Cátedra de Farmacología BETA LACTAMICOS Dra Lucila Unías Cátedra de Farmacología Facultad de Medicina U.N.T. 2011

Lo primero: diferenciar HIPERTERMIA SINDROME FEBRIL : hipertermia Fiebre FIEBRE Lo primero: diferenciar HIPERTERMIA SINDROME FEBRIL : hipertermia mialgias cefalea dolor abdominal, náuseas, vómitos hiperemia conjuntival odinofagia diarrea

Podemos definir el : Sindrome Febril Agudo: Fiebre Podemos definir el : Sindrome Febril Agudo: “persona de cualquier edad y sexo que presente fiebre, de menos de 7 días de duración , mialgias y cefaleas, sin afección de las vías aéreas superiores y sin etiología definida”

Tratamiento sintomático con Paracetamol o Ibuprofeno Fiebre Qué hacer? Nunca administrar AAS Esperar 48 hs y evaluar Tratamiento sintomático con Paracetamol o Ibuprofeno

1 - Fiebre sin foco en el primer mes de vida Niño: 1 - Fiebre sin foco en el primer mes de vida ( laboratorio completo, punción lumbar), y de acuerdo a resultados, pancultivos y tratamientos correspondientes

Fiebre 2- Fiebre sin foco en el niño 1-3 meses: laboratorio completo, se decide su internación o no y se aplica tratamiento antibiótico ( de acuerdo a protocolos)

Sindrome Febril Prolongado Fiebre Sindrome Febril Prolongado Puede cursar con signos clínicos orientadores o no Orientar el pedido de estudios de acuerdo al signo / síntoma Realizar otros exámenes complementarios( TAC, serología, y si no hay diag, : procedimientos invasivos “Temperatura mayor a 38.4º c, en varias ocasiones durante una enfermedad de más de 21 días y cuando la causa no se define luego de 7 días de internación”

1- Comprobar la presencia de un Sindrome Febril verdadero Fiebre Recordar: 1- Comprobar la presencia de un Sindrome Febril verdadero 2- No hospitalizar y NO recibir tratamiento antibiótico empírico 3- Solicitar los estudios complementarios en forma escalonada 4- Priorizar los menos agresivos hasta los más agresivos

Beta Lactámicos BETA LACTAMICOS Penicilinas Cefalosporinas Monobactámicos Carbapenemas Inhibidores de Beta Lactamasas

Constituyen el grupo de mayor relevancia Beta Lactámicos Constituyen el grupo de mayor relevancia tanto por su eficacia bactericida como por su escasa toxicidad Elevado índice de seguridad Grupo más comercializado en nuestro país

Núcleo Beta Lactámico: - todos tienen en común Beta Lactámicos Núcleo Beta Lactámico: - todos tienen en común - indispensable para ejercer su acción antibiótica - responsable de la RB (atacado por bata lactamasas) - varía : penámico, cefémico y monobactámico

Penicilinas : Clasificación Beta Lactámicos Penicilinas : Clasificación a- Bencilpenicilina: Penicilina G : + Benzatina : 26 días b- Fenoxialquilpenicilina: Penicilina V : > estab medio ácido c- Blindadas antiestafilocóccicas: Staphylococcus Meticilina aereus productor de Nafcilina beta lactamasas Oxacilina Dicloxacilina Cloxacilina

Beta Lactámicos d- Aminopenicilinas : Amplían su espectro hacia bacterias AMPICILINA G (-) : Haemóphylus, E coli , Proteus. AMOXICILINA e- Carboxipenicilinas : Aumenta espectro : Pseudomonas, Carbenicilina Enterobacter y Proteus pero menos Ticarcilina Enterobacterias f- Ureidopenicilinas : Pseudomonas aeruginosa :+++++ Azlocilina Klebsiella Mezlocilina Igual actividad sobre G(+) Piperacilina

Espectro : Penicilinas REDUCIDO ANTI G(+) -Género : Streptococcus Beta Lactámicos Espectro : Penicilinas REDUCIDO ANTI G(+) -Género : Streptococcus - Género Staphylococcus - Enterococcus faecalis - Neisseria : gonorreae – meningitidis - Clostridium perfringens - Corynebacterium diphteriae - Listeria monocytógenes - Bacteroides - Fusobacterium

Espectro Penicilinas ( cont….) - Enterobacterias : Escherichia coli Beta Lactámicos Espectro Penicilinas ( cont….) - Enterobacterias : Escherichia coli Proteus Klebsiella Serratia Salmonella Shigella Morganella - Pseudomonas aeruginosa

Farmacodinamia de los Beta Lactámicos Pared : -Elemento propio de las bacterias en composición y en función. - Rasgo distintivo. - Blanco selectivo terapéutico. - Componente principal : peptidoglicano o mureína

unidades estructurales de la pared: Beta Lactámicos unidades estructurales de la pared: N acetil glucosamina N acetil murámico NAG NAM + Pentapéptido ( varía de acuerdo a la especie bacteriana en cuestión) necesario para establecer enlaces cruzados de pentaglicina

Síntesis de Peptidoglicano: 3 fases 1- Fase intracelular: Beta Lactámicos Síntesis de Peptidoglicano: 3 fases 1- Fase intracelular: síntesis de los precursores del glicano------ NAG + NAM+ Pentapéptido NUCLEOTIDO DE PARK

se transporta el nucleótido y se une a la pentaglicina Beta Lactámicos 2- Fase membranar : se transporta el nucleótido y se une a la pentaglicina formando : intermediario lipídico ll se transloca hacia la cara externa de la membrana 3- Fase extracelular : ligada a enzimas serinas llamadas PBP

PBP ------- Sitio de acción de los Beta Lactámicos Transpeptidasas El péptido glicano madura ( máx grado de dureza y protección) 2 sistemas de síntesis elongación y engrosamiento formación del tabique PBP ------- Sitio de acción de los Beta Lactámicos Transpeptidasas

PBP2 : transpeptidasas serina intervienen en el crecimiento y espesor Beta Lactámicos PBP distintos tipos : PBP2 : transpeptidasas serina intervienen en el crecimiento y espesor PBP3 : producción del septum de división celular PBP4 : enzimas monofuncionales (evitan transpeptidación excesiva)

- Interior bacteriano es hiperosmolar, y sin mureína Beta Lactámicos QATB BETA LACTAMICOS: Consecuencias : - Interior bacteriano es hiperosmolar, y sin mureína la bacteria estalla - G(+) son + hiper osmolares que las G(-) por eso su peptidoglicano es más grueso ( 30-40 nm) - (2-3nm) interfieren las enzimas serina PBPs que participan en el ensamble final del peptidoglicano y en la división bacteriana

FC de las Penicilinas Beta Lactámicos Absorción VARIABLE Escasa estabilidad en medio ácido(parenterales) Distribución Vaiable unión a prot: 15 – 95 % gran distribución tejidos : (pulmón, hígdo, riñón, musc-esq, placenta) HIDROFILOS (penetran poco las células) BHE : nulo Placenta : poco Bilis : buena concentración.

semivida de eliminac : 60 min Mecanismos: filtración glomerular Beta Lactámicos Eliminación RENAL- ACTIVA semivida de eliminac : 60 min Mecanismos: filtración glomerular secreción tubular activa inferior RN ajustar dosis!! IR – ANURIA disminuir dosis total diaria Diálisis : sólo se ajusta TICARCILINA

- Allopurinol: + ampicilina = exantema Beta Lactámicos Interacciones : - Allopurinol: + ampicilina = exantema - Metotrexato : disminuye eliminación ( aum conc) - Probenecid: disminuye eliminación - Indometacina disminuye secreción tubular - AAS aumenta vida ½ B lactámico

Indicaciones Terapéuticas Bencilpenicilinas: Beta Lactámicos Indicaciones Terapéuticas Bencilpenicilinas: - Inf. Streptococcus pyogenes – pneumoniae Enterococos Neisserias - 1ª línea : Clostridium ( tétanos- endocarditis) inf. Periodontales por anaerobios inf espiroquetas inf actinimycosis, carbunco y difteria

Infecciones orales leves o de tejidos blandos Beta Lactámicos Penicilina V Infecciones orales leves o de tejidos blandos Isoxazólicas Infecciones estafilococcicas Aminopenicilinas Infecciones respiratorias y urinarias de la COMUNIDAD!! Piperacilina Infecciones blandas a G(-): Pseudomonas, Enterobacter Proteus, Morganella

Asoc con Inhibidores de BL - Infec Respiratorias Beta Lactámicos Asoc con Inhibidores de BL - Infec Respiratorias - Infec Urinarias - Infecciones de piel y tejidos blandos - Infec óseas y articulares - Infec intraabdominales - Infec odontológicas - Profilaxis cirugía maxilofacial, ORL - Infec ginecológicas - Infec digestivas

Beta Lactámicos CEFALOSPORINAS Clasificación 1ª Generación Anti G (+) Cefalotina Cefazolina Cefadroxilo Cefalexina

2ª Generación Disminuye la actividad sobre G(+) Beta Lactámicos 2ª Generación Disminuye la actividad sobre G(+) comienzan a actuar sobre G(-) Cefuroxima Cefoxitina 3ª Generación: Anti G (-) De acuerdo a su acción sobre Pseudomona Ceftriaxona Cefotaxima NO actúan sobre Pseudomona Cefixima

Cefoperazona SI actúan sobre Pseudomona Ceftazidima aeruginosa BetaLactámicos Cefoperazona SI actúan sobre Pseudomona Ceftazidima aeruginosa 4ª Generación: Anti G(+) Ceftibuten Cefepime Cefpirome

Espectro: Reducido anti G(+) - 1ª G : cocos y bacilos G(+) Beta Lactámicos Espectro: Reducido anti G(+) - 1ª G : cocos y bacilos G(+) anaerobios de la boca - 2ª G : cocos G(+) bacilos G(+)y G(-): Haemophylus influenzae, Moraxella, Neisseria meningitidis y gonorrhoeae enterobacterias: (E coli, Klebsiella, Proteus) - 3ª G : G(-) - 4ª G : G(+): S aereus meticilino sensible y neumococo G(-) : Pseudomona, Hemophylus influenzae y Neisseria Enterobacterias : 80% de las cepas resistentes a Ceftazidima son sensibles a Cefepime y Cefpirome

ni al estafilococo meticilino resistente ( SAMR), incluso Beta Lactámicos “ Ninguna cefalosporina es activa frente al enterococo ni al estafilococo meticilino resistente ( SAMR), incluso cuando el antibiograma lo informa como sensible”

FC de la Cefalosporinas : 1ª G Beta Lactámicos FC de la Cefalosporinas : 1ª G Dosificación y FC comparada de las Cefalosporinas de 1ªG Droga Dosis Vida ½ Intervalo Via mg/kg/dia h h Cefalotina 100 <0.6 6 IV Cefazolina 100 1.8 8 IV/IM Cefalexina 25-50 <0.8 6-8 Oral Cefadroxilo 50 >1.2 12 Oral

Beta Lactámicos Indicaciones Infecciones producidas por Staphylococcus aereus meticilino sensibles, localizadas fuera del SNC Alternativa de Penicilina para Streptococcus Inf extrahospitalarias: E coli, Proteus, Klebsiella neumoniae PAC Inf estafilocóccicas : artritis osteomielitis endocarditis celulitis neumonía Infecciones urinarias extrahospitalarias

Cefalosporinas de 2ª G Beta Lactámicos Droga Dosis Vida ½ Intervalo Via mg/kg/dia h h Cefaclor 20-40 0.8 8-12 Oral Cefuroxima 100-250 1.3 8 EV Acetil cefur 20-40 1.3 12 Oral Cefoxitina 100 0.8 6 EV FC y dosificación comparada de las cefalosporinas de 2ª G Droga Dosis Vida ½ Intervalo Via mg/kg/dia h h Cefaclor 20-40 0.8 8-12 Oral Cefuroxima 100-250 1.3 8 EV Acetil cefur 20-40 1.3 12 Oral Cefoxitina 100 0.8 6 EV

Beta Lactámicos Actividad antimicrobiana : 2ª G Todas tienen mayor actividad frente a bacilos G (-) Haemóphylus influenzae Moraxella catarralis Neisseria meningitidis y catarralis algunas enterobacterias Cefoxitina : anaerobios G(-): Bacteroides frágilis

Indicaciones Cefaclor Cefuroxima Cefoxitina Beta Lactámicos -Inf respiratorias Meningitis S aereus Sepsis intraabdominal altas y bajas -Inf piel y partes Supuración pleuro pulmonar Inf mixtas poraerobios blandas y anaerobios -Inf urinaria Artritis PAC abdominal o ginec

Escasa actividad sobre cocos G(+) : Estreptococo Beta Lactámicos Cefalosporinas de 3ª G Actividad Antimicrobiana Todas gran actividad sobre bacilos G(-) Escasa actividad sobre cocos G(+) : Estreptococo Eficacia limitada frente a estafilococo meticilino sensible.

Características generales : Estables frente a Beta Lactamasas Beta Lactámicos Cefalosporinas de 3ª G Características generales : Estables frente a Beta Lactamasas Activas frente a bacilos G(-) y Haemóphylus influenzae Buena difusión en LCR

Características Individuales Beta Lactámicos Cefalosporinas de 3ª G Características Individuales Cefotaxima: buena actividad frente a Staphylococcus aereus (CIM 2mg/ml) Ceftazidima : buena actividad frente a P aerugin pierde actividad frente a ana erobios y estafilococos

Ceftriaxona : Vida ½ prolongada útil por vía IM Beta Lactámicos Ceftriaxona : Vida ½ prolongada útil por vía IM Eliminación hepática y renal Requiere ajuste de dosis en IHe IR Cefoperazona: activa frente al 50% de P Eliminación biliar Puede inducir coagulopatía

Beta Lactámicos Cefalosporinas de 3ª G : FC Dosificación y FC de las Cefalosporinas de 3ª G Droga Dosis Vida ½ Intervalo Via Eliminac mg/kg/dia h h Cefotaxima 100- 150 1 6-8 EV-IM Renal Ceftriaxona 25-50 8 12-24 EV-IM R- B Cefixima 400 mg/dia 4 24 Oral R:50% Ceftazidima 100 2 8-12 EV-IM Renal Cefoperazona 100-150 2 8-12 EV-IM H :70% R: 25%

Cefalosporinas de 3ª G : Indicaciones Beta Lactámicos Cefalosporinas de 3ª G : Indicaciones Sin actividad frente a Pseudomona -Sepsis intrahospitalaria y extrahospitalaria - Meningitis primaria - Manejo ambulatorio de infecciones severas - Inf intrahospitalarias : Urinarias- Neumonías

Con actividad frente a Pseudomona Beta Lactámicos Indicaciones: Con actividad frente a Pseudomona - Tratamiento empírico del paciente neutropénico y febril - Sepsis intrahospitalarias - Infecciones intrahospitalarias : neumonías - Meningitis posquirúrgica - Neumonía en pacientes fibroquísticos

Cefalosporinas de 4ª G CEFEPIME : única disponible en Argentina Beta Lactámicos Cefalosporinas de 4ª G CEFEPIME : única disponible en Argentina Otros comp en Investigación: Cefclidina Cefozoprán Cefluprenán Cefoselis

Rápida penetración en la membrana de G(-) Beta Lactámicos Rápida penetración en la membrana de G(-) Estabilidad relativa frente a Beta lactamasas Alta afinidad con PBP de G(+) exelente perspectiva futura!!!

Cefalosporinas de 4ª G Actividad Antimicrobiana Beta Lactámicos Cefalosporinas de 4ª G Actividad Antimicrobiana Exelente actividad bactericida frente a : Enterobacterias G(+) Sin actividad frente a Staphylococcus aereus!

Eficacia clínica y bacteriológica de CEFEPIME en Inf Resp bajas Beta Lactámicos Eficacia clínica y bacteriológica de CEFEPIME en Inf Resp bajas Autor Tipo de estudio Nª pacientes Cura clínica Cura bacteriol Giamarellou no comparativo 70 93% 97% 1993 Gouin 1993 CEF- Amika 79 86% 91% Barkow CEF- CEFOTAX 55 73 vs 56% 89 vs 73% Leophonte CEF- CEFTAZI 131 87 vs 86% 95 vs 95%

Mecanismos de Resistencia Bacteriana de los BL Beta Lactámicos Mecanismos de Resistencia Bacteriana de los BL BETA LACTAMASAS : clasificación 1- por especificidad de sustrato penicilinasa cefalosporinasa 2- por clase molecular A- penicilinasas tipo TEM B- metaloenzimas : poco ftes. C- cefalosporinasas cromosó- micas de enterobacterias D- enzimas capaces de hidrolizar cefalosporinas enzimas que reaccionan o se unen en forma covalente al BL

3- por localización genética plásmido cromosoma Beta Lactámicos 3- por localización genética plásmido cromosoma 4- por susceptibilidad a Inhibidores ácido clavulánico

el BL para actuar debe llegar a la cara ext Beta Lactámicos Bloqueo de Transporte el BL para actuar debe llegar a la cara ext de la membrana citoplasmática y unirse con su PBP G(+) G(-) fácilmente difusión porinas pérdida de las porinas!!

Modificación de los sitios de acción Sitio de acción : PBP Beta Lactámicos Modificación de los sitios de acción Sitio de acción : PBP afinidad con PBP se une a una PBP2 normal (modificada) algunas PBP2a ( modificada)

- Enterococos a numerosos BL Beta Lactámicos Ejs : - Enterococos a numerosos BL Se utiliza el sitio de una PBP5 en lugar de la original - Neumococos : también tienen PBP de baja afinidad - Haemóphylus y Neisseria : idem

Inhibidores de Beta Lactamasas (IBL) Beta Lactámicos Inhibidores de Beta Lactamasas (IBL) Conocimiento de BL ha llevado a desarrollar estrategias para evitar su actividad: 1- Síntesis de nuevas moléculas con grupos químicos estables ante su acción cefalosporinas 3ªG – Monobactámicos 2- Uso simultáneo de drogas con acción inhibidora de las BL

Compuestos se unen a la enzima y la inactivan!! Beta Lactámicos Compuestos se unen a la enzima y la inactivan!! Son : Sulbactam +Ampicilina Acido Clavulánico + Amoxicilina Tazobactam + Piperacilina Sulbactam + Cefoperazona Sulbactam + Amoxicilina ( NO aprobado)

Staphylococcus aereus Klebsiella Haemóphylus influenzae Beta Lactámicos Combinación de Sulbactam con Ampicilina posibilita la actividad contra la mayoría de las cepas productoras de BL: Staphylococcus aereus Klebsiella Haemóphylus influenzae Escherichia coli Proteus Bacteroides

Similares a los producidos por Ampicilina sola: -diarrea ( 3%) Beta Lactámicos RAM Similares a los producidos por Ampicilina sola: -diarrea ( 3%) -náuseas, vómitos (2%) -rash - transaminasas -eosinofilia

Indicaciones : Sulbactam - Ampicilina Beta Lactámicos Indicaciones : Sulbactam - Ampicilina Infecciones mixtas intraabdominales Infecciones mixtas ginecológicas Infecciones de piel y tejidos blandos Infecciones respiratorias altas y bajas Infecciones Urinarias

Ampicilina – Sulbactam DOSIS y Vía de administración IM ó IV Beta Lactámicos Ampicilina – Sulbactam DOSIS y Vía de administración IM ó IV 1.5 – 3 g / 6 Hs en infusión comp de 375 mg : Oral

Amoxicilina – Clavulanato Beta Lactámicos Amoxicilina – Clavulanato mayor actividad sobre BL de espectro ampliado y menor actividad sobre las cefalosporinasas

- Haemóphylus influenzae Beta Lactámicos Actividad contra : - Haemóphylus influenzae - Staphylococus aereus - Moraxella catarralis - Proteus - Klebsiella - Neisseria gonorrhoeae - Enterobacterias ( algunas)

Indicaciones : Amoxicilina –Clavulanato - Otitis media aguda Beta Lactámicos Indicaciones : Amoxicilina –Clavulanato - Otitis media aguda - Sinusitis y Amigdalitis - Infecciones de piel y partes blandas - Infecciones de pie diabético - Infecciones respiratorias - Infecciones Urinarias

Beta Lactámicos Amoxicilina – Clavulanato Dosis : 0,25 a 0,75 g cada 8 ó 12 hs ( adulto) Pediatría : 20 a 45 mg/ kg/ día cada 12 hs Vía de administración :ORAL

Beta Lactámicos Piperacilina – Tazobactam Actividad antimicrobiana: - Anaerobios - Enterobacterias - Haemóphylus influenzae - Neisseria - Pseudomona aeruginosa - Acinetobacter - Enterococo - Staphylococcus aereus meticilino sensible

Piperacilina – Tazobactam RAM : los producidos por Piperacilina sola Beta Lactámicos Piperacilina – Tazobactam RAM : los producidos por Piperacilina sola diarrea, náuseas cefalea, insomnio rash, prurito, fiebre alterac hepatograma citopenias coagulopatías alteración en la función renal

- Infecciones intraabdominales - Infecciones ginecológicas Beta Lactámicos Indicaciones - Infecciones intraabdominales - Infecciones ginecológicas - Infec respiratorias bajas ( intra o extra- hospitalarias) - Inf de piel y tejidos blandos - Inf severas de pie diabético - Meningitis - Neutropenia febril

Piperacilina - Tazobactam Dosis : 3,375 g = 3 g piperacilina + Beta Lactámicos Piperacilina - Tazobactam Dosis : 3,375 g = 3 g piperacilina + 0,375 g tazobactam Intervalo : 4 – 6 hs Vía de administración : IV

La administración de Penicilina sigue siendo Beta Lactámicos Conclusiones : La administración de Penicilina sigue siendo el tratamiento de elección de numerosas infecciones Los inhibidores suicidas permitieron seguir utilizando fármacos a los cuales ya hicieron resistencia las bacterias más temidas Dependerá del uso que se les dé la posibilidad de que sigan siendo una alternativa terapéutica

MUCHAS GRACIAS !!!