Glucopéptidos, Quinolonas, Rifamicinas, Metronidazol, Inhibidores de metabolismo

Glucopéptidos, lipopéptidos, lipoglucopéptidos

Glucopéptidos Vancomicina Teicoplanina Su efecto primario es inhibición de los estadíos finales en la síntesis de la pared bacteriana También se han descrito: Inhibición de la síntesis de ARN Inhibición de la síntesis de la membrana (S. aureus) Entre otras utilidades, cuando hay alergia a  lactámicos

Glucopéptidos Su objetivo son los monómeros de mureina, que son precursores del peptidogllucano (compuestos de n-acetil murámico y de n-acetil glucosamina, con un pentapéptido terminal d-alanil d-alanina) Luego de cruzar la membrana celular, los monómeros se agregan a la cadena de peptidoglucano en crecimiento, en un proceso denominado transglucosilación, que se sigue por la formación de puentes cruzados mediante la transpeptidación

Glucopéptidos No entran al citoplasma; se unen al extremo terminal D- Ala D-Ala de los precursores cuando cruzan la membrana Entonces forman un complejo estable Lleva a cambios conformacionales que previenen la acción de la glucosiltransferasa, lo que lleva al impedimento de la incorporación de monómeros de murina en la cadena en crecimiento, e impide la transpeptidación

Vancomicina Glucopéptido complejo tricíclico Una cadena peptídica de 7 miembros forma la estructura

Estructura

Espectro Gram positivos Estafilococos Estreptococos Cuidado con Enterococcus Aerobios, algunos anaerobios No incluye Leuconostoc Pediococcus Erysipelothrix rhusiopathiae Bacillus Clostridium Actinomyces

Mecanismo de resistencia Genes Van A, Van B, Van C, Van D, Van E, Van G, Van L Conceptos de VRE VISA hVISA

Farmacología Efecto post antibiótico corto No se absorbe por vía oral Amplia distribución en zonas acuosas No atraviesa barreras lipídicas Problemas en SNC y otros santuarios Administración intratecal? Puede atravesar barrera placentaria Excreción primariamente renal, inalterada Administración en 2 o más horas Síndrome de hombre rojo (Red Neck Syndrome) Modificación de dosis en insuficiencia renal Corrección en métodos de substitución renal

Toxicidad Renal Ototoxicidad Neutropenia Cutáneas y dermatológicas Diarrea inducida por antimicrobianos

Teicoplanina Similitud con vancomicina en algunos aspectos Es una mezcla de análogos de glucopéptidos con una estructura básica caracterizada por un heptapéptido lineal, D-manosa, D-glucosamina y un residuo de acil que lleva varios ácidos grasos, que define a los miembros de este complejo

Estructura

Espectro y resistencia Groseramente similar a la vancomicina Escasas excepciones puntuales

Farmacología Administración parenteral Alta ligadura a proteínas (90%) y tejidos Vida media variable, de 83 a 168 horas Eliminación esencialmente renal No requiere ajustes significativos

Efectos adversos Generalmente es muy segura En general, los mismos descritos para Vancomicina, pero en muchísima menor frecuencia

Lipopéptidos Grupo nuevo Cíclico Lipopéptido amino ácido de 13 miembros Cola lipofílica Uso inicial limitado por toxicidad muscular

Daptomicina – estructura

Mecanismo de acción Mecanismo exacto: desconocido Es diferente de otros antimicrobianos Se une a la membrana celular de los Gram positivos sin entrar al citoplasma de una forma dependiente de calcio que al parecer produce canales por los cuales ingresa la cola lipofílica, con pérdida de K+ Este proceso altera la membrana celular bacteriana y produce muerte sin mucha lisis Parece causa otros daños letales a las bacterias

Espectro Se superpone con el de los glucopéptidos

Mecanismos de resistencia Rara

Farmacología Una vez al día Parenteral, i.v. Vida media prolongada de hasta 7,3 – 9,6 h Alta ligadura a proteínas, 90 a 93% Pobre penetración a BHE Pobre penetración ósea Eliminación renal No requiere ajuste por función hepática

Toxicidad Muscular, esencialmente

Lipoglucopéptidos Dalbavancina Telavancina Oritavancina

Lipoglucopéptidos Semisintéticos Inhiben la síntesis de la pared bacteriana

Dalbavancina Lipoglicopéptido Derivado de teicoplanina Activo frente a MRSA T ½ -- 6-10 días 1 dosis semanal Nauseas, diarrea, estreñimiento, candidiasis oral y reacción febril

Telavancina Derivado de la Vancomicina Mecanismo dual Inhibe la síntesis de la pared + despolariza la membrana Actividad bactericida rápida Activo frente a MRSA T ½ --7-9 h Nauseas, alteraciones del gusto, trastorno del sueño

Oritavancina Espectro similar a Vanco Activo MRSA y VRSA T ½ 100h 1 dosis cada 24-48 horas Alteración del potencial transmembrana

Quinolonas

Quinolonas Amplio espectro de actividad Buena absorción oral Buena tolerancia en general Inhiben síntesis de pared bacteriana Rápidamente sigue la muerte celular Efecto post antibiótico de hasta 2 horas

Quinolonas Todas tienen un anillo dual con un nitrógeno en posición 1, un carbonil en posición 4 y un grupo carboxil unido al carbón 3 del primer anillo

Estructura

Mecanismo de acción Inhiben la acción enzimática de 2 topoisomerasas: ADN girasa Topoisomerasa IV Promueven la ruptura del ADN en estos complejos 2 subunidades Afecta la iniciación de la replicación de ADN y la transcripción de muchos genes Desencadena el ADN resultante de la replicación

Mecanismos de resistencia Mutaciones Alteraciones en girasa o topoisomerasa Permeabilidad Eflujo Plásmidos Enzimas modificantes

Espectro Bacilos Gram negativos aeróbicos Algunas son útiles contra Pseudomonas Cocos positivos Micobacterias Algunas son útiles contra intracelulares

Farmacología Buena absorción oral No se altera por alimentos o acloridria Se puede retrasar la absorción parcialmente Buena distribución Baja concentración en SNC, próstata y hueso Eliminación Renal T ½ varía de 3 a 11 horas según la droga Algunas tienen otras vías de eliminación No produce efectos renales, pero se puede acumular en insuficiencia renal – se sugiere ajustar la dosis

Quinolonas Norfloxacina Pefloxacina Ciprofloxacina Ofloxacina Levofloxacina Gatifloxacina Moxifloxacina Gemifloxacina

Generaciones 4 I en desuso II: norfloxacina III: incluyó F en posición 6 Amplió cobertura y mejoró FC Espectro ampliado contra neumococos – quinolonas respiratorias IV: amplió cobertura aún más (intracelualres, atípicos, anaerobios, mejoró penetración a SNC)

Toxicidad y efectos adversos Digestivos SNC Disfunción Alergias Artropatía y tendonitis ECG Alteraciones hematológicas Hepáticas Embarazo y teratogenicidad

Rifamicinas

Rifamicinas Rifampicina Rifabutina Rifapentina Rifamixina Rifazalil

Rifamicinas Amplio espectro Principalmente Micobacterias Gram positivos Útil en algunos casos de profilaxis contra meningococo

Estructura Núcleo aromático Puentes alifáticos

Estructura de la rifampicina

Mecanismo de acción Inhibición de la síntesis de la cadena  del ADN dependiente de una polimerasa de ARN

Mecanismo de resistencia Mutaciones secuenciales, la mayoría de un solo paso, en el gen que codifica la síntesis de la ARN polimerasa Impermeabilidad (en algunos casos)

Propiedades farmacológicas Individuales Absorción oral de adecuada a pobre Interferida por alimentos Metabolismo principalmente hepático También intestinal Inductores enzimáticos hepáticos Liposolubles Penetración adecuada a casi todos los órganos Incluso SNC en presencia de inflamación

Reacciones adversas Alergia Anafilaxia Síndrome similar a influenza Anormalidades hematológicas Alteraciones en función hepática – hepatitis medicamentosa Síntomas gastrointestinales Más raros: anemia hemolítica, falla renal y shock

Metronidazol

Metronidazol Nitroimidazol Anaerobicida Muy activo Bien tolerado Penetra bien en tejidos Incluso SNC

Estructura

Mecanismo de acción Prodroga que se activa al ingresar al patógeno Ingresa por difusión Ejerce su lesión citotóxica por producción de radicales libres Inestables Interactúan con ácidos nucleicos Ruptura y desestabilización Bactericida

Espectro Anaerobios Bacterias microaerofílicas Protozoarios Ejemplos: Bacteroides Gardnerella Helicobacter Clostridium spp.

Mecanismos de resistencia Raros, pero descritos Grados variables de actividad en el complejo piruvato:ferrodoxin oxidoreductasa Menor captura Alteración en la activación Se han mencionado plásmidos y transposones

Farmacología Buena absorción oral, rápida y casi completa No se afecta por alimentos Buena penetración a casi todos los tejidos Metabolismo por oxidación de las cadenas alifáticas laterales Metabolismo hepático Genera un hidroximetabolito sinergístico con la droga madre Eventual ajuste de dosis en disfunción renal

Toxicidad y reacciones adversas Bien tolerado en general SNC Ataxia, disartria y lesiones en el núcleo dentado cerebeloso Neuropatía sensitiva periférica Uso prolongado Cuidado con epilepsia mal controlada Gastrointestinales Disgeusia Orina oscura Neutropenia ocasional Vaginosis micótica Cutáneas y alérgicas Efecto Disulfiram con etanol Teratogenicidad ?

Inhibidores de metabolismo intermedio

Inhibidores del metabolismo intermedio Cada una de las drogas inhibe secuencialmente la síntesis de ácido fólico y de pirimidinas Sulfonamidas Vida media corta Vida media larga Limitadas al tracto gastrointestinal Tópicas

Estructura

Mecanismo de acción – sulfonamidas Bacteriostáticas Inhiben el crecimiento bacteriano al interferir con la síntesis del ácido fólico microbiano Específicamente inhiben competitivamente la incorporación del ácido para amino benzoico en el ácido tetrahidropteroico Tienen alta afinidad para la tetrahidropteroato sintetasa Al reducir la síntesis de ácido fólico, el resultado final es la disminución en los nucleótidos (purinas) bacterianos con la subsecuente inhibición del crecimiento microbiano

Mecanismo de acción – conjunto

Espectro – sulfonamidas Cocos positivos Bacilos negativos Actinomyces Chlamydiophilla Plasmodium Toxoplasma

Mecanismos de resistencia - sulfonamidas Sobreproducción de PABA Modificación de la afinidad del sitio receptor

Farmacología - sulfonamidas Principalmente oral Hay otras vías: Oftálmica Tópica Vaginal Absorción Rápida y casi completa Distribución Amplia, incluso SNC Afecta placenta y feto

Farmacología - sulfonamidas Metabolismo y excreción Hígado Acetilación Glucuronidación Riñón Puede aparecer droga libre por filtración glomerular, pero se puede reabsorber y tener secreción tubular parcial

Toxicidad y reacciones adversas Digestivas: Náuseas, vómitos, diarrea Exantema Fiebre Depresión Ictericia Necrosis LES inducido por drogas Enfermedad del suero

Toxicidad y reacciones adversas Hematológicas Hemólisis por defecto de G6PD Anemia aplásica Trombocitopenia Leucopenia Agranulocitosis Riesgo de Kernicterus en el último trimestre Hipersensibilidad

Trimetoprim Inhibe la dihidrofolato reductasa Interfiere en la síntesis de ácido fólico y por tanto de pirimidinas Sinergístico con las sulfonamidas

Estructura

Espectro Similar al de las sulfonamidas Incluye cobertura contra algunas micobacterias y contra Pneumocystis

Mecanismos de resistencia Alteraciones en permeabilidad Perdida de afinidad Sobreproducción de enzima blanco

Farmacología Administración oral Absorción casi completa Buena distribución, incluída próstata Excreción tubular de aprox. 80% Requiere ajuste en falla renal

Toxicidad Similar a la de las sulfonamidas