ANEMIAS CARENCIALES MEGALOBLASTICAS Dra Laura Kornblihtt Servicio de Hematología HOSPITAL de CLÍNICAS “J de S MARTIN”

ERITROPOYESIS Fig 2 eritroblastos basófilos; Fig 3 eritroblastos policromatófilos Fig 4 eritroblastos ortocromáticos El citoplasma cambia de color con la síntesis de hemoglobina

ANEMIA FERROPENICA ANEMIA MEGALOBLASTICA ERITROCITOS NORMALES ERITROCITOS PATOLÓGICOS Microcitosis hipocromía Macrocitosis ovalocitos SERIE ERITROIDE ANEMIA FERROPENICA ANEMIA MEGALOBLASTICA

SÍNDROME ANÉMICO DEFINICIÓN Disminución de la hemoglobina funcional por debajo de los límites normales: hombres ~13 g/dl, mujeres ~12 g/dl Produce hipoxia tisular.

ANEMIA-FISIOPATOLOGÍA Desequilibrio entre: CONSUMO PRODUCCIÓN MO EGRESOS INGRESOS REGENERATIVAS ARREGENERATIVAS 1.requerimientos: 1.insuficiencia eritropoyesis infancia, adolescencia 2.alteración en maduración lactancia , embarazo eritroblástica 2.pérdidas hemorrágicas 3.hemólisis 2.a) alt síntesis DNA déficit de Vit B12 déficit de folatos 2.b) alt síntesis Hb NEOPLASIA

ERITROPOYESIS INEFICAZ PRODUCCIÓN en la MO Folatos Vit B12 asincronismo de maduración núcleo/ citoplasmática propia de la alteración en la síntesis DNA mayoría de los megaloblastos se hemolizan intra –MO: ERITROPOYESIS INEFECTIVA LEUCOPENIA Y TROMBOCITOPENIA MEGALOBLASTOSIS afecta además las series mieloide y megacariocítica

ABSORCIÓN DE VIT B12 Cbl FI FI.Cbl R FI.Cbl TC ll.Cbl R.Cbl TC ll ESTÓMAGO ÍLEON TERMINAL FI FI.Cbl enzimas pancreáticas R FI.Cbl TC ll.Cbl R.Cbl TC ll R.Cbl R SANGRE FI.Cbl FI (circulación portal) células parietales DUODENO TC ll.Cbl Cbl TC ll Absorción: con FI 70% sin FI 2% CÉLULA TISULAR Cbl: cobalamina= Vitamina B12 FI: Factor intrínseco

METABOLISMO DE VIT B12 Es importante considerar que: Si la vitamina B12 no está acoplada a otra sustancia (factor R, FI, transcobalamina) se degrada y no es útil para el organismo.

CAUSAS de DEFICIENCIA VIT B12 1. Deficiencia en la dieta (raro):vegetariano estricto 2. Alteraciones en Factor Intrínsico -falta: anemia perniciosa gastrectomía -FI funcionalmente anormal 3. Alteraciones a nivel intestinal -insuficiencia pancreática -SMA en ileon: enfermedad Cröhn, esprue tropical -amiloidosis -secuestro intraluminal (diverticulosis, bacterias, fístulas) -por fármacos (colchicina, neomicina, etanol, ranitidina)

SINTOMAS NEUROLÓGICOS (def Vit B12) compromiso del cordón post y lat de ME (mielosis funicular) y cerebro 20% comienza con síntomas neurológicos puros Al inicio las alt son sensitivas (hormigueo, pinchazo, adormecimiento) con distribución simétrica y distal (esp manos y pies) CORDON POSTERIOR sensibilidad vibratoria (esp alta frecuencia) Romberg alterado torpeza al caminar, marcha incordinada, ataxia sentido postural afectado (dedo gordo del pie) CORDON LATERAL (haces piramidales) paresia marcha espástica signo Babinski hiperreflexia, clonus CORTEZA CEREBRAL TRASTORNOS MENTALES: irritabilidad, olvidos, demencia grave, Depresión, alucinaciones

Ácido pteroil glutámico FOLATO Ácido pteroil glutámico 5 H N 4 OH 6 H COOH CO-NH-CH CH2 CH2 COOH H2 H C –N 9 10 N 3 H2N 2 H 7 N H 8 N 1 POLIGLUTAMATO (7-8) Hidrolizado, reducido (hígado,intestino):THF es ACTIVO (toma y cede C) Tetra Hidro Fólico RADICALES: metil (CH3); metilen (-CH2-)-hidroximetil (-CH2OH); metenil (=CH+); formil (-CHO); formimino (CHNH) PROCESOS METABÓLICOS: serina glicina ( -CH= ) uridina timidina ( -CH2= ) formiminoglutámico glutámico homocisteína metionina

THF= TetraHidroFólico FOLATOS La molécula de ácido fólico se absorbe unido a varias moléculas de glutamato. Pero la molécula activa de folato debe estar: HIDROLIZADA (con una sola molécula de glutamato)= monoglutámica REDUCIDA (Con 4 moléculas de H)= tetrahidro THF= TetraHidroFólico forma activa con la capacidad de unirse a diferentes radicales y participar de este modo en importantes procesos metabólicos

ACTIVIDAD DEL FOLATO DHF N5 N10 metilen THF THF N5 formimino THF DNA dTMP dihidrofolato reductasa NADPH dUMP NADP histidina N5 N10 metilen THF glutámico FIGLU THF N5 formimino THF metilcobalamina HOMOCISTEINA metil transferasa Las sustancias con fondo verde se miden en sangre FIGLU:formiminoglutámico Cobalamina (VitB12) metionina N5 metil THF

CAUSAS de DEFICIENCIA FOLATOS 1. Deficiencia en la dieta 2. Requerimientos aumentados -alcoholismo -embarazo -infancia -otras enfermedades (ej. anemia hemolítica) 3. Alteraciones a nivel intestinal -resecciones extensivas -SMA en ileon: esprue tropical -enteropatía sensible al gluten (enf. celíaca) -por fármacos: QUIMIOTERAPIA

Vit B12 FOLATOS requerimientos diarios 0.5-5 mg 50-200 mg reservas en depósitos  3 mg 5-20 mg duración de las reservas 2-4 años 2-4 meses fuente en la animales frutas dieta carnes cereales lácteos lácteos quesos verduras huevos sitio de absorción íleon yeyuno

ANEMIA MEGALOBLASTICA CUADROS MÁS FRECUENTES: -Anemia perniciosa (falta de FI) -SMA en íleon -Alcoholismo con déficit de folatos -Aumento de requerimientos de folatos (embarazo, lactancia, prematuros, crecimiento, tumor, hemólisis) -Quimioterapia (inhibe metabolismo de los folatos)

ANEMIA MEGALOBLÁSTICA LABORATORIO * Hemograma con índice: Hto  Hb  VCM  * FP: anisocitosis, poiquilocitosis, macrocitos ovalados trombocitopenia, polilobocitos (hipersegmentados) * PMO: hiperplásica, megaloblastosis (células grandes, persistencia de basofilia, núcleos inmaduros), no hay sideroblastos en anillo *  LDH (eritropoyesis ineficaz) *  BI (eritropoyesis ineficaz) *  K (  hematopoyesis)

ANEMIA MEGALOBLASTICA granulocitos hipersegmentados de mayor tamaño

ANEMIA MEGALOBLASTICA MEDICIONES EN EL LABORATORIO Vit B12 (pg/ml) folato(ng/ml) Sérica sérico intraeritroc 200-700 6-20 160-600 DEF folatos N o  (<3)  DEF Vit B12  (<100) N o  N o 

TRAMPA DEL METIL THF N5 metil THF  THF  N5,10 metilen THF necesarios para la función celular N5 metil THF Glutamil sintetasa Vit B12 Poliglutamato (intrahepatocito) N5 metil THF THF Homocisteína ACTIVA metionina  metil Vit B12 N5 metil THF  THF  N5,10 metilen THF urilidato Timilidato  SINT ADN

TRAMPA DEL METIL THF Sin Vitamina B12 que le “saca” el grupo metilo al N5 metil THF, no se forma el THF que es la única molécula activa. N5 metil THF es la forma en queel folato: * circula en la sangre * atraviesa las membranas celulares * ingresa y egresa de los tejidos Por lo tanto puede haber déficit de folato funcional con aumento de folato circulante (aumento de ácido fólico en sangre)

EVALUACIÓN INICIAL de ANEMIA Cuadro clínico (Interrrogatorio Examen físico) Laboratorio

CUADRO CLÍNICO (motivo de consulta) Asintomático (inicio insidioso) Síntomas y signos generales: palidez cutáneo-mucosa, ictericia Astenia, Adinamia, Anorexia (3 A) pérdida de peso, fatiga muscular cefalea, vértigo, zumbido de oído somnolencia, fatiga intelectual, falta de memoria, dificultad de concentración Aparato cardiovascular: palpitaciones, taquicardia SS funcional Aparato gastrointestinal: flatulencia, dolor abdominal, glositis   Aparato ginecológico: infertilidad Agudización de patologías preexistentes: EPOC (disnea de esfuerzo) insuficiencia coronaria (precordialgia) claudicación intermitente

ESTUDIOS DE LABORATORIO (de orientación) Hemograma con índices Hto/GR = VCM VN: 80-100 fl Hb/GR = HbCM VN: 27-32 pg Hb/Hto = CHbCM VN: 30-35 % Reticulocitos Frotis periférico CLASIFICACIÓN MORFOLÓGICA DE LA ANEMIA según tamaño del eritrocito microcítica (def de hierro, talasemia) VCM <80 normocítica (de los procesos crónicos) VCM 80-100 macrocítica (def de Vit B12 y/o folatos) VCM >100 VCM : volumen corpuscular medio es el tamaño del eritrocito HbCM: hemoglobina corpuscular media es la cantidad de Hb en cada eritrocito CHbCM: concentración hemoglobina corpuscular media es la cantidad de Hb por unidad de volumen

Cálculo manual de índices hematimétricos

EVALUACIÓN INICIAL de ANEMIA A - Pérdidas sanguíneas IMPORTANTE realizar Hto/Hb B – Anemias hemolíticas: reticulocitos LDH B. Indirecta C-  producción de GR (punción de médula ósea (MO) MICROCÍTICA déficit Fe hipocrómica anemia sideroblástica VCM talasemia anemia de los procesos crónicos MACROCÍTICA def de Vit B12 y/o folatos) VCM NORMOCÍTICA MO N: anemia de los procesos crónicos normocrómica uremia, enfermedad hepática VCM N MO anormal: anemia aplásica mieloptisis (infiltración) mielofibrosis

RETICULOCITOS Representan la actividad de la médula ósea. Están aumentados cuando la médula es regenerativa. (ej. posterior a hemorragia o hemólisis)

Pero..... lo más importante en un cuadro de anemia es buscar y encontrar su causa, ya que una posibilidad es……

PENSAR BUSCAR DESCARTAR NEOPLASIAS PENSAR BUSCAR DESCARTAR ANEMIA es multifactorial: * hemorragia (déficit de hierro) * quimioterapia (megaloblástica por consumo de folatos) * a. de los procesos crónicos *  producción EPO (IRC) *  respuesta de la MO a EPO * hemólisis (esplomegalia) * infiltración de la MO