DR. FELIPE MORENO BOLTON Anatomía Patológica Inmunopatología DR. FELIPE MORENO BOLTON Anatomía Patológica Universidad de Santiago de Chile

Universidad de Santiago de Chile Inmunopatología Las reacciones inmunitarias pueden ser exageradas generando reacciones de hipersensibilidad las cuales desarrollan mecanismos inmunitarios de daño tisular. Estas reacciones pueden desarrollarse contra antígenos propios condicionando enfermedades autoinmunitarias. Universidad de Santiago de Chile

Clasificación de las reacciones de hipersensibilidad Tipo I (anafiláctico): Hipersensibilidad inmediata Mecanismo: Mediada por anticuerpos de IgE; activación y degranulación de mastocitos Ej. “Fiebre del heno”, asma, anafilaxia Tipo II (citotóxico): Anticuerpos citotóxicos Mecanismos: Anticuerpos citotóxicos (IgG, IgM) formados contra antígenos de la superficie celular. Suele participar el complemento Ej. Anemias hemolíticas autoinmunes, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA), enfermedad de Goodpasture Universidad de Santiago de Chile

Clasificación de las reacciones de hipersensibilidad Tipo III (por complementos inmunes): Enfermedad por complejos inmunes Mecanismos: anticuerpos (IgG, IgM, IgA) formados contra antígenos exógenos o endógenos. A menudo participan el complemento y leucocitos (neutrófilos, macrófagos) Ej. Enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoidea), la mayoría de los tipos de glomérulonefritis Tipo IV (mediado por células): Hipersensibilidad de tipo retardado Mecanismos: Células mononucleares (linfocitos T, macrófagos) con producción de interleucina y linfocinas Ej. Enfermedades granulomatosas (tuberculosis, sarcoidosis) Universidad de Santiago de Chile

ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS Órgano específicas Tiroiditis de Hashimoto Enfermedad de Graves Anemia hemolítica autoinmunitaria Sistémicas o no órgano específicas Lupus eritematoso sistémico Artritis reumatoidea Esclerosis sistémica progresiva Con Ac. Restringidos a uno o pocos órganos Cirrosis biliar primaria Hepatitis crónica activa lupoide Universidad de Santiago de Chile

ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS Lupus eritematoso sistémico Artritis reumatoidea Dermatomiositis Esclerodermia Enfermedad mixta del tejido conectivo Autoantígeno Numerosos componentes nucleares IgG Antígenos nucleares, miosina Antígenos nucleares, IgG Ribonucleoproteína Universidad de Santiago de Chile

ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS Púrpura trombopénico idiopático Titoiditis de Hashimoto Síndrome de Goodpasture Miastenia gravis Cirrosis biliar primaria Diabetes Mellitus I. Autoantígeno Antígenos plaquetarios de superficie Tiroglobulina y antígenos microsomales NC1 antígeno de membrana basal Receptor de acetilcolina Mitocondrias, células ductales biliares Antígenos de islotes de Langerhans Universidad de Santiago de Chile

Mecanismos probables de desarrollo de autoinmunidad Ejemplos Anticuerpos contra espermatozoides, cristalino, mielina Lupus eritematoso sistémico y otras enfermedades autoinmunes Anemia hemolítica inducida por drogas Lupus eritematoso sistémico, otras enfermedades autoinmunes; anticuerpos anti-DNA inducidos por el virus de Epstein-Barr Mecanismos Liberación de antígenos secuestrados Alteración funcional de las células T: Reducción de la función supresora Aumento de la función coadyuvante Activación policlonal de las células B Universidad de Santiago de Chile

Universidad de Santiago de Chile Tipos de reacción de hipersensibilidad que intervienen en las enfermedades autoinmunes Tipo II: Anemias hemolíticas autoinmunes, neutropenias, linfopenias, trombocitopenias Enfermedad de Goodpasture Enfermedad por anticuerpos contra receptores Miastenia grave Enfermedad de Graves Anticuerpos antiinsulina Enfermedades cutáneas ampollares: Pénfigo Penfigoide Universidad de Santiago de Chile

Universidad de Santiago de Chile Tipos de reacción de hipersensibilidad que intervienen en las enfermedades autoinmunes Tipo III Lupus eritematoso sistémico Artritis reumatoidea Enfermedad de Sjögren Esclerodermia Polimiositis, dermatomiositis Universidad de Santiago de Chile

Lupus Eritematoso (generalidades) Enfermedad inflamatoria de comienzo agudo o insidioso de curso crónico recidivante de etiología desconocida Prevalencia 1 por 2.500 personas Afecta principalmente a mujeres (9:1) en 2º-3º décadas Existe mayor frecuencia en grupos sociales: negros-orientales En su patogenia existe estado de autoinmunidad con formación de Ac. Contra Ag. Nucleares, citoplasmáticos, de membrana celular y se cree que intervienen factores: genéticos, hormonales, metabólicos y ambientales y defectos primarios del sistema inmune. Universidad de Santiago de Chile

Lupus Eritematoso (generalidades) Complejos Ag-Ac. Circulantes se depositan en las membranas basales de los vasos de órganos diana Compromiso de múltiples órganos y tejidos: piel, articulaciones, superficies serosas, corazón, pulmones, riñones y SNC. Se asocia a Ag. De histocompatibilidad HLAB8 – DRW2 – DRW3 Factores ambientales inducen o exacerban enf.: virus, LUV, drogas Factores endocrinos: la enfermedad se exacerba durante el embarazo y periodo de post-parto (Act.E2) Universidad de Santiago de Chile

Universidad de Santiago de Chile Patogenia en LES AC antinucleares especialmente en contra de linfocitos y fibroblastos producen: Homogenización nuclear y el citoplasma desaparece generando un cuerpo hematoxilínico que se pueden encontrar en ganglios, endocardio, riñón, pleura Un CH. Derivado de un núcleo de PMN es fagocitado por otro neutrófilo: célula de lupus (+) en sangre 80% de LES activas, también se observan en un 15% de AR. La lesión básica en tejido es una: necrosis fibrinoide. Colágeno se fragmenta, sustancia fundamental precipita y se hace visible como material eosinófilo, contiene globulinas, fibrina, PMN neutrófilos, eosinófilos, macrófagos, generando: miocarditis, hiperplasia G. Linfáticos, artritis, pericarditis, pleuritis Universidad de Santiago de Chile

Universidad de Santiago de Chile Patogenia en LES Vasculitis necrotizante: arteriolas, glomérulo renal, piel y SNC. Fibrosis laminar concéntrica periarteriolar: bazo (95%, propia del lupus) Compromiso renal 50%: glomerulitis mínima- Gn membranosa Gn proliferativa. Mayor causa de muerte Endocarditis de Libman-Sacks: verrucosa a bacteriana: CH (+) en material fibrinoide Universidad de Santiago de Chile

Clinical Manifestation of Systemic Lupus Erythematosus Prevalence in patients, % Hematologic 100 Arthritis 90 Skin 85 Fever 83 Fatigue 81 Weight loss 63 Renal 50 pleurisy 46 Myalgia 33 Clinical Manifestation Prevalence in patients, % Pericarditis 25 Gastrointestinal 21 Raynaud’s phenomenon 20 Central nervous system Ocular 15 Peripheral neuropathy 14 Pneumonitis 11 Parotid gland enlargement 8 Liver disease 2 Universidad de Santiago de Chile

Principales sitios de compromiso en el lupus eritematoso sistémico Articulaciones 90% Sinovitis no erosiva con neutrófilos y células mononucleares Riñón 75% Glomerulonefritis por complejos inmunes, nefritis intersticial Membranas serosas 35% Pleuritis, pericarditis, peritonitis secundarias a depósito de complejos inmunes Corazón 45-50% Pericarditis, miocarditis, endocarditis Universidad de Santiago de Chile

Artritis Reumatoide (Generalidades) Enfermedad Articular crónica de evolución generalmente progresiva Afecta 1-3% de la población Mayor frecuencia en mujeres (2-3 veces) Puede comenzar a cualquier edad, mayor incidencia 35-55 años De comienzo insidioso: frecuentes remisiones y exacerbaciones típicamente afecta articulaciones de manos y pies y rodillas, menos frecuente compromiso de columna cervical y temporomandibular Universidad de Santiago de Chile

Artritis Reumatoide (Generalidades) De probable etiología infecciosa, no se ha demostrado Existen factores inmunológicos en manifestaciones articulares como extraarticulares Tiene aplotipo DR4 del CMH más frecuente que población general No se ha demostrado forma específica de herencia Factor reumatoideo es IgM anti IgG, IgG anti IgG a IgA anti IgG Universidad de Santiago de Chile

Patogenia del Daño Articular Iniciación de Sinovitis por factor etiológico primario Fenómenos inmunológicos perpetúan reacción inmunológica inicial Formación de un tejido de granulación proliferativo y destructivo (PANNUS) fibroblastos proliferantes, vasos sanguíneos pequeños y células inflamatorias mononucleares Universidad de Santiago de Chile

Patogenia del Daño Extraarticular Se correlaciona con niveles séricos de inmunocomplejos especialmente IgG, también FR de tipo IgM Existen depósitos de IgM – IgG – C3 en vasa nervorum y factor reumatoide en paredes vasculares: vasculitis Escleritis, pleuritis, miocarditis, pericarditis Formación de nódulos reumatoideos: nódulos subcutáneos, pleural, epicardio, miocardio, válvulas cardiacas e intrapulmonares Universidad de Santiago de Chile

Manifestaciones Extraarticulares de la A. R. Nódulos subcutáneos (20%) 1 –3 cms. MO: área central demarcada de necrosis fibrinoide, rodeada por empalizada de histiocitos y fibroblastos con tejido fibroso vascularizado periférico. Compromiso pulmonar: Pleuritis crónica con derrame pleural o sin el Neumonitis y fibrosis intersticial difusa Nódulos reumatoideos intrapulmonares Mineros del carbón: nódulo de Caplan. Universidad de Santiago de Chile

Manifestaciones Extraarticulares de la A. R. Arteritis necrotizante: infartos viscerales, polineuropatía, ulceras cutáneas. Discreta miocarditis intersticial, polimiositis, neuritis. Síndrome de Felty: esplenomegalia hiperesplenismo Complicaciones: osteoporosis generalizada. Amiloidosis en A. Reumatoidea con insuficiencia renal Artritis Reumatoidea Juvenil: (Enfermedad de Still, menores 16 años) De preferencia en hombres, es más frecuente la oligoartritis con mayor compromiso de articulaciones grandes que pequeñas La afectación sistémica inicial es más común Universidad de Santiago de Chile

Dermatomiositis (generalidades) Enfermedad Inflamatoria Crónica – Subaguda de la piel y músculos esqueléticos Afecta por igual a ambos sexos Más frecuente vida media adulta Si comienza sobre 40 años existe mayor posibilidad de coexistir con tumor Maligno (mama – estómago – colon – útero – próstata – vejiga) (aprox. 30%) 30% se asocia a otras enfermedades: LES – A R Enfermedad Mixta del Tejido conectivo: LES + esclerodermia +miositis Niños se asocia con HELA B8 DR3 (en adulto (-)) Universidad de Santiago de Chile

Dermatomiositis (generalidades) Existen evidencias que corresponde a una enfermedad autoinmune: linfocitos sensibilizados a constituyentes musculares, causan destrucción fibras musculares el estroma presenta focos de necrosis fibrinoide e infiltrado inflamatorio linfoplasmocitario perivascular Biopsia muscular: degeneración hialina, necrosis coagulación de fibras musculares, el estroma presenta focos de necrosis fibrinoide y se observa infiltrado linfoplasmocitario perivascular Biopsia de Piel: se observa una dermatitis superficial con atrofia de la epidermis, edema a nivel de la dermis y angeitis de vasos pequeños Universidad de Santiago de Chile

Dermatomiositis Diagnóstico - Evaluación Signos dermatológicos: coloración violacea de párpados, edema periorbitario, erupción eritematosa de rodillas – codos y parte superior de tronco. Debilidad muscular simétrica de los músculos proximales de forma progresiva Elevación de niveles séricos de enzimas musculares esqueléticas (C.P.K.) Signos electromiográficos difusos de denervación BP muscular: necrosis de fibras musculares. Más cambios degenerativos y regeneración con basofilia, fibras de diferentes tamaños e inflamación MN Universidad de Santiago de Chile

Esclerodermia (Esclerosis Sistémica Progresivas) Enfermedad crónica sistémica caracterizada por fibrosis progresiva de la piel con grados variables de compromiso visceral: músculo esquelético – T. Digestivo – pulmones – riñones Más frecuente en mujeres (2:1) y entre 4º-5º décadas Comienzo insidioso y curso lentamente progresivo De causa desconocida: existe base para considerarla trastorno autoinmune; AC anti DNA – antieritrocitarios Compromiso difuso de vasos sanguíneos sería importante en la patogenia Fibrosis sigue curso de vasos y reemplazarían al infiltrado MN Universidad de Santiago de Chile

Esclerodermia (Esclerosis Sistémica Progresivas) BP. De piel: Aumento colágeno dermis reticular Adelgazamiento de epidermis (desaparecen mamelones interpapilares) Atrofia anexos dérmicos Hialinización y obliteración de arteriolas Infiltrado MN especialmente linfocitos T Universidad de Santiago de Chile

Esclerodermia (Esclerosis Sistémica Progresivas) En órganos: compromiso de arterias – arteriolas y capilares Edema subintimal con depósito de fibrina Engrosamiento y fibrosis de pared vascular Desdoblamiento de lámina elástica interna A veces puede ocurrir trombosis vascular Universidad de Santiago de Chile

Universidad de Santiago de Chile Esclerodermia Pulmones: fibrosis intersticial difusa. Tubo digestivo: Atrofia túnica muscular Fibrosis que comienza en submucosa Miocardio: Fibrosis focal (pueden generar arritmias – raramente insuficiencia cardiaca) Riñones: Infartos corticales por compromiso de arteriolas interlobulillares Universidad de Santiago de Chile

Universidad de Santiago de Chile Esclerodermia - Crest Calcinosis de tejidos blandos (subcutáneo) Esclerodactilia: compromiso cutáneo de articulaciones interfalángicas proximales Disfunción esofágica (pirosis-RGE) Telangectacias (cara, región palmar y tronco) Universidad de Santiago de Chile

Universidad de Santiago de Chile Síndrome de Sjögren Entidad clínico-patológica caracterizada por: sequedad de los ojos: Queratoconguntivitis seca y de la boca : Xerostomia Secundaria a inflamación crónica de grandulas salivales y lagrimales por mecanismo de tipo inmunitario Puede presentarse en forma primaria o más frecuentemente con otras enfermedades autoinmunitarias Universidad de Santiago de Chile

Universidad de Santiago de Chile Síndrome de Sjögren Forma secundaria Artritis reumatoidea LES Polimiositis Esclerodermia Tiroiditis Enfermedad mixta del tejido conjuntivo Universidad de Santiago de Chile

Histología: (glándulas salivales) Infiltración linfocitaria periductal y perivascular Luego desarrollo de folículos linfoides con centro germinal Células epiteliales de los conductos sufren hiperplasia Luego se produce atrofia acinar Fibrosis y hialinización Universidad de Santiago de Chile

Universidad de Santiago de Chile PANARTERITIS NODOSA Enfermedad que afecta predominantemente a hombres en una relación de 3:1 Preferentemente entre los 30 y 40 años De causa desconocida. En un 30% de los casos hay antígeno HBs circulante y anticuerpos contra este antígeno depositados en las lesiones inflamatorias vasculares Afecta a arterias medianas y pequeñas de cualquier órgano, especialmente en zonas de bifurcación La lesión vascular produce necrosis, infartos, hemorragias (tubo digestivo, vía urinaria,SNC y peritoneo) Universidad de Santiago de Chile

ORGANOS MAS FRECUENTES AFECTADOS (PAN) Riñones: 85% Corazón: 76% Hígado y vesícula biliar: 62% Tubo digestivo: 51% Nervio periférico: 32% Musculatura esquelética: 39% Páncreas: 35% Testículos: 33% Sistema nervioso central: 27% Universidad de Santiago de Chile

ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO Se produce por una combinación de manifestaciones de: Lupus Eritematoso Sistémico Esclerodermia Polimiositis Las manifestaciones clínicas incluyen fenómeno de Raynaud (85%), Artritis o Artralgia, edema de las manos, hipomotilidad esofágica (80%), disminución de la capacidad de difusión pulmonar (80%) y signos de Miopatía inflamatoria Universidad de Santiago de Chile