Fase 2 de nuevos ARVs  Estudio AI438011: BMS , prodroga de BMS (inhibidor accesorio)  TAF (TFV prodroga) –Estudio –Estudio  Estudio MK : doravirine (inhibidor no nucleosido de la transcriptasa reversa)  Estudio LATTE: cabotegravir (inhibidor de la integrasa)

Inicio de la terapia combinada Estudio AI438011: BMS Fase II BMS mg bid + RAL + TDF N = 50 BMS mg bid + RAL + TDF N = 49 BMS mg qd + RAL + TDF N = 51 BMS mg qd + RAL + TDF N = 50 ATV/r 300/100 mg qd + RAL + TDF N = 51 D1 S24 S48 Endpoints primarios Endpoint secundario 7 días de BMS monoterapia : 10 pacientes por rama S96 Seguimiento a largo plazo con la dosis seleccionada  Diseño – Fase IIb, randomizado, activo, controlado, ciego para dosis de BMS – Pacientes experimentados en ARV > 18 años, CV > 1,000 c/mL, CD4 > 50/mm 3 – Susceptibilidad a RAL, TDF y ATV – BMS IC 50 < 0.1 μM (100 nM) por testeo de susceptibilidad Phenosense ® Ciego parcial (dosis de BMS ) AI Study Lalezari J, CROI 2014, Abs. 86; Thompson M, CROI 2015, Abs. 545

 Objetivo –Endpoints primarios (S24) : –CV < 50 c/mL –% de eventos adversos serios y EA que llevaron a discontinuación –Endpoints secundarios (S48) : –% CV < 50 c/mL –Cambio en recuento de CD4 desde el basal –% EAs serios EA que llevan a la discontinuación AI Study Thompson M, CROI 2015, Abs. 545 Estudio AI438011: BMS Fase II

BMS TDF + RAL TDF + RAL + ATV/r N = mg BID N = mg BID N = mg QD N = mg QD N = 50 Edad mediana, años Mujer38%43% 32%43% CV (log 10 c/mL), mediana CV > 100,000 c/mL46%51%45 %36 %35% CD4 cell/mm 3, mediana CD4 < 200/ mm 3 38%33%41%42%37% HIV subtipo B / C70% / 16%59% / 25%69% / 22%64% / 20%67% / 18% Discontinuación a S486 (12%)17 (35%)9 (18%)16 (32%)14 (28%) Por pérdida de eficacia-5152 Por evento adverso12-22 Pérdida de seguimiento21252 No adherencia142-1 Retiro de consentimiento12-23 Otros13424 Características basales y disposición AI Study Estudio AI438011: BMS Fase II Lalezari J, CROI 2014, Abs. 86; Thompson M, CROI 2015, Abs. 545

7 días de monoterapia con BMS Media de cambio de CV desde el basal (log 10 c/ml) Lalezari J, CROI 2014, Abs mg bid (N = 7) 800 mg bid (N = 5) 600 mg qd (N = 10) mg qd (N = 10) Día 0,5 0,0 -0,5 -1,0 -1,5 -2, AI Study Estudio AI438011: BMS Fase II

Lalezari J, CROI 2014, Abs. 86 CV < 50 c/ml a S24 por CV basal (observado) 400 mg bid 800 mg bid 600 mg qd mg qd ATV/r 300/100 mg qd BMS CV basal < 100,000 c/mL CV basal > 100,000 c/mL % BMS TDF + RAL ATV/r + TDF + RAL 400 mg bid800 mg bid600 mg qd1200 mg qd CV < 50 c/ml (mITT, snapshot)80%69,4%76,5%72%74,5% CV < 400 c/ml (mITT, snapshot)92%80%90%80%82% CV < 50 c/ml (observado)87%81%78%84% 86% CV < 50 c/mL o < 400 c/mL a S24 AI Study Estudio AI438011: BMS Fase II

BMS TDF + RAL ATV/r + TDF + RAL (N = 51) 400 mg bid (N = 50) 800 mg bid (N = 49) 600 mg qd (N = 51) mg qd (N = 50) CV < 50 c/mL, % CV > 50 c/mL, % Discontinuación por pérdida de eficacia, % Discontinuación por otras razones, % No datos virológicos a S48 Discontinuación por EA o muerte % Discontinuación por otras razones, % Datos faltantes en la ventana, pero aun en el estudio % CV < 400 c/mL, % AI Study Estudio AI438011: BMS Fase II CV < 50 c/mL o < 400 c/mL a S48, mITT snapshot Thompson M, CROI 2015, Abs. 545 CV < 50 c/ml, % CV < 50 c/mL a S48, observado

N (%) BMS TDF + RAL ATV/r + TDF + RAL (N = 51) 400 mg bid (N = 50) 800 mg bid (N = 49) 600 mg qd (N = 51) mg qd (N = 50) EAs serios*3 (6.0)5 (10.2)4 (7.8)3 (6.0)5 (9.8) EAs que llevaron a discontinuación ** 1 (2.0)2 (4.1)02 (4.0)2 (3.9) EAs clinicos relacionados grado (8.0)4 (8.2)3 (5.9)6 (12.0)15 (29.4) Presente en > 2 sujetos Dolor abdominal Nauseas Hiperbilirrubinemia Ictericia Incremento de bilirrubina Cefalea (2.0) (3.9) 4 (7.8) 2 (3.9) 3 (5.9) 2 (3.9) * Absceso anal, encefalitis herpética, sobredosis (3), tuberculosis extrapulmonar (2), herpes zoster, dolor abdominal, mialgia, aborto espontaneo, falla renal aguda, celulitis (2), linfangitis, colecistitis crónica, dolor de espalda, neumonía, pielonefritis, diarrea, colelitiasis, migraña ** Uso de sustancias ilegales, tuberculosis extrapulmonar (3),falla renal aguda, distensión abdominal, flatulencia, nausea, ictericia ; 6/7 EA llevaron a la discontinuación en las primeras 24 semanas AI Study Datos de seguridad a S48 Thompson M, CROI 2015, Abs. 545 Estudio AI438011: BMS Fase II

Media de cambio desde el basal a S48 en lípidos, mg/dL N (%) BMS TDF + RAL ATV/r + TDF + RAL (N = 51) 400 mg bid (N = 50) 800 mg bid (N = 49) 600 mg qd (N = 51) mg qd (N = 50) Neutrofilos (absoluto)1 (2.1)1 (2.0)2 (3.9)2 (2.1)1 (2.0) FAL ALT AST Bilirrubina total 0 1 (2.1) 0 1 (2.0) (2.1) 2 (4.2) 0 1 (2.0) 2 (4.0) 29 (58.0) CPK Glucemia Acido úrico (2.0) 0 1 (2.0) 2 (3.9) 0 2 (4.2) 0 2 (4.2) 2 (4.0) 0 AI Study Anomalías de laboratorio grado 3-4 (≥ 2 sujetos) Thompson M, CROI 2015, Abs. 545 Estudio AI438011: BMS Fase II Ramas BMS ATV/r Colesterol total-7.39 ; LDL-colesterol-0.5 ; Triglicéridos-23 ;

 Conclusión –Las tasas de respuesta virológica (mITT y observado) y respuesta inmunológica fueron similares en las ramas de BMS y ATV/r a semana 48 –Todas las dosis de BMS fueron bien toleradas sin falta de respuesta con ninguna de las dosis reportada –Dosis BMS mg QD para la fase IIB del estudio –Estudio fase III para pacientes experimentados con limitadas opciones terapéuticas Dosis seleccionada para fase III: 600 mg BID Sujetos enrolados independientemente de la susceptibilidad basal a BMS Se debe realizar un análisis retrospectivo para determinar si el fenotipo basal es necesario en el futuro AI Study Thompson M, CROI 2015, Abs. 545 Estudio AI438011: BMS Fase II