DIABETES MELLITUS TIPO 2: - Criterios vigentes en nuestro medio para el diagn ó stico

millones de personas millones de personas (6%) millones de personas En el mundo Prevalencia de DM Incremento del 35 % en las próximas décadas 27 % en países desarrollados 48 % en países en vía de desarrollo millones de personas King et al, Diabetes Care 1998

millones de personas millones de personas (6%) millones de personas En el mundo Prevalencia de DM Incremento del 35 % en las próximas décadas 27 % en países desarrollados 48 % en países en vía de desarrollo millones de personas King et al, Diabetes Care ~380 millones (IDF-Atlas 2013)

32 % no diagnosticados!!!

Encuesta Nacional de Factores de Riesgo – MinSal Resultados seleccionados (total país) Ferrante D et al, Rev Argent Salud Pública, 2011; 2(6):34-41 Linetzky B et al, Int J Public Health (2013) 58:277–284

Definición operativa de la diabetes mellitus Hiperglucemia Otras alteraciones metabólicas (p.ej. dislipemia) Dos formas clínicas principales (DM tipo 1 y 2) que engloban al ~95% de los pacientes Alta prevalencia (8-10% en mayores de 20 años) Complicaciones vasculares (ojos, riñones, corazón, otros) y nerviosas (periféricas, SNC) Hiperglucemia Otras alteraciones metabólicas (p.ej. dislipemia) Dos formas clínicas principales (DM tipo 1 y 2) que engloban al ~95% de los pacientes Alta prevalencia (8-10% en mayores de 20 años) Complicaciones vasculares (ojos, riñones, corazón, otros) y nerviosas (periféricas, SNC) Trastorno crónico, heterogéneo, progresivo, caracterizado por:

DCCT Skyler.Endocrinol Metab Clin.1996;25: Riesgo Retinopatía Nefropatía Neuropatía Microalbuminuria HbA 1c (%) Retino HbA 1c (%) Relación entre niveles de HbA1c y riesgo de aparición de complicaciones microangiopáticas en pacientes con DM tipo 1 6,5 – 7,0% (recomendación)

Tratamiento inadecuado Subdiagnóstico Diagnóstico tardío Diabetes Mellitus Complicaciones!!!

Clasificación de DM En los años 70  según la edad de comienzo de la enfermedad Criterio terapéutico (IDDM – NIDDM) Criterio etiológico  presencia o ausencia de autoinmunidad/insulinorresistencia Criterio genético???

Valores de corte para las determinaciones de GA y G a las 2 h PTOG que reflejaran un grado similar de riesgo de evolución adversa microvascular y macrovascular Asociación Americana de Diabetes Comité de Expertos para el Diagnóstico y Clasificación de la DM Clasificación Etiológica Propuso Redefinió Criterios Diagnósticos

Se  la GPA de 140 a 126 mg/dl. La GPA normal fue definida como  de 110 mg/dl. No al uso de la HbA1c para el diagnóstico Se desaconsejó el uso de la PTOG (  reproducibilidad, > costo, dificultades para su realización) Se definió como “glucemia alterada de ayuno” a las glucemias entre 110 y 125 mg/dl (comparable al IGT) Criterios Diagnósticos Asociación Americana de Diabetes. 1997

Descenso del Valor de Corte de la Glucemia en Ayunas  GPA se de 140 a 126 mg/dl - 75% de las personas con glucemias 200 mg/dl a las 2 h de la PTOG presentaron GPA menores de 140 mg/dl ( mg/dl) - glucemias de ayuno > 126 mg/dl se asociaron con aumento de la prevalencia de retinopatia

Diagnóstico de DM Síntomas de DM + glucemia al azar  200 mg/dL Glucemia de ayunas**  126 mg/dL Glucemia 2 h post PTOG**  200 mg/dL * Glucemia en plasma venoso ** Estos criterios se deben confirmar repitiendo alguna de las 3 determinaciones ADA 1997

Estados metabólicos intermedios entre la homeostasis glucémica normal y la DM Glucemia de Ayuno Alterada (GAA) Glucemia de ayunas  110 < 126 mg/dL Tolerancia Alterada a la Glucosa (TAG) Glucemia 2 h. PTOG  140 < 200 mg/dL ADA 1997 Deben ser consideradas factores de riesgo para el desarrollo futuro de DM y de ECV

Tominaga M et al. Diabetes Care 22: 920, 1999 Tolerancia Alterada a la Glucosa (TAG), glucemia alterada en ayunas (GAA) y riesgo CV: estudio Funagata

Resistencia a la insulina en diabetes tipo 2 Efectos sobre el hígado y tejidos periféricos* Adaptado de Groop LC et al,Diabetologia Captación de glucosa mg/kg/min) Producción de glucosa (µmol/min) Insulina sérica (mU/l) T2DM Control *Controles: n=8; diabetes tipo 2: n=9. Insulina sérica (mU/l)

Criterios de Normalidad GPA  110 o < 100 mg/dl ? No existe un umbral en el que se incremente en forma marcada el riesgo de un evento clínico En el 2003 se realizaron estudios de predicción en distintas poblaciones (curvas de sensibilidad y especificidad) Holandesa  103 mg/dl. Indios Pima  97 mg/dl. San Antonio  94 mg/dl. El aumento de la sensibilidad se hace a expensas de una caída importante en la especificidad

Riesgo relativo (RR) para diabetes a distintos intervalos de la glucemia de ayunas 22

Alteraciones que contribuyen a la hiperglucemia en los pacientes con diabetes tipo 2  Resistencia a la insulina Páncreas  Secreción de insulina disminuida o ausente  Secreción de glucagon aumentada Hígado Músculo y tejido adiposo Hiperglucemia PRODUCCIÓN HEPÁTICA DE GLUCOSA    PRODUCCIÓN ++++ ++++ CAPTACIÓN DE GLUCOSA    GLUCOSA    CAPTACIÓN DE GLUCOSA    GLUCOSA    ++ ++

Resistencia a la insulina Aumento de peso/grasa visceral Factores genéticos/ étnicos/ cronobio- lógicos Factores intrauterinos Factores hormonales Sobrecarga/daño de las células  Insulinorresistencia c/hiperinsulinismo Alteraciones macrovasculares GAA/TAG/ Diabetes tipo 2 Alteraciones macro y microvasculares compensa no compensa Factores genéticos/ cronobiológicos Factores nutricionales Ingesta rica en grasas saturadas, sedentarismo

Medición de la insulinorresistencia: índices de resistencia a la insulina, importancia clínica de su determinación Medición de la insulinorresistencia: índices de resistencia a la insulina, importancia clínica de su determinación

Obesidad, sedentarismo, estrés Envejecimiento Medicación PCOS Causas genéticas Trastornos endocrinos Hipertensión arterial Dislipi- demia Hiperglucemia Resisten- cia a la insulina Resistencia a la insulina: causas y cuadros clínicos asociados  Coagul.  Fibrinol. Disf. endo- telial Cáncer Desnutrición fetal

Prevalencia del síndrome metabólico (ATP III) en Deán Funes y Oncativo (a) de Loredo y col. Rev Soc Arg de Diabetes 38:38-40;2004 (b)Ford et al. JAMA 287: ; >60X DF + On n=1400 (a) NHANES III n=8814 (b) GLOBAL: - Deán Funes+Oncativo 21.3% - USA (NHANES III) 23.7%

Resistencia a la insulina: definiciones Sensibilidad a la insulina Magnitud del efecto hipoglucemiante de la insulina – estimulando la utilización de glucosa en músculo y grasa – suprimiendo la producción hepática de glucosa Resistencia a la insulina Disminución de la sensibilidad a la insulina, por ejemplo a una dosis dada de la misma

Inhibición lipólisis I: 7 a 16 mU/ml Infusión de Insulina EV Diferencias en el efecto de la insulina sobre tejido adiposo, hígado y músculo

Relación entre BMI y sensibilidad a la insulina, medida en 465 voluntarios sanos Existe una relación directa entre el BMI y la sensibilidad a la insulina (expresada por la SSPG) Sin embargo, para un mismo BMI (p.ej. 25 kg/m2) la SSPG oscila entre 40 y 304 mg/dl McLaughlin et al., Metabolism 2004

La capacidad aeróbica máxima es un determinante clave de la sensibilidad a la insulina En 16 voluntarios sanos de peso normal (BMI kg/m 2 ) la GIR oscila entre 8,2 y 18 mg/kg/min Se detecta una correlación altamente significativa con el grado de entrenamiento de los sujetos r= 0,81 p< 0,001 Andersen et al., Acta Physiol Scand 1993

Otros factores que afectan la sensibilidad a la insulina Edad Pubertad, embarazo, fase del ciclo menstrual (?) Anticonceptivos orales (?) Déficits hormonales (GH, testosterona, estradiol) Hipersecreción de cortisol, catecolaminas, GH Variaciones circadianas Medicación Ingesta de alcohol, tabaquismo Ingesta de sodio Estrés

Carey DG et al.Diabetes. 1996;45: % Grasa visceral Varianza de S i debida a la masa adiposa de: Región Valor de R 2 Abd. central0.80 Tronco0.60 Resto no abdominal0.44 Brazos0.30 Piernas0.10 Sensibilidad a la insulina (  mol/min/kg masa magra) Alto riesgo para D2 Bajo riesgo para D2 Sensibilidad a la insulina y obesidad central

Relación entre perímetro de cintura y riesgo de desarrollar diabetes mellitus Wang et al., Am J CLin Nutr 2005

Obesidad e insulinorresistencia Teorías etiopatogénicas El tejido adiposo visceral, por vía portal, “bombardea” el hígado y los músculos con AGL La ingesta calórica excesiva (principalmente grasas satu- radas), lleva al depósito “ectópico” de triglicéridos en el hígado y en el músculo esquelético Las células adiposas generan señales endócrinas/pará- crinas que inducen insulinorresistencia El tejido adiposo “crece” estimulado por señales hormo- nales (p.ej., cortisol) que generan también insulinorresis- tencia

NCEP/ATP III: Identificación clínica del sindome metabólico* Factor de riesgo Obesidad abdominal Hombres Mujeres Triglicéridos Colesterol-HDL Hombres Mujeres Presión arterial Glucemia en ayunas Valor definitorio Cintura (perímetro) > 102 cm > 88 cm > 150 mg/dl < 40 mg/dl < 50 mg/dl > 130/85 m/Hg > 110 mg/dl * El sindrome metabólico comprende > 3 factores de riesgo JAMA 285: , 2001

SINDROME METABOLICO (IDF, mayo 2005) obesidad central  perímetro de cintura ≥ 94 cm ♂ ó ≥ 80 cm ♀ y, además, dos o más de los siguientes factores hipertrigliceridemia  triglicéridos séricos ≥ 150 mg/dl o tratamiento específico disminución de colesterol-HDL  colesterol-HDL sérico ≥ 40 mg/dl ♂ ó ≥ 50 mg/dl ♀ o tratamiento específico hipertensión arterial  presión arterial ≥ 130/85 mmHg o tratamiento específico glucemia en ayunas elevada  glucemia plasmática ≥ 100 mg/dl o diagnóstico previo de diabetes mellitus* *ante glucemias > 100 mg/dl se recomienda enfáticamente realizar una PTOG, pero ésta no es necesaria para definir la presencia del SM

Al comparar el diagnóstico de SM con la presencia de IR (medida por el método de supresión) Reaven y col. encontraron SM no es lo mismo que IR Cheal et al, Diabetes 2004

Métodosdemedición de lainsulinorresistencia >Costo >Trabajo >Precisión > Entrena- miento. Relación I/G basal Prueba corta deinsulina Pruebade supresión PTOG C/INS FSIGT “Clamp” “rutina” “investigación clínica”

Métodos no rutinarios de evaluación de la insulinorresistencia Prueba corta de insulina intravenosa (Bonora et al., 1989) Prueba de supresión o infusión combinada de insulina, glucosa y somatostatina (Harano et al. 1977) Prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa con muestras múltiples (Bergman et al., 1979) Clamp euglucémico (DeFronzo et al., 1979)

Captación de glucosa (mg/min/m 2 ) Concentración de insulina (mU/L) ,000 Controles IGT No obesos Obesos Diabetes tipo 2 Kolterman OG et al.J Clin Invest. 1981; 68: Utilización de glucosa en sujetos no obesos y obesos con diabetes tipo 2, con IGT, y en controles sanos

Kahn SE et al.Diabetes. 1993;42: Insulinemia en ayunas (pmol/L) th 50 th 5 Sensibilidad a la insulina (S i x min /  U/mL) Relación entre sensibilidad a la insulina e insulinemia en ayunas

Algunos problemas con el HOMA-IR

CV promedio: 21,7 %

Algunos problemas con el HOMA-IR

Diagnóstico de DM HbA1c **  6.5% Síntomas de DM + glucemia al azar  200 mg/dL Glucemia de ayunas**  126 mg/dL Glucemia 2 h. PTOG**  200 mg/dL * Glucemia en plasma venoso ** Estos criterios se deben reconfirmar ADA 2009

HbA1c en el diagnóstico y seguimiento de los pacientes con diabetes: ventajas y problemas

GLICOSILACIÓN DE PROTEÍNAS -adición no enzimática de un azúcar a los grupos -NH 2 de una proteína -proceso natural, irreversible cuando se completa, dependiente de  duración de la exposición  magnitud de la hiperglucemia  presencia de sust. oxidantes  otros factores (p.ej. T O ) -puede o no tener consecuencias funcionales/fisiopatológicas

GLICOSILACIÓN DE PROTEÍNAS GLUCOSA + GRUPO -NH 2 BASE DE SCHIFF (inestable) PROD. DE AMADORI (estable) AGE (permanente)

Hemoglobina del Adulto -HbA (~97%), HbA 2 (~2%), HbF (~1%) -HbA1 (hemoglobinas rápidas) Hb A1a1 Hb A1b Hb A1c Hb A1a2 Hb A1a1 Hb A1b Hb A1c Hb A1a2 Glicosilación de Val N-terminal de las cadenas 

ANTECEDENTES HISTÓRICOS  una fracción anormal de la Hb fue atribuida al tratamiento con tolbutamida (Huisman y col, 1962)  poco después fue descrito un “componente diabético” de la Hb (Rahbar y col, 1968)  en 1971 se descubrió que esta banda anómala era, en realidad, la HbA1c que ya había sido descrita en 1958 como componente normal de la Hb (Trivelli y col, 1971)

Hemoglobinas glicosiladas en sujetos sanos y en pacientes con DM Trivelli LA, et al N Engl J Med 1971;284:353

ANTECEDENTES HISTÓRICOS  en la primera mitad de los ’70 se describió la relación existente entre el grado de hiperglucemia previo y los niveles de Hb glicosiladas, y la utilidad de su medición para el seguimiento de los pacientes con diabetes mellitus (Koenig y col, 1976)  en 1980 se introdujo la medición rutinaria de la Hb glicosilada para el control metabó- lico retrospectivo de estos pacientes

DCCT Skyler.Endocrinol Metab Clin.1996;25: Riesgo Retinopatía Nefropatía Neuropatía Microalbuminuria HbA 1c (%) Retino HbA 1c (%) Relación entre niveles de HbA1c y riesgo de aparición de complicaciones microangiopáticas en pacientes con DM tipo 1 6,5 – 7,0% (recomendación)

Hemoglobina glicosilada Promedio de glucemias en los 2 a 3 meses previos Vida media del glóbulo rojo Selección del método adecuado Periodicidad del pedido (3-6 x año) Promedio de glucemias en los 2 a 3 meses previos Vida media del glóbulo rojo Selección del método adecuado Periodicidad del pedido (3-6 x año) Contribuye decisivamente al mejor control, es costo-efectiva y no interfiere con la calidad de vida del paciente con diabetes

Diabetes mellitus tipo 1: un cambio sustancial en el pronóstico Hasta 1921, el 40% de los pacientes moría meses después del diagnóstico Entre 1950 y 1981, la sobrevida esperada de un joven diagnosticado a los 17 años en Pittsburgh, USA, era de 20 años Esta expectativa mejora sustancialmente a partir de la intensificación del tratamiento, asociada a la incorporación de dos herramientas bioquímicas:  el automonitoreo glucémico  la medición de la hemoglobina glicosilada

FRECUENCIA DE REALIZACION DE DISTINTAS PRACTICAS (QUALIDIAB 2)

METODOLOGIAS DE MEDICION POR CARGA: Cromatografía de intercambio iónico Cromatografía líquida de alta performance (HPLC) POR ESTRUCTURA: Cromatografía de afinidad Inmunológicos

SITUACIONES QUE AFECTAN EL RESULTADO DE HbA 1c INDEPENDIENTEMENTE DE LA METODOLOGIA UTILIZADA

Cambios agudos en el nivel de glucemia (?) Alteraciones del tiempo de vida media del glóbulo rojo “Glycation gap”

FACTORES QUE AFECTAN EL RESULTADO DE HbA 1c SEGUN LA METODOLOGIA UTILIZADA

Fracción medida Temperatura de trabajo Fuerza iónica y pH buffer de elución Variantes de hemoglobinas Derivados carbamilados y acetilados Hipertrigliceridemia Hiperbilirrubinemia

HbA1c como diagnóstico Hba1c >6.5% = diagnóstico de DM Hba1c % = diagnóstico de disglucemia Diabetes Care, Suppl

HbA1c como herramienta diagnóstica? VENTAJAS: - Es un promedio retros- pectivo - No se necesita ayuno. - Es tan precisa como la glucemia. - Buena reproducibilidad intra e interensayos - Existe un umbral asociado a retinopatía DESVENTAJAS: - Interferencias: uremia, embarazo, anemia, hemoglobinopatías,etc. - Profusión de métodos - Mala reproducibilidad entre laboratorios - Costo elevado - < Sensibilidad (ancianos disparidades raciales?)

HbA1c como herramienta diagnóstica ???? Un programa de control de calidad externo (ProgBA-CEMIC, n= 75 laboratorios nacionales) informa una importante dispersión del resultado obtenido con la muestra de [6.4%] cuando se usan métodos de columna abierta mediana P25 P75 inter- valo HPLC MEIA Microcol. 1 Microcol. 2Inmunoturb

HbA1c como herramienta diagnóstica ???? Algunas de las consideraciones de las Jornadas Rioplatenses (SUD/SAD, Colonia 2010)

Muchas gracias por su atención!!!