Cátedra de Hematología ALTERACIONES DE LA FIBRINOLISIS Prof. Germán Detarsio Cátedra de Hematología Fac. de Cs. Bioq. y Farm. UNR

Fibrinólisis Hiperfibrinólisis Primaria Secundaria Hipofibrinólisis

PLASMINÓGENO PLASMINA SISTEMA PLASMINÓGENO-PLASMINA ACTIVADORES del Plg EXTRÍNSECOS (t-PA, u-PA) INTRÍNSECOS (sistema de contacto, u-PA) EXÓGENOS (SK, UK, t-PA recomb) INHIBIDORES de los ACTIVADORES del Plg (PAI-1, PAI-2) C1 INHIBIDOR (sobre XIIa) PLASMINA INHIBIDORES de la PLASMINA (a2-AP, a2-M) TAFI HRGP Lpa

Depósito intravascular de fibrina DIAGNÓSTICO DE CID CARACTERÍSTICAS DE CID Síndrome secundario a una enfermedad subyacente. Activación sistémica intravascular de la coagulación, mediada por citoquinas proinflamatorias , que produce deposito de fibrina intravascular, especialmente en la microcirculación. Insuficiencia en la degradación de fibrina Activación SC Depósito intravascular de fibrina Depleción de plaquetas y factores de coagulación TROMBOSIS de la Microcirculación HEMORRAGIA

DIAGNÓSTICO DE CID ISTH- DIC score Definición ¨ La CID es un síndrome adquirido caracterizado por la activación intravascular diseminada del SC por diferentes causas. Este estado puede causar daño en la microcirculación, el cual si es suficientemente severo puede producir la disfunción del órgano comprometido…¨ ISTH- Paris 2001

CID Clínica La presentación clínica Refleja la alteración del Balance hemostático Va desde trombosis de la microvasculatura hasta el sangrado Depende de la respuesta del paciente a la generación de trombina que está determinada por factores genéticos y factores propios del paciente

DIAGNÓSTICO DE CID ISTH- CID score CID Subclínica

CID Fisiopatología Generación de trombina descontrolada Iniciación de la coagulación dependiente de la exposición de FT Disminución de los mecanismos inhibitorios Propagación de la deposición de fibrina por hipofibrinolisis Levi M ,2007

Disminución de los mecanismos inhibitorios Antitrombina es incapaz de frenar la trombina generada en CID : (AT 30% en sepsis) * Por consumo * Porque es degradada por la elastasa de los neutrófilos * Por falta de síntesis (falla hepática) * Menor expresión de heparán sulfato en el endotelio Sistema de la PC esta disminuido * Por consumo * Falta de síntesis *Menor expresión de TM y EPCR en la CE por acción de TNF *Menor concentración de PS libre disponible

¿Qué ocurre con la fibrinolisis ? Incremento del potencial fibrinolítico inicial por liberación de t-PA Incremento mucho mayor de PAI, sostenido en el tiempo que genera un estado hipo fibrinolítico Bajos niveles de plasminogeno porque es degradado por la elastasa leucocitaria Los niveles de PAI son fuertes predictores de mortalidad Los ptes con polimorfismo 4G/4G tienen mayor niveles de PAI y mayor riesgo de muerte en enfermedad meningococica

? Enfermedad de base TROMBINA Hipofibrinolisis Reducción de FC y Pl Consumo de factores Hemostaticos Formación de fibrina Hipofibrinolisis Reducción de los Inhibidores fisiológicos Reducción de FC y Pl Trombosis de la microvasculatura Tendencia al sangrado ? Falla orgánica Hemorragia

DIAGNÓSTICO DE CID EXAMEN CLÍNICO ENSAYOS DE LABORATORIO DESORDEN CLÍNICO ASOCIADO A CID ANORMALIDADES COMPATIBLES CON CID EVALUAR SI LA COMBINACIÓN DE LOS DATOS CLÍNICOS Y DEL LABORATORIO SOSTIENEN EL DIAGNÓSTICO DE CID

DIAGNÓSTICO DE CID Mínimos hallazgos clínicos Evidencia clínica de Hemorragia, Trombosis o ambos deben estar presentes. Debe ocurrir en asociación con situaciones clínicas bien establecidas (sepsis, traumas, quemaduras, accidentes obstétricos, …)

PATOLOGIAS ASOCIADAS CON CID Sépsis/infección severa Trauma Destrucción de un órgano (pancreatitis) Cáncer (tumores sólidos, LM3, linfomas) Complicaciones obstétricas (embolia liquido anmiótico, abruptio placentario) Anormalidades Vasculares Falla hepática Severa Reacciones inmunológicas (rechazo de trasplante, reacciones tranfusionales) Reacciones tóxicas (venenos , drogas)

DIAGNÓSTICO DE CID Diagnóstico por el laboratorio No existe una única prueba de rutina suficientemente sensible y específica para diagnosticar CID Realizar un conjunto de ensayos de screening y específicos Seguimiento del paciente (Ensayos seriados)

COAGULACION INTRAVASCULAR DISEMINADA Diagnóstico de laboratorio Evidencia de activación del sistema de coagulación. Evidencia de activación del sistema fibrinolítico. Evidencia de consumo de inhibidores fisiológicos del sistema de coagulación. Evidencia de daño o falla orgánica

DIAGNÓSTICO DE CID Diagnóstico por el laboratorio Descenso en el recuento de plaquetas Prolongación del tiempo de protrombina (50-60 % ) Observación de frotis: presencia de esquistocitos Descenso en los niveles de Fib, FV y FVIII Descenso en los niveles de los inhibidores del SC Incremento de los marcadores de la formación de fibrina. Tromboelastografía Análisis de la curva de APTT en coagulómetros automáticos que la grafican.

COAGULACION INTRAVASCULAR DISEMINADA Evidencia de consumo de un inhibidor Descenso de AT Descenso de aPL Descenso de PC y PS Descenso de HCII Descenso de TFPI ? Evidencia de daño o falla orgánica. Elevada LDH Elevada Creatinina Descenso de pH Descenso de PO2

MARCADORES DE ACTIVACION PROTROMBINA F1+2 TM P-sel,PF4,TBG PLAQUETAS PC PCA TROMBINA Pep.act PC FV,FVIII,FXI? AT TAT Frag B1-14 FPB CSF Frag Aα1-16 FPA Frag B15-42 pdf DD FIBRINOGENO FIBRINA PLASMINA PDF

COAGULACION INTRAVASCULAR DISEMINADA Evidencia de Activación del Sistema de Coagulación Altos niveles de F 1+2 Altos niveles de Dímero D Altos niveles de Fibrinop.A Altos niveles de Fibrinop.B Altos niveles de TAT Altos niveles de APC-PCI? Evidencia de activación del Sistema Fibrinolítico Altos niveles de Dímero D Altos niveles de PDF Altos niveles de PAP Descenso de niveles de Plg

Dímero D-D En individuos normales se observan niveles detectables de dímero DD. La presencia de un evento trombótico produce la elevación del dímero DD en aproximadamente 100 veces. Los niveles de dímero DD deben utilizarse en conjunto con la evaluación clínica del pte y otros test de laboratorios 30000 10.000 1000 300 100 30 normal PE DVT DIC

DIAGNÓSTICO DE CID EXAMEN CLÍNICO ENSAYOS DE LABORATORIO Sepis Trauma Obstetricos Cancer TP,APTT variables ↓ Pl, Fbg ↓ FV, FVIII, ↓ AT ↑ o ↑↑ PDF - DD DESORDEN CLÍNICO ASOCIADO A CID ANORMALIDADES COMPATIBLES CON CID A LO LARGO DEL TIEMPO DE EVOLUCIÓN EVALUAR SI LA COMBINACIÓN DE LOS DATOS CLÍNICOS Y DEL LABORATORIO SOSTIENEN EL DIAGNÓSTICO DE CID

Caso Clínico Pte que sangra inmediatamente post parto Plaquetas 115 mil/mm3 TP: 38% APTT: 38 seg Fg: 280 mg% FV: 59 % FVIII: 130 % DD: 525 ng/ml A la hora la pte continua sangrando Plaquetas 55 mil/mm3 TP: 22 % APTT: 65 seg Fg: 65 mg% DD: 3300ng/ml (3,3 ug/ml)