOBLASTO ORTOCROMATICO RETICS 1 RETICS 2 RETICS 3 MO “ Filtro Medular” GR MADURO DIA -1 DIA -2 DIA 0 DIA 1 DIA 2 EPO(2)

ESTIMULO ERITROPOYETICO NORMOBLASTO ORTOCROMATICO RETICS 1 RETICS 2 MO “ Filtro Medular” RETICS 3 GR MADURO DIA 0 DIA -1 DIA 1 DIA 2 DIA 3 EPO(3)

ESTIMULO ERITROPOYETICO NORMOBLASTO ORTOCROMATICO RETICS 1 MO “ Filtro Medular” RETICS 2 RETICS 3 GR MADURO DIA 1 DIA 0 DIA 2 DIA 3 DIA 4 EPO(4)

CALCULO DEL IPM Hematocrito (paciente) X Reticulocitos(paciente) IPM : Hematocrito (ideal) X (Factor) p : paciente i : ideal edad y sexo F : Factor ♂ Factor ♀ 45 1 40 1.25 35 1.5 30 1.75 25 2.0 20 2.25 15 VALOR NORMAL 1 a 2 El IPM: Debe considerarse como la capacidad, que tiene la MO, de “multiplicar” su productividad.

Valor del Factor ♂ Factor ♀ 45 1 40 1.25 35 1.5 30 1.75 25 2.0 20 2.25 15 EL FACTOR: No tiene unidades y debe considerarse como el promedio de vida, medido en días, de los Reticulocitos en sangre periférica En condiciones normales de respuesta (hemorragias, adaptación a la altura, etc.) el IPM rara vez pasa de 3 mientras que en hemólisis esta puede llegar hasta ± 7

EJEMPLO Paciente Varón de 28 a que sufre de molestias digestivas sugerente de úlcera péptica. Tiene dos controles hematológicos: uno basal, al inicio de los síntomas y otro a los 6 meses de enfermedad sin tratamiento Control Hto % GR X 106 mm3 Reticulocitos Absolutos I P M Enero 50 5 2 100 000/mm3 Agosto 25 2.5 50 000/mm3 0.5

EJEMPLO Paciente mujer de 40 a inicia cuadro de diarreas crónicas durante 8 meses y luego de ser evaluada se hace el diagnóstico de anemia megaloblástica, por déficit combinado de B12 y Ac fólico. Se inicia terapia de reemplazo con complejos vitamínicos parenterales. Tiene dos controles hematológicos: uno antes de iniciar el tratamiento y otro a las 10 días de iniciado. Control Hto % GR X 106 mm3 Reticulocitos Absolutos I P M Basal 20 2 40 000/mm3 0.5 10 d después 25 2.5 8 200 000/mm3 2.85

Clasificación eritrocinética Clasificación basada en la producción de eritrocitos. RESPUESTA RETICULOCITARIA ANEMIA SIN RESPUESTA RETICULOCITARIA Hemolisis Pos hemorragia Falla medular Falla renal Infiltración medular Vida media acortada de hematíe en sangre. Menor producción de hematíe en Médula ósea

Clasificaciones de Anemias Las anemias se pueden clasificar por: Esquemas eritrocinéticos, basado en producción y destrucción de eritrocitos. Esquemas citométricos, basado en parámetros de masa celular y contenido de hemoglobina. Esquemas bioquímico – molecular, basado en estudio molecular.

Definiciones. (Hto x 10)/(recuento de eritrocitos x 106) RBC: Hematíes en millones por mm3. MCV: Volumen corpuscular medio. (en femtolitros) Valor Normal = 80 – 100 femtolitros (Hto x 10)/(recuento de eritrocitos x 106) MCH: Hemoglobina corpuscular media. (en picogramos) Valor Normal = 28 - 32 pg (Hb x 10)/(Recuento de eritrocitos x 106)

Definiciones. (Hb x 10)/Hto, o HCM/VCM Valor Normal = 32 – 36 MCHC: Concentración de hemoglobina corpuscular media. (gramos por decilitro) (Hb x 10)/Hto, o HCM/VCM Valor Normal = 32 – 36 RDW: Ancho de distribución de hematíes. Valor normal: 11.5 – 14.5% HDW: ancho de distribución de hemoglobina. Valor Normal: 2.2 – 3.2 gr/dl

Usando instrumentos automatizados Permite reducir el error en resultados de constantes corpusculares. Permite obtener resultado más confiable de MCV y MCHC, así como de RDW.

Clasificación citométrica Basado en tamaño, diversidad y concentración de hemoglobina:  Anemia sin respuesta reticulocitaria Microcítico Normocítico Macrocítico Con Anisocitosis (RDW) (RDW  Sin

Clasificación citométrica Basado en tamaño, diversidad y concentración de hemoglobina:  Anemia con respuesta reticulocitaria Microcítico Normocítico Macrocítico Con Anisocitosis (RDW) (RDW  Sin

Eritropoyesis

MCV (80-100) ERITROPOYETINA

MCV (80-100) Microcítico Normocítico Macrocítico En maduración eritroide hay: Maduración nuclear Hemoglobinización citoplasmática Microcítico Normocítico Macrocítico Trastorno de Hemoglobinización Ambos normales. Trastorno de maduración nuclear

Microcítico Anemia ferropenica Anemia por enfermedad crónica (hepcidina) Síndromes Talasémicos Intoxicación por plomo

Normocítico Anemia ferropenica Anemia por enfermedad crónica (hepcidina) Anemia por infiltración medular. Anemias hemolíticas: defecto enzimático, hemoglobina.

Macrocítico Anemia megaloblástica. Anemia aplásica. Anemia hemolítica. por sangrado pero si los reticulocitos están altos. Hipotiroidismo. Macrocítico

Diferente tamaño de Hematíes RDW Diferente tamaño de Hematíes Ligero Moderado Marcado 16,1-18% 18-20% > 20,1%

Usando MCV y RDW

Dos senderos diferentes Reticulocitos Con respuesta Reticulocitos Sin respuesta Mayor destrucción de hematíe en sangre. Vida media acortada Menor producción de hematíe en Médula ósea

Mayor destrucción de hematíe en Sangre Dos senderos diferentes Hemólisis intravascular Hemólisis extravascular Anemia hemolítica

Urobilinógeno urinario y bilirrubina indirecta sérica RES extrae hematíes deteriorados Metabolismo del Heme: Bilirrubina Hígado: conjugada Intestino: Metabolismo a Urobilinógeno Absorción de Excreción renal De Urobilinógeno Hemolisis extravascular

Urobilinógeno urinario y bilirrubina indirecta sérica En Hemólisis extravascular: RES En reabsorción de hematomas. En hemólisis intramedular.

Resumen Anemia + bilirrubina aumentada NO es anemia hemolítica Bilirrubina indirecta Reticulocitos Hemosiderina Hemolisis intravascular Presente/ ausente Aumentado Presente Hemolisis extravascular Ausente Hemolisis intramedular Disminuido Anemia + bilirrubina aumentada NO es anemia hemolítica

Haptoglobina y hemopexina Hemoglobina libre Hemolisis intravascular Hemoglobina en orina Haptoglobina Complejo Hemoglobina-Haptoglobina Metabolismo Heme Metheme Hemopexina Metheme-Hemopexina Albúmina Metheme-Albúmina

Hemosiderina en Orina Hemolisis intravascular Hemoglobina filtrado Por Glomérulo renal Resorción tubular Metabolismo del Heme Depósito de Hierro Recambio celular Hemosiderina en orina Hemoglobina libre en orina 7 a 10 días Hemolisis intravascular

Hemoglobinuria Paroxística Utilidad Clínica Hemoglobina en orina Hemosiderina en orina Ejemplo Hemólisis aguda Presente Ausente Fabismo crónica Hemoglobinuria Paroxística Nocturna

INDICES DE HEMOLISIS - Resumen Incremento de los reticulocitos y el IPM Incremento de la Bilirrubina Iindirecta Acortamiento de la Vida Media de los GR Incremento del urobilinógeno fecal y urinario Incremento en la producción endógena de CO Incremento de la LDH Disminución de la haptoglobulina y hemopexina* Hemoglobinemia* Hemoglobinuria con hemosiderinuria* Metahemoglobinemia* Aparición de methemalbumina* * Preferentemente cuando la hemólisis es intravascular

Clasificación citométrica Basado en tamaño, diversidad y concentración de hemoglobina:  Anemia Con respuesta reticulocitaria Microcítico Normocítico Macrocítico Con Anisocitosis (RDW) (RDW  Sin

Poiquilocitosis Afecta RDW. Con Anisocitosis. Variaciones en la forma de hematíes. Afecta RDW. Con Anisocitosis. Afecta el MCV. Microcitosis Normocitosis Macrocitosis Anemias hemolíticas Depranocito. Esquistocito. Estomatocito. Esferocito Eliptocito Falla Medular Codocito. Leptocito. Dacriocito. Acantocito Equinocito Ovalocito

Esferocitos Eliptocitos Equinocitos

Usando MCV y RDW

Anemia hemolítica esferocítica MCV es pequeño o normal. MCHC >35.4 RDW elevado. Esta disociación se ve en esferocitosis

Esquistocitos Anemia hemolítica microangiopática RDW aumentado MCV normal/disminuido

Clasificaciones de Anemias Las anemias se pueden clasificar por: Esquemas eritrocinéticos, basado en producción y destrucción de eritrocitos. Esquemas citométricos, basado en parámetros de masa celular y contenido de hemoglobina. Esquemas bioquímico – molecular, basado en estudio molecular.

La comprobación de la etiología Intoxicación por plomo: Dosaje de Plomo sérico Talasemia: Electroforesis de Hemoglobina Anemia por enfermedad crónica: Hepcidina Anemia megaloblástica: Ácido manilmalónico Ácido fólico intraeritrocitario Dosaje de cobre.

La comprobación de la etiología Anemia Aplásica Biopsia de hueso Test de fragilidad cromosómica. Estudio citogenético Citometría de flujo para CD55 y CD59. Invasión medular Inmunohistoquímica. Citometría de flujo Citogenética – Biología Molecular Neoplasia primaria Mieloptisis Infestaciones Mielofibrosis Enfermedades de Depósito

La comprobación de la etiología. Anemia hemolítica autoinmune Test Coombs monoespecífico. Crioaglutininas Anticuerpo de Donald Landsteiner Anemia hemolítica + hemosiderina en orina Test de Ham Citometría de flujo para CD55 y CD59

La comprobación de la etiología Anemia hemolítica microangiopática. Púrpura trombocitopenica trombótica y síndrome hemolítico-urémico (PTT/SHU) Trombocitopenias del embarazo: síndrome HELLP, pre-eclampsia y eclampsia. Otros procesos: CID, sepsis, neoplasias diseminadas, HTA maligna, enfermedades autoinmunes.

Reacción Leuco-eritroblástica. CON RESPUESTA RETICULOCITARIA ANEMIA SIN RESPUESTA RETICULOCITARIA Hemolisis Pos hemorragia Infiltración medular

Metabolismo del Hierro Lo Bueno: Centro de reactividad. Componente de hemoglobina, mioglobina y enzimas Requerido por todos los seres vivos. Lo malo: Altamente reactivo: oxidación y radicales libres Solución: Control estricto = TRANSFERRINA.

Diagrama de cambios en función en varios estadios de status de hierro Diagram of changes in functional pools of iron at various stages of iron status. Beard J L J. Nutr. 2001;131:568S-580S

Hematíes Destrucción Macrófago Producción M. ósea Transferrina Plasmática 2500-3000 mg 20-25 mg/día 2 – 3 mg Pérdida Hierro Absorción intestinal 1 – 2 mg/día Hígado 1000 mg

Hematíes Destrucción Macrófago Producción M. ósea Transferrina Plasmática 2500-3000 mg 20-25 mg/día 2 – 3 mg Pérdida Hierro Absorción intestinal 1 – 2 mg/día Hígado 1000 mg Hepcidina

Hematíes Destrucción Macrófago Producción M. ósea Transferrina Plasmática 2500-3000 mg 20-25 mg/día 2 – 3 mg Pérdida Hierro Absorción intestinal 1 – 2 mg/día Hígado 1000 mg Hepcidina

Ferritina Si esta disminuida es diagnóstico de deficiencia de hierro. Puede estar elevada en procesos inflamatorios, infecciosos o neoplasias. Solución: receptor soluble de transferina.

Deficiencia de hierro Receptor soluble de transferrina NORMAL. Deficiencia absoluta de hierro Ferritina DISMINUIDA Receptor soluble de transferrina ALTO Deficiencia funcional : Inadecuada movilización inadecuada de hierro Ferritina NORMAL – ALTA Receptor soluble de transferrina NORMAL. Deficiencia Mixta : Disminución de reservas e inadecuada movilización de hierro Ferritina NORMAL - ALTA Receptor soluble de trasferrina ALTO

Diagnóstico Requiere pruebas moleculares Ferritina Receptor soluble de transferina. Solo Ferritina Ferritina + Receptor soluble de trasferrina

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