TALASEMIAS -GRUPO HETEROGÉNEO DE ANEMIAS HEREDITARIAS CUYA CARACTERÍSTICA COMÚN ES LA SÍNTESIS DEFECTUOSA DE LAS CADENAS GLOBINAS. - LAS CADENAS SIN AFECTAR.

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2 TALASEMIAS -GRUPO HETEROGÉNEO DE ANEMIAS HEREDITARIAS CUYA CARACTERÍSTICA COMÚN ES LA SÍNTESIS DEFECTUOSA DE LAS CADENAS GLOBINAS. - LAS CADENAS SIN AFECTAR SE PRODUCEN NORMALMENTE, POR LO QUE ACUMULAN E INTERRUMPEN LA MADURACIÓN Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS ERITROIDES, POR LO TANTO: SE PRODUCE LA DESTRUCCIÓN PREMATURA DE LOS GLÓBULOS ROJOS.

3 Composición de hemoglobinas normal y en talasemia Cadenas de globinas HemoglobinaEstado  2  2  2  2  2 A  2  2 G  2  2  2  2  2  2  2  A  A  2 precipitado A A2 F Gower 2 Gower 1 Portland H Bart - Adulto Feto Embrión  -talasemia  -talasemia

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5 Hb Gower 1 Hb Portland Hb Gower 2 Hb FHb A 2 Hb A 2222 2222 2222 2222 2222 2222 EmbriónFetoAdulto 1611  2  1 22 11 11  GG AA 31 32 99 100 30 31 104 105 Cadena de cromosoma 16Cadena de cromosoma 11 

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11 Expresión  globina Expresión  globina Desequilibrio de la cadena de globina Síndromes clínicos de  -talasemia Normal Rasgo  -talasémico Enfermedad de HbH Hidrops fetalis de Hb de Bart Síndromes clínicos de  -talasemia Normal Rasgo  -talasémico  -talasemia intermedia  -talasemia mayor Hb de Bart (  4)  HbF (  2  2) HbA (  2  2) HbH (  4)  FetoAdulto HbF (  2  2) HbA (  2  2) Exceso de  globina   Adulto

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13 ¡RECORDAR! -La producción de cadenas  y  está bajo el control de un par de genes alélicos -Mientras que  y  están controladas por un par de genes duplicados. -  Hay 2 loci en cada cromosoma -  Hay 1 locus en cada cromosoma

14 ALFA TALASEMIA Recién nacido: Hb de Bart   4 Adulto: Hb H   4 MAYOR FRECUENCIA DE DELECCIONES Diagnóstico Observación de GR como pelotas de golf con inclusiones de Hb H, luego de incubarlos con azul brillante de cresilo, 30 minutos a 37° C

15 Rasgo homocigota  + Hydrops fetalis Rasgo  + Normal Rasgo  º Enfermedad HbH

16 Síndromes  -talasémicos SíndromeGenotipo Anormalidad hematológica Variantes de Hb Al nacimientoDespués Normal  /  NngunaNinguna Portador silente (  -Tal2) -  /  NingunaHb Bart (0- 2%) Ninguna  -Tal menor (  -Tal1) heterocigota (  -Tal2) homocigota --/  -  /-  Anemia moderada + Morfología talasémica Hb Bart (2- 10%) Ninguna Enfermedad de HbH (heterocigota) --/-  --/XX --/  CS Anemia hemolítica crónica Hb Bart (10- 40%) HbH (5-30%) Hb Bart (trazas) Hydrops fetalis--/--Anemia fatal en útero Hb Bart (>80%) (También HbH y Hb Portland) -

17 Formas clínicas de la  -talasemia ClínicaGenotipo // Expresividad electroforética  -Tal2 heterocig Asintomática -  /   1No  -Tal2 homocig. Anemia discreta Microcitosis -  /-  <1Hb Bart: 2-10% (RN)  -Tal2 no delec. Anemia discreta Microcitosis -  /   T <1Hb Bart: 2-10% (RN)  -Tal1 Anemia discreta Microcitosis --/   <1Hb Bart: 2-10% (RN)  -Tal1 Hidropesía letal--/--Sólo  Hb Bart: 80-90% HbHAnemia moderada Microcitosis -  /  -  --/   T  T /   T --/  CS /   T <1Hb Bartt:20-40% (RN) HbH: 5-40% (adulto) Hb Constant-Spring

18 BETA TALASEMIAS -MAYOR FRECUENCIA DE MUTACIONES PUNTUALES -DIAGNÓSTICO PRENATAL  AMNIOCENTESIS ( A LAS 18 SEMANAS DE GESTACIÓN) HB LEPORE -FUSIÓN DEL GEN  CON EL , POR CROSSING OVER DESIGUAL  HOMOCIGOTA: CLINICA/ SIMILAR A UNA TALASEMIA MAYOR

19 Cromosoma normal Entrecruzamiento o crossing-over no homólogo Cromosoma anti-Lepore Cromosoma Lepore GG AA  GG AA  GG AA  GG AA GG AA  GG AA      

20 Mecanismo molecular de la  -talasemia 5’3’ Gen  Mutaciones  + Transcripción Splicing Maduración Mutaciones  0 Deleción Terminación Desviación patrón de lectura Splicing Intrones: se transcriben pero no se traducen Exones: se transcriben y se traducen

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24 INDICES HEMATIMÉTRICOS VCM: VOLUMEN CORPUSCULAR MEDIO HCM: HB CORPUSCULAR MEDIA VSG: ERITROSEDIMENTACIÓN HB TOTAL RBC: RECUENTO DE CÉLULAS ROJAS RDW: ANCHO DE DISTRIBUCIÓN DE HEMATÍES HB A2 CCHM: CONCENTRACIÓN CELULAR MEDIA DE HB PLE: PROTOPORFIRINAS LIBRES ERITROCITARIAS: ÍNDICE DE LA BIOSÍNTESIS DEL HEM EN GR FERREMIA FERRITNA: ÍNDICE DE ALMACENAMIENTO DE Fe EN EL ORGANISMO TRANSFERRINA: TRANSPORTE DE Fe

25 Fisiopatología de  -talasemia homocigota (Tal May) Exceso de cadenas libres No síntesis de cadenas  Hb fetal No síntesis de HbAPrecipitación intramedular Precipitación circulante Hipoxia  Eritropoyetina Malformaciones óseas Hipoxia Hepato y/o esplenomegalia Eritropoyesis extramedular Hemosiderosis  Absorción de Fe intestinal Eritropoyesis ineficaz T 1/2 Anemia hipocroma

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27 El laboratorio en las talasemias Recuentos automatizados – Hb disminuida – Hematocrito disminuido – VCM muy disminuido – HCM disminuido – Eritrocitos: normales o aumentados – CHCM: normal o aumentada – RDW normal. En talasemia mayor muy aumentado

28 El laboratorio en las talasemias (cont.) Sangre periférica – En  -talasemia homocigota y doble heterocigota no , hay anisocitosis aumentada – En la heterocigota hay punteado basófilo – En el rasgo  -talasémico hay sangre normal

29 El laboratorio en las talasemias (cont.) Tinciones supravitales – Reticulocitos aumentados 10%. En HbH, con coloración con azul brillante de crecilo  pelotas de golf – En  -talasemia y en  -talasemia también pueden aparecer – En homocigota  -talasémico o HbH, tinción con violeta de metilo  cuerpos de Heinz

30 El laboratorio en las talasemias (cont.) Fragilidad osmótica – En homo y heterobetatalasemia, HbH y  -talasemia disminuida. Es diagnóstico sólo para screening del estado de portador Electroforesis de Hb – Aumento de Hb normales A2 y F – Aparición de Hb anormales (HbH, Bart, Lepore y Constance Spring)

31 El laboratorio en las talasemias (cont.) Cuantificación de HbA2 y F Química – Bilirrubina indirecta aumentada – Hierro aumentado – Ferritina sérica aumentada

32 1 2 3 4 5 6 H Portland A F E,C,A2 Constant Spring Anhidrasa carbónica Origen Lepore, S De Bart 1 2 3 4 5 6 C,A 2 Lepore, S,E,F Origen Portland H Constant Spring 1 2 3 4 5 6 Portland, de Bart, F H Origen Lepore, A 2,A,E S C Acetato de celulosa pH 8,4 Acetato de celulosa pH 7,0 Citrato de agar pH 6,0

33 Diagnóstico diferencial de anemia microcítica hipocrómica RDW Fé sérico Ferri- tina sérica Nivel A 2 Deficiencia de hierro  -talasemia  -talasemia Enfermedad de HbE Anemia de enf. crónica Anemia sideroblástica Intoxicación por plomo NNNNNNNNNN NNNNNNNN NNNNNNNN NNNNNNNNNNNN

34 Fracciones de Hb en variantes de  – talasemia mayor GenotipoHbA (%) HbA 2 (%) HbF (%) Otros  0 /  0  + /  +  0 /  +  Lepore /  Lepore 0 5-50 2-10 0 1-6 2-8 1-3 0 >94 40-80 >85 80 Cadenas  libres Hb Lepore (20%)

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36 VARIANTES ESTRUCTURALES DE HEMOGLOBINA HB S O ANEMIA FALCIFORME

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41 Técnica de Southern-Blot

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