ENFERMEDAD HEMOLITICA DEL RECIEN NACIDO Bioq. Ma. Soledad Caldirola Bioq. Ma. Eugenia Rodríguez

ENFERMEDAD HEMOLITICA DEL RECIEN NACIDO Es la destrucción de los hematíes fetales producida por aloanticuerpos de la madre que atraviesan la placenta. Estos Ac’s reaccionan con un antígeno de origen paterno presente sobre los hematíes del feto y ausente de los eritrocitos maternos.

Causas de Sensibilización Transfusiones fetomaternas Anteparto En el parto Procesos Patológicos Aborto Embarazo ectópico Traumatismo abdominal Desprendimiento de Placenta Procedimientos Obstétricos Biopsia vellocidades coriales Amniocentesis Trasfusión de sangre incompatible (Raro)

Clasificación de las Anemias Hemolíticas Inmunes “Medicina Interna”-Farreras/Rozman- Sección 14 – Ed.13*

Autoanticuerpos: Ac contra Ag’s propios Aloanticuerpos: reconocen Ag’s que no pertenecen al individuo Naturales o Espontáneos Adquiridos o Inmunes

Tipos de Anticuerpos Anticuerpos Naturales: Regulares: -Presentes constantemente en todos los individuos que NO poseen el Ag correspondiente ej. aglutininas anti-A y anti-B tipo IgM (ppal) Irregulares: - los que no pertenecen al Sist. ABO -no presentes de manera constante (título muy bajo) ej. aglutininas anti-Lewis

Como respuesta a estímulo antigénico Anticuerpos Adquiridos: Como respuesta a estímulo antigénico Transfusión Embarazo ej. Ag’s D, E y c, Kell tipo IgG ATRAVIESAN PLACENTA

Mecanismo de Hemólisis IgM Aglutinan a los hematies Lisis por activación del complemento HEMÓLISIS INTRAVASCULAR IgG -No provocan aglutinación -Se fijan a membrana del glóbulo rojo HEMÓLISIS EXTRAVASCULAR

Fijación del Complemento Bioquímica de los Ac´s IgG1 IgG2 IgG3 IgA IgM IgE Fijación del Complemento ++ + +++ - Pasaje Placentario Afinidad del FcγR

Membrana del Glóbulo Rojo “Biological and Clinical aspects of ABO blood group system” Eiji Hosoi- The Journal of Medical Investigation –Vol.55 (2008)

Grupos Eritrocitarios Sistema Antígenos Hemólisis ABO A,B,AB,O SI Rh D,C,c,E,e MNSs M,N,S,s Lewis Le(a),Le(b) Muy Raro Lutheran Lu(a),Lu(b) Raro Kell K,k,Kp Duffy Fy(a),Fy(b) Kidd Jk(a),Jk(b)

Sistema ABO 1900 - Karl Landsteiner 1902 – K. Landsteiner y A. Stürli Aglutinación 3 grupos A B 1902 – K. Landsteiner y A. Stürli Descifran un 4 grupo : AB Premio Nobel en 1930

SISTEMA ABO El más importante de los Sist. sanguíneos Cromosoma 9 : 7 exones locus ABO : Genes A y B DIFERENTES GLUCOSILTRANSFERASAS Herencia CODOMINANTE

Biosíntesis de los Ag’s ABO “Biological and Clinical aspects of ABO blood group system” Eiji Hosoi- The Journal of Medical Investigation –Vol.55 (2008)

“Grupos Sanguíneos A,B,0 y su frecuencia” MARTÍNEZ I. Código Glicano. Hypatia - Revista de Divulgación Científico

Anticuerpos naturales regulares Hipótesis Ambiental: BACTERIAS Ag’s similares que se exponen desde el nacimiento Intestino, alimentos, polvo ambiental Aparecen entre el 4º y 6º mes de vida No exclusivos del GR SUERO, SALIVA, SEMEN, ORINA, LECHE Y LÍQUIDO AMNIÓTICO

FRECUENCIA MUNDIAL GRUPOS SANGUÍNEOS 3 % 9 % 47 % 41 %

Frecuencia de Grupos Sanguíneos en el Hosp. De Niños NºTotal de Donantes- Año 2008: 4691 A B AB

SISTEMA Rh 1940 : Landsteiner y Wiener Cromosoma 1: 2 genes RHD → D RHCE → C, c, E, e Aprox. 45 Ag’s: D, c, E, e, C (90% de la clínica) Herencia AUTOSOMICA DOMINANTE Proteínas de transporte y estructural

Sistema Kell 1946 Coombs y col. descubren el Ac’s Anti-K Ubicado en el cromosoma 7 Incidencia del 9% en población caucásica Ag Kell se encuentran en una glicoproteína de mb. Pertenece a la flia. endopeptidasas fijadores de Zn Posee más de 30 Ag’s: K, k, Kpa, Kpb, Jsa y Jsb Alto poder inmunogénico ppal: Kell (K)

EHRN Incompatibilidad ABO Incompatibilidad Kell Incompatibilidad Rh

EH por Incompatibilidad ABO Madre grupo “0” y feto grupo “A” o “B” Es la más frecuente de las EH Se debe a Ac’s Naturales (Anti-A y/o Anti B) No depende de una isoinmunización previa Puede afectarse al primer embarazo Generalmente moderada

EH por Incompatibilidad ABO Ac’s Naturales son principalmente IgM Poca cantidad de IgG atraviesa placenta GR incompatibles barridos rápidamente Poco contacto con SI materno Baja Inmunización materna Poco desarrollo de Ag’s A y B al nacer Ag’s A y B NO son exclusivos del GR

EH por Incompatibilidad Rh Madre factor “Rh -” y feto “Rh +” Madre se sensibiliza en la primer gesta Rh+ Segunda gesta: pasaje transplacentario de IgG anti Rh+ Es la más severa Ag’s Rh son exclusivos del GR

EH por Incompatibilidad Otros Sistemas: Kell Madre factor “Kell -” y feto “Kell +” Gran cantidad de Ag’s en el GR fetal (10ma sem.) Ac’s anti-Kell son principalmente IgG Son capaces de causar una profunda anemia en el feto debido a la inhibición de la eritropoyesis por sobre la hemólisis eritrocitaria

Fisiopatología de EHRN

Inmunoglobulina G anti Rh (D) humana Prevención Inmunoglobulina G anti Rh (D) humana Desde 1960: sensibilización : 14 % al 1-2% La mujer NO debe estar sensibilizada Dentro de las 72 hs del nacimiento o procedimiento Administración: IM o EV Dosis según Hemorragia Feto Materna

Mecanismo de Acción – IgG anti D

Tratamiento Según sea Leve, Moderada o Severa: Luminoterapia Terapia Farmacológica: - Fenobarbital : inductor enzimático - Mesoporfirina : inhibe el catabol. del Hemo Exanguineotransfusión Transfusión postnatal Transfusión Intrauterina Interrupción anticipada del embarazo

LUMINOTERAPIA La LMT disminuye las concentraciones séricas de la bilirrubina indirecta Es una reacción de fotooxidación y fotoisomerización Los productos resultantes de estas reacciones son solubles Se excretan en la orina o en la bilis.

Exanguineotransfusión Elimina la Bb circulante y de los tejidos Extrae Ac’s maternos Eliminación de productos tóxicos derivados de la hemólisis Extrae GR con PCD + Se puede normalizar el Hto en RN anémicos Reemplazo por Hb adulta con < afinidad por el O2 GR desplasmatizados, irradiados y filtrados, ABO compatible

- PRUEBA DE COOMBS Y PCD PCI Bebé Madre PCD se realiza sobre los hematíes del bebé PCI se realiza con el suero de la madre

PCD (Prueba de Coombs Directa) PCI (Prueba de Coombs indirecta)

MEDICINA TRANSFUSIONAL (HNRG) NEONATAL PEDIATRICA < de 4 meses > de 4 meses Fase Globular Tipificación ABO y Rh PAD (Coombs Directa) Elución de Ac’s Fase Sérica: DAI frente a panel globular comercial (suero de la madre ó del RN) Fase Globular Tipificación ABO y Rh Fase Sérica: DAI frente a panel globular comercial HABILITA A TRANSFUNDIR h/4 meses sin repetir

Placas de Gel para PCD Grupo: 0 Rh +

EHRN por incompatibilidad Rh Historia previa de inmunización ? Embarazada Grupo, Rh y DAI Rh + Rh - Grupo y Rh del padre Coombs Ind Coombs Ind – Control Habitual Coombs Ind + DAI Manejo según Ac identificado + ♀ sensibilizada Control * c/ 21 días - ♀ no sensibilizada IgG anti D Rh - Control habitual Rh +

CASO CLINICO Paciente masculino derivado del Htal.Luján F.N: 27/06/2008 (NT) Peso al nacer: 2.810 gr Talla: 49 cm Ictericia desde el 2do. ddv 29/06/8 30/06/08 08/07/08 11/07/08 13/07/08 HB g/dl - 7,7 HTO % 28,0 22,6 25,0 Reti % 7,5 BT mg/dl 16,00 20,36 11,0 13,15 14,20 BD mg/dl 0,09 0,83 Comienza LMT por 7 días Derivación al HNRG

Caso Clínico (cont.) Al ingreso a nuestro Hospital: Peso: 3,390 Kg Talla: 50 cm Piel: Patológica – Ictericia hasta raíz de los muslos Mucosas: Patológicas - Ictericia Antec de la madre: N° de gestas: 2 N° de cesáreas: 2 Serología de rutina: (-) Negativa Grupo y Factor: 0 Rh +

Po,Hcr,Ac, Dacrio, Ebl, Esq, acan 14/07/08 21/07/08 6/08/08 7/08/08 HB g/dl 7,1 8,3 7,9 HTO % 21,3 24,0 23,3 33 HCM 34,5 31,2 - VCM 103 90,7 Reti % 7,5 (3,2) 2,6 Obs Po,Hcr,Ac, Dacrio, Ebl, Esq, acan Pol BT mg/dl 12,20 BD mg/dl 0,79 LDH U/L 545 TGRD Irrad. 30 ml Ac.Fólico-Vit.ADC TGRD Irrad. 30 ml Alta p/control Alta Definitiva

Diagnósticos diferenciales Anemia Hemolítica por: Reticulocitos, Bilirrubina formas de hemólisis en el frotis Otras : Membranopatías DG6PD, PK Hemoglobinopatía Infecciosas Incompat. Grupo (-) Incompat. Factor (?) - D : No - Resto (?) - PDC +

Laboratorio de Hemoterapia e Inmunohematología Protocolo Inmunohematologico del Paciente: Grupo Sanguineo: 0 Rh + (POSITIVO) Genotipo más probable: CDe/cDE Se realiza la elución por PDC + El eluado muestra la presencia de Alo-Ac Irregular perteneciente al sistema de grupo sanguíneo Rh-Hr, de especificiad Anti-c, y posible presencia de Anti-E

Laboratorio de Hemoterapia e Inmunohematología Madre: Grupo y factor: 0 Rh + (POSITIVO) Genotipo: DCe/DCe Inversa: anti A + anti B + Anticuerpos Irregulares: anti-c + anti-E +

Laboratorio de Hemoterapia e Inmunohematología Paciente: O + genotipo CDe/cDE Madre: O + genotipo CDe/CDe La madre está sensibilizada para los Ag que estan presentes en el GR del RN: c E

Po,Hcr,Ac, Dacrio, Ebl, Esq, acan 14/07/08 21/07/08 6/08/08 7/08/08 HB g/dl 7,1 8,3 7,9 HTO % 21,3 24,0 23,3 33 HCM 34,5 31,2 - VCM 103 90,7 Reti % 7,5 (3,2) 2,6 Obs Po,Hcr,Ac, Dacrio, Ebl, Esq, acan Pol BT 12,20 BD 0,79 LDH 545 TGRD Irrad. 30 ml Ac.Fólico-Vit.ADC TGRD Irrad. 30 ml Alta p/control Alta Definitiva

Conclusiones Seguimiento Inmunohematológico a toda mujer embarazada Suministrar inmunoprofilaxis a toda mujer Rh negativo Manejo multidisciplinario: Obstetra, Neonatólogo y Médico Inmunohematólogo

Agradecimientos: Al servicio de Hemoterapia del HNRG Dr. Oscar Canle Dr. Daniel Díaz Dra. Victoria Milano

Muchas Gracias…..

Prevalencia de Hemorragia Feto-Materna Momento del Embarazo Mujeres Sensibilizadas Primer Trimestre 3 % Segundo Trimestre 12 % Tercer Trimestre 45 % Post-Parto 64 % Momento no detectado 76 % “Hematología Neonatal”-Hugo Donato y col.- (SAP)-Cap.5- Pág.91- Ed.2007

Progresión céfalo -caudal de la Ictericia Zona 1: 4 a 7 mg/dl; Zona 2: 5 a 8,5 mg/dl; Zona 3: 6 a 11,5 mg/dl; Zona 4: 9 a 17 mg/dl; Zona 5: > de 15 mg/dl. Parodi y col. Revista Cátedra de Medicina. N° 151 – 2005