Tratamiento actual y futuro de la Hepatitis B: 22o Reunión Anual de Unidades Centinela para Hepatitis virales. Lunes 21 y Martes 22 de OCTUBRE de 2013. Hotel Garden Park. San Miguel de Tucumán. “Expandiendo horizontes para un Programa Nacional de Control II” Tratamiento actual y futuro de la Hepatitis B: ¿Debemos tratar inmunotolerantes? ¿Será factible la combinación de esquemas terapéuticos (PEG INF + nuevos análogos) ? ¿Podremos acortar la duración del tratamiento?. Esteban Gonzalez Ballerga Hepatología - Hospital de Clínicas Universidad de Buenos Aires La CHB progresa en forma dinámica, reconociéndose fases replicativas y no replicativas (o de baja replicación), y de acuerdo a la presencia o ausencia del HBeAg, niveles séricos de HBV DNA y de ALT, y hallazgos histológicos se puede reconocer cuatro fases

Introducción: Consignas: Breves Conclusiones:

Introducción: Consignas: Breves Conclusiones:

Hepatitis B Dimensión del problema en Argentina 15% de las hepatitis fulminantes en adultos F. Villamil et al, Encuesta de la Sociedad Argentina de Trasplantes, 2001 10-20% de las hepatitis crónicas 13% de los HCC Fassio et al, Acta Gastroenterol Latinoamer 2009 ~5% de los trasplantes hepáticos por cirrosis INCUCAI

Hepatitis Crónica HBeAg (-) Infección crónica HBV. Fases Inmuno- Immuno- Baja replicación Reactivación tolerancia eliminación HBeAg (+) HBeAg (-) / anti HBe (+) >105 cp/ml HBV DNA <104 cp/ml 109–1010 cp/ml 107–108 cp/ml ALT 22/04/2017 04:05:45 p.m. Normal / HC leve Normal/ HC leve HC mod-severa HC mod-severa Cirrosis Cirrosis inactiva Cirrosis Hepatitis Crónica HBeAg (+) Hepatitis Crónica HBeAg (-) ICI La CHB progresa en forma dinámica, reconociéndose fases replicativas y no replicativas (o de baja replicación), y de acuerdo a la presencia o ausencia del HBeAg, niveles séricos de HBV DNA y de ALT, y hallazgos histológicos se puede reconocer cuatro fases

Hepatitis Crónica HBeAg (-) Infección crónica HBV. Fases Inmuno- Immuno- Baja replicación Reactivación tolerancia eliminación HBeAg (+) HBeAg (-) / anti HBe (+) >105 cp/ml HBV DNA <104 cp/ml HBV DNA 109–1010 cp/ml 107–108 cp/ml ALT ALT 22/04/2017 04:05:45 p.m. Normal / HC leve Normal/ HC leve HC mod-severa HC mod-severa Cirrosis Cirrosis inactiva Cirrosis Hepatitis Crónica HBeAg (+) Hepatitis Crónica HBeAg (-) ICI La CHB progresa en forma dinámica, reconociéndose fases replicativas y no replicativas (o de baja replicación), y de acuerdo a la presencia o ausencia del HBeAg, niveles séricos de HBV DNA y de ALT, y hallazgos histológicos se puede reconocer cuatro fases

Fármacos de primera línea Guías actuales. Fármacos de primera línea Peginterferón alfa Entecavir Tenofovir EASL HBV Guidelines. J Hepatol 2012; 57:167–185. 7

¿Cómo actúan PEG IFN y ANs? Objetivo intraterapéutico Supresión viral Supresión Mantenida Por la terapia continua Terapia a largo plazo (potencialmente, toda la vida) ANs Ojetivo Postratamiento Control inmune y pérdida del HBsAg Respuesta Sostenida Efecto inmuno-modulador y antiviral Terapia de duración limitada

Tratamiento de la hepatitis crónica B. Factores en la elección Variables PEG IFN Análogos Nucleós(t)idos Ventajas Duración limitada No resistencia Mayor pérdida del HBsAg Oral Efectos secundarios poco frecuentes No exacerbación Desventajas Inyección SC Efectos secundarios Exacerbación Duración incierta Resistencia Menor pérdida del HBsAg EASL. J Hepatol 2009;50:227-242. Liaw YF et al. Liver Int 2013;2:137-150. Lok AS et al. Hepatology 2009;50:661-662. 9

Factores predictivos de seroconversión a la terapia con PEG IFN Jóvenes y sexo femenino HAI ≥2 HBV DNA bajo (<2 x 108 UI/ml) ALT aumentada (>2-5 xLSN) HAI: METAVIR A≥2 Genotipos HBV A o B > C o D IL28B CC IL28B CC vs. CT-TT = AA vs. AG-GG (B2) Sonneveld MJ et al. EASL 2011. EASL HBV Guidelines. J Hepatol 2012; 57:167–185. Dusheiko G. Liver Int 2013;2:137-150. Lampertico P et al. Liver Int 2013;2:157-163.

Incidencia acumulada de resistencia HBV 100 90 80 Año 1 38% 49% 67% 70% 70 Año 2 Año 3 60 Año 4 50 Año 5 40 3% 11% 18% 29% 0% 30 24% 4% 22% 20 10 0.5% 1.2% 0.2% 0% LVD ADV ETV LdT TDF Chang TT, et al. J Gastroenterol Hepatol 2004;19:1276-1282; Hadziyannis S, et al. Gastroenterology 2006;131:1743-1751; 3. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-2578; 4. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-495. 5. Marcellin P, et al. N Engl J Med 2008;359:2442-2455; 6. Snow-Lampart A, et al. Hepatology 2008;48(suppl.): 745A.

ETV en la práctica clínica Autor País N° pacientes Status HBeAg Follow-up HBV DNA indetectable Seroconversión HBeAg (%) Pérdida HBsAg (%) Buti et al. (2010) España 190 > HBeAg (-) 1 año 61% (+) 92% (-) 20 1 Ridruejo et al. (2011) Argentina 69 63% HBeAg (+) 2 años 100% (+) 100% (-) 44 10 Carey et al. (2011) Reino Unido 154 69% HBeAg (-) 28 meses 76% 8 Zoutendijk et al. (2011) Europa 243 64% 19 meses 86% 15 Lampertico et al. (2011) Italia 418 83% 42 meses 90% (+) 98% (-) 50 21 Yuen et al. (2011) Asia 222 59% 3 años 83% (+) 0.5 Lampertico P & Liaw YF. Gut 2012

TDF en la práctica clínica Autor País N° pacientes Status HBeAg Follow-up HBV DNA indetectable Seroconversión HBeAg (%) Pérdida HBsAg (%) Carey et al. (2011) Reino Unido 60 77% HBeAg (-) 9 meses 80% 7 Lampertico et al. (2011) Europa 302 HBeAg (-) 28 meses 81% HBeAg (+) 98% HBeAg (-) 33 11 Lampertico P & Liaw YF. Gut 2012

HBV: Tratamiento en pacientes HBeAg (+) Hasta 12 meses luego de la seroconversión del HBeAg a anti-HBe y en ausencia de HBV DNA sérico Fainboim H et al. Acta Gastroenterol Latinoam 2013

EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA SEROLÓGICA Y VIROLÓGICA POSTRATAMIENTO CON ENTECAVIR EN PACIENTES NAÏVE CON HEPATITIS B CRÓNICA EN LA PRÁCTICA CLÍNICA Ridruejo E1,2, Marciano S3, Galdame O3, Reggiardo MV4, Muñoz AE5, Adrover R6, Cocozzella D6, Fernandez N7, Estepo C8, Mendizábal M2, Romero GA5, Levi D5, Schroder T8, Paz S8, Fainboim H8, Mandó OG1, Gadano AC3, Silva MO2. 1Sección Hepatología, Departamento de Medicina, Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas Norberto Quirno “CEMIC”. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. 2Unidad de Hepatología y Trasplante Hepático, Hospital Universitario Austral. Pilar. Prov. de Buenos Aires. 3Unidad de Hepatología y Trasplante Hepático, Hospital Italiano. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. 4Unidad de Hepatología, Hospital Provincial del Centenario/Sanatorio Americano. Rosario. Prov. de Santa Fe. 5Sección de Hepatología, Hospital Dr. Carlos B. Udaondo. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. 6Centro de Hepatología. La Plata. Prov. de Buenos Aires. 7Sección de Hepatología, Hospital Británico. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. 8Unidad de Hepatología, Hospital Francisco J. Muñiz. Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

Conclusión Luego de la suspensión del tratamiento con ETV la seroconversión HBsAg/antiHBs se mantuvo en el 100%, la seroconversión HBeAg/antiHBe en el 90%, y la eliminación del HBV DNA en el 74% de los casos. Negativización HBeAg antes de la semana 48 disminuye posibilidad de recaída del HBV DNA. Debe vigilarse la recaída del HBV DNA en pacientes HBeAg + que suspenden el tratamiento.

HBV: Tratamiento en pacientes HBeAg (-) Hasta negativización sostenida del HBsAg Fainboim H et al. Acta Gastroenterol Latinoam 2013

Background 37/47 pacientes HBV DNA <1000 copies/mL con ADV durante 4–5 años 33/37 pacientes aceptan discontinuar el tratamiento con un seguimiento Adapted from Hadziyannis S, et al. 57th AASLD Meeting, October 27-31, 2006, Boston, USA. Oral 114. Hepatol. 2006;44(suppl. 1):67A; Adapted from Hadziyannis S, et al. 44th EASL Meeting, April 22-26, 2009, Copenhagen, Denmark. Oral 18. J Hepatol. 2009;50(suppl. 1):S9-10.

HBV DNA en el follow-up (22 meses) HBV DNA >10,000 copies/mL HBV DNA <10,000 copies/mL HBV DNA undetectable Incluia 3 ptes HBsAg(-) el fin de tratamiento 100 21 33 33 30 80 43 44 60 17 Proportion of patients (%) 100 14 33 40 40 79 31 50 43 20 34 30 25 1 2 6 12 18 22 Follow-up meses Adapted from Hadziyannis S, et al. 57th AASLD Meeting, October 27-31, 2006, Boston, USA. Oral 114. Hepatol. 2006;44(suppl. 1):67A.

Relapses y Respuesta sostenida durante el follow-up Relapsers Responders 30 18 22 20 26 Patients (N=33) 33 10 15 11 7 1 2 3 4 años Adapted from Hadziyannis S, et al. 44th EASL Meeting, April 22-26, 2009, Copenhagen, Denmark. Oral 18. J Hepatol. 2009;50(suppl. 1):S9-10.

¿Tratamiento inicial de acuerdo a las caracteristicas del paciente ? Interferon (Peg) Nucleos(t)idos

Tratamiento inicial de acuerdo a las caracteristicas del paciente ? Interferon (Peg) Nucleos(t)idos Cualquier edad Cualquier HBV DNA Cualquier ALT basal Genotipo indistinto Cirrosis compensada o descompensada Quimioterapia, embarazo, HIV, trasplante… Joven y motivado Sin comorbilidades HBV DNA < 109 cp/ml ALT basal > 3 LSN Genotipo A o B Sin cirrosis Perrillo, Hepatology 2006

Introducción: Consignas: Breves Conclusiones:

Alejarse de la guía, nos acerca al error.

Pacientes en fase de inmunotolerancia Asiáticos, con infección en período perinatal Jóvenes HBeAg positivo Elevados niveles de HBV DNA sérico AST/ALT persistentemente normales Actividad necroinflamatoria mínima ¿Biopsia hepática después de los 40 años? ¿Actividad inflamatoria y/o fibrosis significativas?

Tres posibles conductas: Inmunotorerancia: Tres posibles conductas: Observación ¿Tratamiento ? ¿Biopsia y decision sobre el resultado de la misma ? 1AASLD 2EASL 3APASL

¿Inicio del Tratamiento en la fase de Inmuno-tolerancia ? Consideraciones a favor Evita progresión de la fibrosis en período “asintomatico” Evita diseminación de la enfermedad Consideraciones en contra Tratamiento innecesario en la mayoría de los pacientes Posibilidad de desarrollo de resistencia (Nuc) Malas respuestas (IFN) Costo 1AASLD 2EASL 3APASL

Por ahora, sin cambios.

PEG-IFN alfa 2a HBeAg (+) Neptune Study 40 36% 72 PEG-IFN alfa-2a 90 µg Follow-up PEG-IFN alfa-2a 180 µg 48 PEG-IFN 90 µg PEG-IFN 180 µ 24 N=140 N=136 26% 30 23% HBeAg seroconversión 20 14% 10 90 /24 180 /24 90 /48 180 /48 PEG-IFN α-2a 180 ug por 48 sem Liaw et al. Shorter duration and lower doses of peginterferon alfa-2a are associated with inferior HBeAg seroconversion rates in HBV genotypes B or C. Hepatology 2011;54:1591–9. 29

Se recomienda usar 96 sem vs 48.

Predicción de la respuesta a la terapia según los niveles del HBsAg La CHB progresa en forma dinámica, reconociéndose fases replicativas y no replicativas (o de baja replicación), y de acuerdo a la presencia o ausencia del HBeAg, niveles séricos de HBV DNA y de ALT, y hallazgos histológicos se puede reconocer cuatro fases

Respuesta terapéutica de acuerdo a los niveles de HBsAg Identificar respondedores (VPP) Identificar no respondedores (VPN) Cambiar la estrategia Suspender PEG IFN (¿O agregar un AN?) Continuar la terapia Motivar al paciente La CHB progresa en forma dinámica, reconociéndose fases replicativas y no replicativas (o de baja replicación), y de acuerdo a la presencia o ausencia del HBeAg, niveles séricos de HBV DNA y de ALT, y hallazgos histológicos se puede reconocer cuatro fases

¿Porque la titulación del nivel de HBsAg tiene valor en el monitoreo de HBV? Los niveles séricos del HBsAg reflejan la actividad transcripcional del cccDNA y brindan información complementaria para el monitoreo del HBV DNA EL CONOCIMIENTO EN LOS NIVELS DEL HBSAG SON MUY IMORTANTES PORQUE NOS ESTAN DICIENDO QUE OCURRE DENTRO DE LA CELULA CON EL CCCDNA. ADEMAS NOS INDICA LA ACTIVIDAD DE LA HEPATITIS B Y PREDICE SU RESULTADO CLINICO, COMO POR EJEMPLO QUE PACIENTES SSON MAS PROCLIVES A NEGATIVIZAR EL ANTIGENO DE SUEPRFICIE .

Niveles de HBs Ag en la semana 12 de tratamiento con Peginterferon y respuesta al tratamiento Población de pacientes HBsAg y/o niveles del HBV DNA en semana 12 Valor predictivo de respuesta,%* N Referencias HBe Ag positivo Sin descenso de los niveles basales de Hbs Ag VPN 97 221 Sonneveld 2010 b VPN 71-82 526 Piratvisuth 2011 HBs Ag > 20.000 UI/ml VPN 84 399 Lau 2009 VPN 100 114 Gane 2011 HBs Ag < 1.500 UI/ml VPP 51 VPP 55 VPP 46 92 Chan 2010 VPP 58 EN LOS PACIENTES HBSAG POS Y SEGÚN LOS DIFERENTES TIPOS DE CORTE LOS RESULTADOS SON ROBUSTOS EN SU MAYORIA MOSTRANDO UN VPN DE RESPUESTA SI LOS NIVELES ESTAN POR ENCIMA DE 20000 UI O NO TUVIERON DESCENSO DENTRO DE LAS PRIMERAS TRES SEMANAS DE TRATAMIENTO O POR EL CONTRARIO, UN VPP SI ESTOS NIVELES DESCENDIERON POR DEBAJO DE 1500 VPN: valor predictivo negativo VPP: valor predictivo positivo * Respuesta definida de manera diferente en los diversos estudios Janssen H., Sonneveld M. 2012 34

Niveles de HBs Ag en la semana 12 de tratamiento con Peginterferon y respuesta al tratamiento Población de pacientes HBsAg y/o niveles del HBV DNA en semana 12 Valor predictivo de respuesta,%* N Referencias HBe Ag negativo Sin descenso de HBs Ag y descenso del HBV DNA < 2 log VPN 100 102 Rijckborst 2010 a Sin descenso de HBs Ag y descenso del HBV DNA <2 log VPN 95 160 Descenso de HBs Ag < 0.5 log respecto a los valores basales VPN 90 48 Moucari 2009 a VPN 89 SIMILARES RESULTADOS FUERON VISTOS EN HBSAG NEGATIVO DONDE LA FALTA DE DESCENSO DEL HBSAG O INFERIOR A 5 LOG SE ASOCIO CON UN ALTO VPN DE RESPUESTA QUE EN UNO DE LOS TRABAJOS LLEGO AL 100% EN UN ESTUDIO DE 102 PACIENTES VPN: valor predictivo negativo VPP: valor predictivo positivo * Respuesta definida de manera diferente en los diversos estudios Janssen H., Sonneveld M. 2012 35

Niveles del HBsAg en la evaluación de la terapia Identificar respondedores (VPP) Identificar no respondedores (VPN) Semana 12 HBeAg (+) HBsAg <20.000 UI/ml HBeAg (-) Descenso >10% del HBsAg (semana 24 para genotipo D) Semana 12 HBeAg (+) HBsAg >20.000 UI/ml Sin descenso del HBsAg HBeAg (-) (geno D) Sin descenso del HBsAg Descenso <2log10 del HBV DNA La CHB progresa en forma dinámica, reconociéndose fases replicativas y no replicativas (o de baja replicación), y de acuerdo a la presencia o ausencia del HBeAg, niveles séricos de HBV DNA y de ALT, y hallazgos histológicos se puede reconocer cuatro fases

Peg-IFN, NUC o ambos Peg-IFN + NUC de Novo Agregar Peg-IFN a la respuesta del NUC

Peg-IFN, NUC o ambos Peg-IFN + NUC de Novo Agregar Peg-IFN a la respuesta del NUC

Peg-IFN + NUC de Novo Peg-IFN, NUC o ambos La asociación Peg + LAM fue mas potente al inhibir la replicación viral, pero no en la RVS en HBeAg (+) y (-). La asociación Peg + TVD presento alta potencia, pero desarrollo polineuropatia severa como efecto adverso. En HBeAg(+), las publicaciones con PEG+ADF mostraron mejor resultados que la monoterapia. No mostraron ventajas en HBeAg(-). En HBeAg(+)(-), se encuentra en marcha un estudio (TNF 149) sobre la combinación PEG+ TNF. En HBeAg(+), se encuentra en marcha estudio (ARES) sobre la combinación PEG+ ETV, con resultados preliminares alentadores Piccolo. A randomized controlled trial of pegylated interferon α2a plus adefovir dipivoxil for hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Antivir Ther 2009. Marcellin. ,Journal of Hepatology 2010 vol. 52 | S1–S21 Sheng J A novel combination regimen of peginterferon alfa-2a and entecavir results in sustained post-treatment HBsAg clearance in HBeAg-positive chronic hepatitis B (CHB). Hepatology 2011;

Sin ventajas contundentes sobre la monoterapia Peg-IFN, NUC o ambos Peg-IFN + NUC de Novo La asociación Peg + LAM fue mas potente al inhibir la replicación pero no en la RVS en HBeAg (+) y (-). Sin ventajas contundentes sobre la monoterapia La asociación Peg + TVD presento alta potencia, pero desarrollo severa polineuropatia como efecto adverso. En HBeAg(+), las publicaciones con PEG+ADF mostraron mejor resultados que la monoterapia. No mostraron ventajas en HBeAg(-) Lampertico. 10 TH international meeting on therapy in liver diseases. 2013 . Marcellin. ,Journal of Hepatology 2010 vol. 52 | S1–S21

Peg-IFN, NUC o ambos Agregar Peg-IFN a la respuesta del NUC Peg-IFN + NUC de Novo Agregar Peg-IFN a la respuesta del NUC

Peg-IFN, NUC o ambos Agregar Peg-IFN a la respuesta del NUC Se publicaron experiencias sobre pacientes con tenían buena respuesta virológica con NUC, HBeAg (+) (-). A estos se agrego PEG.( estudios con escasos pacientes) Los resultados no muestran beneficios contundentes de la asociación sobre la monoterapia. En HBeAg(+), se encuentra en marcha un estudio (ARES) sobre la combinación PEG+ ETV, con resultados preliminares alentadores

Los resultados no muestran beneficios Peg-IFN, NUC o ambos Agregar Peg-IFN a la respuesta del NUC Se publicaron experiencias sobre pacientes con tenían buena respuesta virológica con NUC, HBeAg (+) (-) sin consolidar respuesta serológica. A estos se agrego PEG.(3 estudio con escasos pacientes) Los resultados no muestran beneficios contundentes de la asociación sobre la monoterapia.

Peg + NUC Eficacia del PEG: no logra aumentar la RVs. Mejorar la respuesta serológica de NUC : hay alguna evidencia ,con datos poco robustos. Las combinaciones PEG+ NUC todavía están en el terreno de la investigación y no de la practica diaria.

Introducción: Consignas: Breves Conclusiones:

Conclusiones En la inmunotolerancia los pacientes deben ser observados, en los casos de larga evolución es necesario evaluar la fibrosis. La terapia guiada por la respuesta, ayudaria a no realizar tratamientos innecesarios. (VPN sem 12). Sumar PEG-IFN + NUC aun no mostro ventaja sobre el SOC. Estudios on going tendrian resultados alentadores.

Conclusiones Acortar el tiempo de tratamiento con PEG-IFN no demostró beneficio . Llevar a 96 sem el tratamiento con PEG-IFN en HBeAg (-) demostro ser más efectivo. ETV y TNF demostraron ser eficaces y seguros en la vida real.

MUCHAS GRACIAS

HBeAg (+): HBsAg en la semana 12 tiene fuerte VPN patients PEG-IFN-2b ± LAM Cualquier disminución del HBsAg (log IU/mL) SI 139 (69%) NO 63 (31%) Respuesta* semana 78 SI 35 (25%) NO 104 (75%) SI 2 (3%) NO 61 (97%) Pérdida del HBsAg semana 78 SI 17 (12%) NO 63 (100%) *Response: HBeAg cleared & HBV DNA <10,000 cp/mL Sonneveld et al. Hepatology 2010 49

HBeAg(-): Terapia con PEG-IFN “Stopping Rule” a la semana 12. 102* pacientes Cualquier disminución del HBsAg NO N=54 SI N=48 <2 log N=20 ≥2 log N=34 <2 log N=20 ≥2 log N=28 Caída del HBV DNA (cp/mL) Chance de Respuesta 0% 24% 25% 39% Validada in 2 estudios grandes, separados (J Hepatol 2012) Rijckborst et al. Hepatology 2010 & J Hep 2012 *Serum at week 12 was not available in 5/107 patients 51

HBV. Genotipos Genotipos del HBV: divergencia ≥8% en el genoma y >4% en el gen S. Genotipos: 8 (A, B, C, D, E, F, G y H) (¿I?) Distribución geográfica: heterogénea Evolución clínica: diferente Respuesta a la terapia: variable

PEG IFN en pacientes HBeAg (+). Consideraciones prácticas Geno HBV Considerar ALT ≥2 xVN o HBV DNA ≤9 log cop/ml A ALT ≥2 xVN y HBV DNA ≤9 log cop/ml B o C D No usar PEG IFN Probabilidad de respuesta postratamiento (HBeAg (-) y HBD DNA <2000 UI/ml): 30% La CHB progresa en forma dinámica, reconociéndose fases replicativas y no replicativas (o de baja replicación), y de acuerdo a la presencia o ausencia del HBeAg, niveles séricos de HBV DNA y de ALT, y hallazgos histológicos se puede reconocer cuatro fases

HBV. Genotipos A/F A,B,D D C B A F, A, D H A/E I D/E F G Nother H y col. Intervirology 2004 47:289-309. EB Keeffe y col. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87-106. NR Caldas Ribeiro y col. Liver Int 2006;26:636-642. A Kramvis, MC Kew. Hepatol Res 2007;37(S1):S9-S19. XR Tanq y col. World J Gastroenterol 2007;13:1975-1979. M Devesa, FH Pujol. Virus Res 2007; 127:177-184. TT Tran y col. J Virol 2008;82:5657–5663.

Genotipos del HBV. Hemodadores en la Argentina Genotipo C Genotipo D Genotipo A Genotipo F (n=72) J Gonzalez y col. AAEEH, 2003

HBV. Implicancias clínicas de los genotipos Implicancia clínica A Mayor porcentaje de respuesta sostenida Seroconversión precoz del HBeAg, mayor remisión sostenida luego de la secoconversión y menor HAI, progresión a cirrosis y HCC (vs. C) B Seroconversión tardía del HBeAg y mayor seroreversión, hepatopatía más severa con mayor desarrollo de cirrosis y evolución al HCC C Mayor evolución a hepatitis crónica HBeAg (-) y cirrosis (D>A) D Fung SK, Lok ASF. Hepatology 2004;40:790–792. SE Livingston y col. Gastroenterology 2007.

Tratamiento de la hepatitis crónica B: 2009 Drogas aprobadas Tratamiento de la hepatitis crónica B: 2009 2008 y después… 1992 1998 2002 2005 2006 IFN alfa LAM ADV ETV PegIFN alfa-2a LdT TDF ¿Tratamiento combinado?

Respuesta al tratamiento. Seguimiento a 4 años PEGIFN a2a+ LAM (n=230) LAM (n=85) P = 0.04 P = 0.02 Pacientes (%) Análisis ITT modificado (pérdidas en el seguimiento = no respondedor) Marcellin P et al. EASL 2008.

HBV DNA no detectable (%) Respuesta viral en pacientes HBeAg (+) (HBV DNA no detectable*/ semana 48-52) Comparaciones no frente a frente; poblaciones y diseños estudios diferentes 100 80 76 69 67 60 60 HBV DNA no detectable (%) 40-44 40 25 21 20 0-16 PLB LVD ADV ETV LdT TDF Peg- IFN Peg IFN + LAM *PCR (LID ~ 50 UI/ml) Adaptados de Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. Heathcote EJ, et al. AASLD 2007. Abstract LB6.

Duración de la respuesta HBV HBeAg (+). Respuesta al tratamiento Droga HBeAg (-) (%) HBV DNA ND (%) Duración de la respuesta PEG IFN 2a 48 semanas 30-34 25 80-90 Lamivudina 48-52 sem. 17-32 40-44 50-77 Adefovir 48 semanas 24 21 ~90 Entecavir 48 semanas 22 67 ~70 Telbivudina 52 semanas 26 60 ~80 ASF Lok, BJ Mc Mahon. AASLD Practice Guidelines. Chronic Hepatitis B. Hepatology 2007; 45:507-538.

Impacto del tratamiento Supresión rápida con menor resistencia (ETV-TDF) Mayor eficacia virológica, clínica e histológica Lok ASF, Mc MahonBJ. Chronic hepatitis B: up date 2009. Hepatology 2009;50:1–36..

Seroconversión HBeAg 6 meses postratamient0 (%) Descenso del HBsAg durante el tratamiento Pacientes HBeAg (+) tratados con PEG IFN± LVD 48 SEM SEM 12 57% SEM 24 60 60 54% 51/90 50 50 74/136 40 32% 40 Seroconversión HBeAg 6 meses postratamient0 (%) 26% 72/223 30 30 16% 55/211 15% 20 20 14/86 8/52 10 10 Bajo (<1.500) Medio (1.500–20.000) Alto (>20.000) Bajo (<1.500) Medio (1.500–20.000) Alto (>20.000) HBsAg a la semana 12 (UI/ml) HBsAg a la semana 24 (UI/ml) P<0.0001 para HBsAg <1.500 UI/ml vs. niveles mayores P<0.0001 para HBsAg <1.500 UI/ml vs. niveles mayores Piratvisuth T et al. APASL 2010 64 64

Conclusiones El nivel de replicación viral correlaciona significativamente con el riesgo de descompensación hepática, muerte por hepatopatía y HCC. Hepatitis crónica y Cirrosis compensada: se puede emplear PEG IFN 2a y antivirales. Cirrosis descompensada: sólo se puede emplear antivirales. La fase de consolidación probablemente sea insuficiente.

Conclusión El tratamiento adecuado y oportuno de la hepatitis B en el paciente con hepatitis crónica y cirrosis HBV SI puede determinar beneficios a largo plazo

¿Cómo actúan PEG IFN y ANs? Objetivos diferentes PEG IFN El descenso del HBV DNA es secundario y posterior al control inmune del virus = evaluación intra y postratamiento. ANs La supresión viral (HBV DNA ND o en niveles muy bajos) durante la terapia es clave (la presencia del HBV DNA es un factor de riesgo para la emergencia de resistencia viral).

HBV: Consideraciones para el tratamiento a largo plazo con NUCs Eventos Adversos Resistencia a la Droga Falta de Adherencia Costos

Monitoreo de la hepatitis B EASL HBV Guidelines. J Hepatol 2009; 50: 227–242.. AASLD HBV Guidelines. Hepatology 2009, 50:1-36. Lok AS, McMahon BJ APASL Guidelines on Hepatitis B 2008 Guias Italianas de HBV. Dig Dis Sci 2011 Guias Latinoamericanas de HBV. Acta Gastroenterol Latin 2011 EASL HBV Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012 LAS RECOMENDACIONES PARA EL MANEJO DE HBV NO SE HAN PUESTO AL DIA DESDE EL 2009, POR LO MENOS EN LAS PRINCIPALES GUIAS….SIN EMBARGO LOS ITALIANOS PUSIERON AL DIA EL ANO PASADO SUS GUIAS DE 2007…DONDE agregar algunas definiciones nuevas SOBRE MONITOREO, amplian la categoria de tratamiento recomendando opciones según la gravedad de la fibrosis Ademas enfatizan en la utilizacion de tecnicas de deteccion virologica de alta sensibilidad como el real time pcr y por ultimo remarcan el seguimiento y control de los potenciales eventos adversos serios que pueden asociar los NAs 69

Monitoreo del tratamiento con PEG IFN Respuesta viral intratratamiento: HBV DNA <2000 UI/ml a las 24 semanas de iniciada la terapia. Respuesta viral sostenida (RVS): HBV DNA <2000 UI/ml y ALT normal a los 12 meses de finalizado el tratamiento. Falla terapéutica primaria: descenso <1 log10 UI/ml del HBV DNA a los 3 meses de tratamiento (Suspender PEG IFN). Mientras que con el interferon necesitamos una respuesta inmunologica que impacte en la seroconversión y no le damos tanta importancia al HBV DNA indetectable porque valores menores a 2000 UI son utiles y hablan de inactividad, con los NAs necesitamos una respuesta precoz que negativize totalmente la HBV DNA La respuesta viral debe evaluarse recien a las 24 semanas porque el INF PEG tiene diferentes curvas de descenso de la HBV DNA Y HOY SABEMOS QUE PACIENTES CON UNA TARDIA DECLINACION DEL HBV DNA TODAVIA PUEDEN TENER REMISION DE LA ENFERMEDAD Si bien la falla primaria debe considerarse en pacientes que no bajaron 1 log en semana 12, UNA HBV DNA mayor a 20000 en semana 24 se la considera falta de respuesta según algunos autores en HBe Ag negativo HBV DNA >20000 UI/ml en S24: Se considera falta de respuesta al tratamiento en pacientes HBeAg – (Carosi 2011) EASL 2012. 70

Monitoreo del tratamiento con Análogos de Nucleós(t)idos Respuesta viral intratratamiento: HBV DNA no detectable (RT-PCR) a las 48 semanas de iniciada la terapia. Falla terapéutica primaria: descenso <1 log10 UI/ml del HBV DNA, a los 3 meses de tratamiento. NO SOLAMENTE EL COMPORTAMIENTO VIROLOGICO ES DIFERENTE SINO QUE EL MONITOREO TIENE PAUTAS DIFERENTES SALVO EN RELACION A LA DEFINICION DE FALLA PRIMARIA DE TRATAMIENTO….LA RESPUESTA VIRAL INTRA-TRATAMIENTO SE LA CONSIDERA CUANDO EXISTE UN HBV DNA INDETECTABLE POR PCR A LAS 48 SEMANAS DE TRATAMIENTO EASL HBV Guidelines. J Hepatol 2012; 50:227–242. Lok AS, McMahon BJ. AASLD HBV Guidelines. Hepatology 2009, 50:1-36. Lampertico P et al. J Hepatol 2009;50:644–647Carosi G et al. Dig Liver Dis 2011;43:259-265. 71

Monitoreo del tratamiento con Análogos de Nucleós(t)idos Recaída virológica: incremento durante el tratamiento del HBV DNA >1 log10 UI/ml comparado con el nadir. Respuesta viral parcial: disminución del HBV DNA >1 log10 UI/ml en la semana 24 de terapia, aunque detectable, en semana 48 de tratamiento con ETV, TDF y ADV. LA RECAIDA VIROLOGICA DEBE SER CONSIDERADA CUANDO EL HBV DNA AUMENTO 1 LOG SOBRE EL NADIR DURANTE EL TRATAMIENTO O REAPARECIO POSTRATAMIENTO LUEGO DE NEGATIVIZARSE EXISTE TAMBIEN UNA RESPUESTA VIROLOGICA PARCIAL EN AQUELLOS QUE DISMINUYERON 1 LOG PERO CON PCR POSITIVA A LAS 24 SEMANAS PARA LAM y TELBI Y A LAS 48 SEMANAS PARA ADV, ETV Y TFV POR LO TANTO, LA RECAIDA VIROLOGICA DEBE ENTENDERSE COMO EL AUMENTO DE 1 LOG DURANTE LA TERAPIA COMPARADO CON LO QUE HABIA DESCENDIDO DURANTE EL TRATAMIENTO EASL HBV Guidelines. J Hepatol 2012; 50:227–242. Lok AS, McMahon BJ. AASLD HBV Guidelines. Hepatology 2009, 50:1-36. Carosi G et al. Dig Liver Dis 2011;43:259-265. 72

Tratamiento guiado por la respuesta en pacientes HBeAg positivo tratados con Interferon Pegilado y utilizando niveles de HBsAg cuantitativo POR ULTIMO, A ESTA TITULACION SE LE HA ENCONTRADO UNA UTILIDAD MAS QUE ES SER PREDICTIVA DE PARADA DE TARTAMIENTO… Sonneveld y col Abst 23 (oral) AASLD 2012

Niveles de HBsAg asociado con respuesta virológica (PegIFN) HBeAg+ Respuesta en semana 12 PegIFN α-2a Respuesta 6 m post-terapia Seroconversión HBeAg DNA-HBV <2000 IU/mL “Clearence” del HBsAg EL PUNTAPIE INICIAL LO DIO EL ESTUDIO NEPTUNO EL CUAL MOSTRO COMO PUEDEN VER AQUI EN BARRAS AZULES, UNA MAYOR RESPUESTA EN SEMANA 12 EN LA SEROCONVERSION DEL HBE, UNA HBV DNA MENOR A 2000 Y UNA MAYOR TASA DE NEGATIVIZACION DEL HBSAG EN AQUELLOS PACIENTES QUE TUVIERON UN TITULO DE HBS AG MENOR A 1500 NEPTUNE Gane E. 46th EASL 2011 74 74

Response-Guided PegIFN-Based Therapy in HBeAg-Positive Patients Pooled analysis of 3 global randomized studies (N = 803)[1] Phase III study of pegIFN[2] HBV 99-01 study[3] Neptune study[4] Response observed There was a NPV 95% for SVR in the absence of a decrease in HBsAg or a decline in HBV DNA <2 log10 IU/ml at week 12 of treatment. ESTOS RESULTADOS FUERON POSTERIORMENTE REFORZADOS Y VALIDADOS CON UN MAYOR NUMERO DE PACIENTES EN UN ANALISIS DE TRES ESTUDIOS QUE SUMÓ 804 PACIENTES DONDE SE OBSERVO UN VPN DEL 95% EN LOS OPACIENTES QUE NO DISMINUYERON LOS NIVELES DE HBV DNA MAS DE 2 LOG Y AQUELLOS QUE NO DISMINUYERON LOS NIVELES DEL HBSAG 1. Sonneveld MJ, et al. AASLD 2012. Abstract 23. 2. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695. 3. Janssen HL, et al. Lancet. 2005;365:123-129. 4. Liaw YF, et al. Hepatology. 2011;54:1591-1599.

HBsAg Decline During PegIFN Therapy Varies According to HBV Genotype HBsAg decline differed by HBV genotype Sustained HBsAg decrease seen in pts with response to pegIFN but typically not in nonresponders 0.0 Outcome, % HBsAg Level at Wk 24, IU/mL < 1500 (n = 253) 1500- 20,000 (n = 373) > 20,000 (n = 162) P Value HBeAg loss and HBV DNA < 2000 IU/mL 45 16 3 < .001 HBsAg loss 15 GT D (n = 110) -0.5 GT C (n = 386) HBsAg Decline (log IU/mL) -1.0 ADEMAS EN EL ESTUDIO DE SONNEVELD TAMBIEN PRESENTADO EL AÑO PASADO EN LA AASLD SE MOSTRÓ QUE LA RESPUESTA DEL HBS AG VARIABA SEGÚN EL GENOTIPO, SIENDO MAYOR EN A Y B COMPARADO CON C Y DE Y QUE COMO VEN AQUÍ LOS PACIENTES QUE TUVIERON UN NIVEL DE ANTIGENEMIA MAYOR A 1500 UNIDADES NO LOGRARON NEGATIVIZAR EL HBSAG ADEMAS DE TENER UN MARCADO MENOR DESCENSO EN LA HBV DNA. ES DE REMARCAR QUE SI LOS NIVELES DEL HBS AG SE ENCONTRABAN EN TITULOS MAYORES A 20000 LA RESPUESTA NO SE OBSERVO EN NINGUNO DE LOS GENOTIPOS GT B (n = 205) -1.5 GT A (n = 103) HBsAg levels at Wks 12 and 24 predicted response to therapy HBV genotypic–specific stopping rules proposed Low response rates if HBsAg > 20,000 IU/mL at Wk 24 in all genotypes PegIFN therapy -2.0 BL 12 24 EOT EOF Wks Sonneveld MJ, et al. AASLD 2012. Abstract 23.

Respuesta al PEG-IFN a los 6 meses de Tratamiento Patients (%) Duraciòn del tratamiento 48 semanas Lau, NEJM 2005; Janssen, Lancet 2005; Marcellin, NEJM 2004. 77

Porcentaje de respondedores iniciales Seguimiento 3 años.Postratamiento de pacientes con HCrB HBeAg(+) que respondieron al Peg IFN . 100 n=64 90 81% 78% 80 70 58% 60 50 45% Porcentaje de respondedores iniciales 40 30% 30 20 10 HBeAg negative HBV DNA <10,000 copies/ml HBV DNA <400 copies/ml ALT normal HBsAg negative Buster et al , Gastroenterology 2008

Extending PEG-IFN α-2b to 48 weeks improves response in HBeAg(+) patients 40 P=0.001 PEG-IFN alfa-2b 1.5 µg/kg Follow-up 30% N=224 30 48 72 HBeAg seroconversion 17% 16% PEG-IFN 1.5µg Follow-up 20 N=221 PEG-IFN 1.0µg Follow-up 10 N=225 1.0 /24 1.5 /24 1.5 /48 24 48 PEG-IFN α-2b 1.5 ug/kg for 48 wks is superior to PEG-IFN α-2b for 24 wks Fan et al. AASLD 2010 79

Peg IFN Estudios globales con gran número de pacientes tratados con Peg-IFN muestran respuesta sostenida en aproximdamente 1/3 de los mismos-

Terapia Guiada por la Respuesta al peg- IFN 81

Cuantificación del HBsAg Sérico Refleja el número de hepatocitos infectados. Asociado con la transcripción de los niveles de DNA activo. Fácilmente medible en suero Produción en exceso de partículas virales Exámenes Standardizados Altos niveles de HBsAg y HBVDNA : es HBeAg inmunotolerancia. Bajos niveles de HBsAg y HBVDNA: es infección inactiva. Alteraciones fluctuantes: inmunoclearence que puede terminar en seroconversión HBsAg Virus del HBV Cuerpos esféricos Filamentos Janssen , Sonneveld, Brunetto Gut 2012 Chan et al. Clin Gastro Hepatol 2007; Volz et al. Gastro 2007; Werle-Lapostolle et al. Gastro 2004

Dos Conceptos para la terapia con Peg IFN guiada por la respuesta basada en los niveles de HBsAg Identificar a los respondedores (VPP) Identificar a los No Respondedores (VPN) Continuar Terapia Motivar al paciente Seguimiento Exitoso Cambiar estrategia Parar PEG-IFN (o agregar un NA?) Cuanto antes mejor

HBeAg-positive CHB: association of on-treatment HBsAg with response Neptune Study: PEG-IFN alfa 2a for 48 weeks HBsAg at week 12 (IU/mL) HBeAg seroconversion 6 months post-treatment (%) 60 50 40 30 20 10 Low (<1500) Medium (1500–20,000) High (>20,000) 58% 42% 0% 18/31 26/62 Week 12 HBsAg at week 24 (IU/mL) HBeAg seroconversion 6 months post-treatment (%) 60 50 40 30 20 10 Low (<1500) Medium (1500–20,000) High (>20,000) 57% 35% 0% 26/46 18/52 Week 24 0/21 0/16 Potential early stopping rule Gane et al. EASL 2011 Neptune Study 84 84

HBeAg-positive CHB: association of on-treatment HBsAg with response Neptune Study: PEG-IFN alfa 2a for 48 weeks HBsAg at week 12 (IU/mL) HBeAg seroconversion 6 months post-treatment (%) 60 50 40 30 20 10 Low (<1500) Medium (1500–20,000) High (>20,000) 58% 42% 0% 18/31 26/62 Week 12 Week 24 HBsAg at week 24 (IU/mL) HBeAg seroconversion 6 months post-treatment (%) 60 50 40 30 20 10 Low (<1500) Medium (1500–20,000) High (>20,000) 57% 35% 0% 26/46 18/52 0/21 0/16 Potential early stopping rule Neptune Study Gane et al. EASL 2011 85 85

HCrB-HBeAg-positiva: Respondedores al PEG-IFN -2b logran una caída fuerte del HBeAg Tratamiento No-respuesta (N=137) Respuesta HBeAg (N=41)* * Respuesta: pérdida del HBeAg y HBV DNA>10,000 copias/mL semana 78 Respuesta combinada (N=43)* W0 W24 W52 W78 LTFU *Respuesta combinada: pérdida del HBeAg y HBV DNA<10,000 copies/mL semana 78. Sonneveld et al. Hepatology 2011 86

HCrB HBeAg-negativa: dismunución de los niveles de HBV DNA y HBsAg de acuerdo a la respuesta con PEG-IFN 133 pacientes HBeAg-negativos tratados por 48 semanas con PEG-IFN ± ribavirin Respondedores* (N=24) No-respondedores (N=83) Niveles de HBV DNA Niveles de HBsAg Time (weeks) Time (weeks) 12 24 36 48 60 72 12 24 36 48 60 72 Período de Tratamiento Período de Tratamiento -1 -2 Mean change in HBV DNA (log copies/mL) Mean change in HBsAg (log10 copies/mL) -3 -1 -4 -5 -6 -2 *HBV DNA <10,000 copias/mL y ALT normal 6 meses post-tratamiento Rijckborst et al. Hepatology 2010

Identificar respondedores (VPP) Identificar no-respondedores (VPN) Aplicación Práctica de la terapia guiada por la repuesta usando niveles de HBsAg Identificar respondedores (VPP) Identificar no-respondedores (VPN) Semana 12: - HBeAg-positivo HBsAg <1500 IU/mL - HBeAg-negative No hay regla aún Semana 12: - HBeAg-positivo Sin caída del HBsAg o HBsAg >20,000 IU/mL - HBeAg-negative Sin caída del HBsAg + < 2 log de caída del HBV DNA e+ e+ e- e-

“La replicación del HBV es la enfermedad y el daño histológico hepático, su consecuencia” H Mommeja-Marin y col. Hepatology 2003; 37:1309-1319. La CHB progresa en forma dinámica, reconociéndose fases replicativas y no replicativas (o de baja replicación), y de acuerdo a la presencia o ausencia del HBeAg, niveles séricos de HBV DNA y de ALT, y hallazgos histológicos se puede reconocer cuatro fases

Progresión del HBV. Factores de riesgo del huésped Primoinfección en edad joven Historia Familiar (HCC) Sexo masculino Abuso de alcohol Factores de riesgo de progresión a cirrosis y/o HCC Factores virales Coinfección HCV, HDV, HIV HBeAg (+) Niveles elevados de HBVDNA Genotipo HBV F Donato y col. Am J Epidemiol 2002; 155:323-331. HI Yang y col. N Engl J Med 2002; 347:168-174. JH Kao y col. Gastroenterology 2003; 124:327-334. B Tang y col. J Med Virol 2004; 72:35-40. JM Yuan y col. Cancer 2004; 101:1009-1017. MW Yu y col. J Natl Cancer Inst 2005; 97:265-272. AJ Yim y col. Hepatology 2006;43:S173-S181. ChJ Chen y col. JAMA. 2006; 295:65-73. J Amin y col. Lancet 2006;368:938-945. ASF Lok, BJ Mc Mahon. Hepatology 2007; 45:507-538. BK Park y col. J Gastroenterol Hepatol 2007;22(3):383-388.

Hepatitis crónica B. Diagnóstico HBsAg (+) Anti HBc IgG (+) HBeAg (±) / Anti HBe (±) Ecografía normal o alterada Histología hepática alterada AST/ALT normales o elevadas Inmunohistoquímica (±) HBV DNA detectable

¿A quién tratar? ¿Cuándo tratar? ¿Qué fármaco emplear? ¿Cuánto tiempo? Hepatitis Crónica B. Tratamiento ¿A quién tratar? ¿Cuándo tratar? ¿Qué fármaco emplear? ¿Cuánto tiempo?

Hepatitis B. Algoritmo terapéutico Hepatopatía compensada Hepatopatía descompensada “Infección crónica inactiva -Inmunotolerancia” Tratamiento (PEG IFN –antivirales) Tratamiento (Antivirales – Tx hepático) Control semestral (ALT - Serología – HBV DNA - FP – Ecografía)

Hepatitis crónica B HBeAg (+). Objetivos del tratamiento Primario Supresión sostenida de la replicación HBV. Secundarios HBeAg (-)/anti-HBe (+) y HBsAg (-), Normalización de las aminotransferasas, Mejoría de la lesión histológica, Evitar: HCC, descompensación y muerte por hepatopatía, y transplante hepático, Mejorar la calidad de vida ASF Lok, BJ Mc Mahon. Hepatology (AASLD HBV Guidelines) 2009; 50:1-36. TA Shamliyan y col. Ann Intern Med (NHI HBV Consensus) 2009;150:111-124. EASL HBV Guidelines. J Hepatol 2009;50:227–242.

Hepatitis crónica B HBeAg (-). Objetivos del tratamiento Primario Supresión sostenida de la replicación HBV. Secundarios HBsAg (-), Normalización de las aminotransferasas, Mejoría de la lesión histológica, Evitar: HCC, descompensación y muerte por hepatopatía, y transplante hepático, Mejorar la calidad de vida. ASF Lok, BJ Mc Mahon. Hepatology (AASLD HBV Guidelines) 2009; 50:1-36. TA Shamliyan y col. Ann Intern Med (NHI HBV Consensus) 2009;150:111-124. EASL HBV Guidelines. J Hepatol 2009;50:227–242.

Impacto de la seroconversión del HBeAg en la hepatitis crónica B. HBeAg  anti HBe se asocia con: Menor progresión a cirrosis y HCC Potencial seroconversión del HBsAg Descenso de la morbimortalidad Aumento de la sobrevida YF Liaw. Hepatol Int 2009; 3:425–433.

Marcadores usados para evaluar la terapia Marcadores usados para evaluar la terapia. Objetivos terapéuticos a largo plazo Corto Plazo Mediano plazo Largo plazo Seroconver- sión HBeAg Supresión viral precoz Mejoría en la sobrevida Previene progresión a cirrosis Mejoría histológica Fontana RJ. Semin Liver Dis. 2003;23:89–100; Gauthier J et al. J Infect Dis. 1999;180:1757–1762 Niederau C et al. N Engl J Med. 1996;334:1422–1427; Yuen MF et al. Hepatology. 2001;34(4 part 1):785–791 Mommeja-Marin H et al. Hepatology. 2003;37:1309–1319; Liaw Y-F et al. N Engl J Med. 2004;351:1521–1531 Liaw Y-F et al. Liver Int. 2005;25:472–489; Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936–962

Hepatitis crónica B HBeAg (+). Tratamiento EASL 2009 APASL 2008 AASLD 2009 >2000 ≥20000 >20000 > VN 2 xVN 2 xVN o histología Guía HBV DNA (UI/ml) ALT Liaw YF et al. Hepatol Int 2008;3:263-283. EASL. J Hepatol 2009;50:227-242. Lok ASF, McMahon BJ. Hepatology. 2009;50:661-662.

¿Cuándo considerar PegIFN? Predictores de buena respuesta Genotipo A o B > C o D HBV DNA bajo (<2 x 106 UI/ml) ALT alta (>3 xVN) Características demográficas Generalmente jóvenes Mujer joven que desea embarazarse Ausencia de comorbilidades Preferencia del paciente (tratamiento de duración limitada) Infección HCV concomitante

Fármacos antivirales PEG IFN LVD ADV ETV LdT TDF Grupo Vía Oral Dosis Inmuno- modulador Análogo nucleósido Análogo nucleótido Análogo nucleósi- do Vía SC Oral Dosis 180μg/s. 100 mg/día 10 mg/día 0.5 mg/día 600 mg/día 300 mg/día Duración 48 s. ≥52 s. Tolerancia Fiebre, astenia, mialgias. Ansiedad, irritabilidad trastornos autoinmu- nes Bien tolerado Bien tolerado, Creatini- na cada 3 meses Bien tolerado, creatinina cada 3 meses

Fármacos antivirales Fármaco E. A. Contraindicado Resistencia Costo LVD Mínimos - 23-74%: 1- 5 años Bajo ADV 0%: 1 año, 30%: 5 años Alto ETV <1% en naïve: 4 años 42% en r-LVD: 4 años LdT 22% HBeAg+: 2 años 9% HBeAg-: 2 años TDF 0% al año ND > 1 año PEG IFN alfa-2a Muchos + NO Alto Lai CL, et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687-696. Lok AS, et al. Gastroenterology. 2003;125:1714-1722. Borroto-Esoda K, et al. EASL 2006. Abstract 483. Colonno RJ, et al. EASL 2007. Abstract 781. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2004;351:1206-1217. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695. Tyzeka [package insert]. Hepsera [package insert]. Gish RG et al. Gastroenterology 2007;133:1437–1444

Can virological suppression and/or biochemical remission be sustained after stopping treatment and if yes, for how long? Hadziyannis data (Greece) Patients were treated with ADV

Hepatitis crónica HBeAg (+). ¿Hasta cuándo tratar? Anti HBe (+) +6-12 meses

Hepatitis crónica HBeAg (+). ¿Hasta cuándo tratar? Anti HBe (+) +6-12 meses Seroreversión 17/42 (41%) 13 m (6-25) Reijnders JG et al. Gastroenterology 2010;139:491-498.

Results At year 4, in the 18 responders HBV DNA levels were PCR negative in 12 patients <2,000 IU/mL in 3 patients Fluctuating in 3 patients HBsAg loss occurred in 10 patients Anti-HBs was present in 6 patients Hadziyannis S, et al. 44th EASL Meeting, April 22-26, 2009, Copenhagen, Denmark. Oral 18. J Hepatol. 2009;50(suppl. 1):S9-10.

Genotipos