Implicancias clínicas de las dietas no tradicionales Prof. Verónica Cornejo E. Directora, INTA, Universidad de Chile

Errores innatos del metabolismo Síntesis de Proteína DNA ESTRUCTURAL ENZIMA Aminoácidos CHO Lípidos TRANSPORTE

Manipulación FENOTIPO según alteración vía metabólica Bloquear vía metabólica o Terapia remplazo enzimático A B Manipular sustrato suplementar cofactor Suplementar producto

HIPERFENILALANINEMIAS INTRODUCCIÓN HIPERFENILALANINEMIAS Herencia autosómica recesiva Gen ubicado en cromosoma 12q23.1 (780 mutaciones) Déficit de la enzima Fenilalanina Hidroxilasa o su cofactor. Tratamiento para toda la vida Incidencia Chile: 1: 18.816 (PKU) 1: 10.118 (HFA) Cornejo V, et als. J Inherit Metab Dis. 2010, 33, 3:S301-6.

Fenotipo clínico PKU sin tratamiento Fenilalanina hidroxilasa Retardo mental Pelo, ojos claros piel blanca FA/TIR 3 dg HFA Melania Tirosina Fenilalanina Fenilalanina hidroxilasa Epinefrina Tiroxina Ac. Fenilpirúvico olor: 86% eczema 34% Rev Ch Ped,1988 Epi generalizada: 30% alt conducta: 68%

Hipótesis en patogénesis de disfunción cognitiva en PKU  FA  Aminoácidos neutros (AAN)  Síntesis neurotransmisores  Síntesis proteica PKU clásica de diagnóstico tardío e irregular control metabólico (8 años de edad) RMN con trastorno de la mielina periventricular.

Historia de la PKU en Chile 1976 - 1984 - 1988 - 1992 - 2015 Programa piloto PKU-HC Dra. Colombo Dra. Raimann Prof .V. Cornejo Dr. C. Becerra Dr. J. González Dr. J. Brantes Tesis PKU V. Cornejo INTA, U. Chile Programa Piloto Pesquisa Ampliada + 26 enf.

Confirmación Diagnóstica INTA, Universidad de Chile Familia PKU Ingreso seguimiento Confirmación Diagnóstica INTA, Universidad de Chile Programa Nacional de Pesquisa Neonatal MINSAL, Chile Coordinación de Seguimiento niño con PKU Evaluaciones Médica Nutricional Neurológica Psicología Bioquímica PKU Positivo FA > 2.1 mg/dl

Tratamiento nutricional H F A The treatment consists of a restricted Phe diet.

E D U C A C I Ó N PREVENCIÓN RETARDO MENTAL ADHERENCIA A TRATAMIENTO BUEN CONTROL METABÓLICO PREVENCIÓN RETARDO MENTAL

Distribución geográfica de niños PKU Chile Incidencia RN PKU: 1: 18.916 HFA : 1:10.198 50% 11% Edad de dg: 19.6±8.4 días FA de dg: 17.8±10 mg/dl Tirosina dg: 1.3± 0.8 mg/dl 50% =Santiago 11%=R Biobio 8% = R de Los Lagos 31% restante: a lo largo del resto de la República 8% Cornejo V, JIMD. 2010; 33 (Suppl 3):S301-6

Adherencia al tratamiento nutricional Se ha demostrado que por cada 100 umol/l que aumenta el valor de FA, disminuye el CI en 1.3 a 4.1 puntos en PKU tratados precozmente. Estudios de meta análisis concluyeron que valores bajo 10 mg/dl (600 umol/l), se correlacionan con un mejor CI. (déficit de atención, memoria). La adherencia disminuye con la edad, aumentando el riesgo. Mol Genet Metab, 2007, 92: 63-70

Adherencia a dieta en PKU en USA 1 de cada 3 PKU está en control metabólico La adherencia disminuye con la edad y es grave en la adolescencia 76 % 45% 25% 24% Lancet, 2002;350:55-57

Nivel de FA según sexo y edad en PKU chilenos Nivel FA (mg/dl) ♀ 8.0 mg/dl ♂ 8.0 mg/dl When evaluating Phe values during follow-up, we could detect that as age increased Phe values increased, this being significantly higher in PKU women than in men Cornejo V. et als. .Arch Latin Nutr 2005;55(4):332-335 

These photos show the workshops we did to teach self-control and calculation of PHE diet.

PKU MATERNA NUEVO DESAFÍO Peredo P.,et als. Rev Chil Nutr, 2010, 37(1):111-117

Fenilquetonuria materna SIN DIETA CON DIETA - Microcefalia - Cardiopatía Congénita - Retardo mental = FA > 6 mg/dl, con daño al feto = FA < 6 mg/dl, sin daño al feto

Enfermedad de la orina olor a Jarabe Arce (MSUD) Defecto enzimático: deshidrogenasa de quetoácidos y aa ramificados. Incidencia: 1: 185.000 RN vivos. Incidencia población Menonita 1:176 Clínica: 7 día de vida compromiso de conciencia, coma, la muerte. Diagnóstico neonatal: permite hacer intervención nutricional precoz.

Metabolismo de los aminoácidos ramificados LEUCINA ISOLEUCINA VALINA ác. alfa ác.alfa-ceto-3- ác. alfa cetoisocaproico metilvalérico cetoisovalérico Acetil CoA Acetil CoA Propionil CoA succinil CoA Metabolismo de los aminoácidos ramificados Complejo enzimático deshidrogenasa de los cetoácidos de cadena ramificada

Mecanismos que inducirían el daño cerebral Compromiso energético a nivel celular Depleción de precursores de neurotransmisores Disminución de AA neutros alterando síntesis proteica a nivel del cerebro Disregulación Osmótica Stress Oxidativo

Mecanismos de daño generado por -Ceto isocaproico (KIC) en eoja (msud)

Terapia nutricional intensiva en MSUD Suspensión proteína orales y enterales Nutrición parenteral: 120 – 140 cal/kg/día (lípidos 40%- 50% del total de cals). Isol y Val: 80-120 mg/kg/día Glutamina y alanina: 250 mg/kg/d Objetivo de la terapia Disminuir leucina a < 750 umol/l en 24 hrs. Mantener Val e Iso > 400-600 umol/l ganancia peso 60 gr/día evitar hiponatremia

Tratamiento nutricional crónico en MSUD Dieta restringida en LEUCINA. (prohibidos alimentos de origen animal). Fórmula sin VIL . Mantener leucina en sangre < 200 umol/l. Suplementar con L-Isoleucina y L-Valina (valores sangre en 400 y 600 umol/l) Introducir leucina dietaria (leche materna o fórmulas infantiles). Sólidos: Frutas, verduras y cereales (cálculo de ingesta de LEUCINA)

Mecanismos de daño cerebral generado por la LEUCINA y efecto de competencia de la norleucina Distonia/Ataxia Detención del crecimiento

Ac. Metilmalónica Herencia : AR Def.: Metilmalonil CoA mutasa (MUT (o), MUT (-)) Gen AMM: Cr 6p21.2-p12 (+ 80 mut) pGlu11stop (Japón), pAsn219Tir (caucásicos) Def. coenzima Adenosil Cobalamina cblA: cr 4q31 cblB: cr 12q24 Incidencia = 1 : 115.000 a 169.000 RN

Metabolismo del metilmalonato Isoleucina Metionina Treonina Valina Ac. grasos cadena impar Producción intestinal Propionil CoA Metilmalonil CoA Succinil CoA Metilmalonil CoA Mutasa, dependiente de Adenosilcobalamina (B12) CblA reductasa CblB adenosil transferasa Ado Cbl ác. Metilmalónico

Vegetarianos Se define por no consumir alimentos de origen animal, lo que significa que se excluyen de la dieta las carnes (general), pescado. Ovo-lacto-vegetarianismo: incluye huevos-leche y queso. Veganismo: excluye todo de origen animal alimentos, no consumen productos lácteos o huevos. Dietas macrobióticas: cereales, legumbres y verduras. A veces incluyen algunos productos animales. Rastafaris: dietas veganas muy restrictivas.. Frugívoro o Fruitarianos: frutas y frutos secos. Paediatr Child Health. 2010; 15(5): 303–308.

Beneficios Tienen un menor IMC y menor mortalidad por cardiopatía isquémica (  Colesterol Total y LDL). Bajo riesgo Cáncer: Alto consumo de vegetales no refinados, granos enteros, legumbres, frutos secos, frutas y verduras. Este mismo efecto se puede obtener mediante una dieta omnívora saludable: limitar el consumo de carne, mayor consumo de vegetales frescos. Estudios en niños vegetarianos los resultados de lípidos séricos y colesterol son contradictorios y limitados. Van Winckel M, et als. Eur J Pediatr. 2011,170(12):1489-94.

Vitamina B12 en vegetarianos Se asumía que sólo los vegetarianos estrictos (veganos) hacían deficiencia de B12. Meta análisis que incluyó más de 50 trabajos científicos con distintas dieta vegetarianas. Detectaron que todos los vegetarianos. independiente del tipo de dieta, características demográficas, lugar de residencia, edad, presentaban deficiencia de B12 Nutrition Reviews, 2013; 71:110–117

Síntomas clínicos y pobre crecimiento en niños con deficiencia de B12 debido a que la madre tenía anemia perniciosa o era vegetariana Síntomas clínicos Anemia perniciosa (n 18) (%) Vegetarianas (n 30) (%) Anemia megaloblastica 100 Rechazo alimentario 83 53 hipotonía 61 63 Retraso del desarrollo PSM 56 60 letargia 50 Alt EEG 33 Convulsiones 23 Incapaz de sentarse solo 43 vómitos 22 irritabilidad 20 28 No sonríe 11 Peso < p10 78 Talla < p10 30 CC < p10 atrofia cerebral 37 Nutrition Reviews,2008 66(5):250–255

Deficiencia de B12 ( mama vegetarianas) Ac Metilmalónica Deficiencia de B12 ( mama vegetarianas) ácido metilmalónico mitocondria carbamilfosfato NH3 HCO3 ATP N-acetil-glutamato sintetasa Piruvato oxaloacetato malato Malato glucosa Piruvato carboxilasa glicina CO2+NH3 Transportador malato HIPERAMONEMIA 1 mg im HIPO-HIPERGLICEMIA HIPERGLICINEMIA 5-20 mg oral

Alergia alimentaria Se definen como una reacción adversa del sistema inmune. Ocasionada por contacto con alimento puro, semi procesado o procesado Incluye: bebidas, aditivos alimentarios y suplementos, siendo la proteína la porción alergénica.

Alergia PLV Proteínas de leche de vaca Caseína Suero 80% 20% b-lactoglobulina a-Lactoalbúmina Albúmina suero bovino 70% a- caseína y b-caseína 100% reaccionan a a- caseína y un 91,7% a kappa-caseína

Riesgos nutricionales en la niño con APLV Déficit de energía, proteínas AVB Déficit de vitamina D: raquitismo: (8.5 ug/d en menores de 6 meses y 7.0 ug/d en > 6 ms a 3 años) Déficit de calcio: convulsión secundaria, mayor riesgos de fracturas: 250-500 mg/día Déficit séricos de hierro (20 mg/día) y zinc (15-20 mg/día) Crecimiento alterado por dermatitis atópica Alteración en parámetros P/E, T/E al comparar con referencia. Déficit de Omega 3: 150 mg DHA (RDI) Steinman HS Afri J Clin Nutr 2010;23(1);S37-S41 Madeiros et alJ Pediatr (Rio J). 2004;80(5);363-70 Agostoni et al Pediatrics 2000;106(5);e73 Goulding et al J Am Diet Assoc 2004;104(2);250-3 Fiocchi et al. Pediatr Allergy Immunol 2010;21;1-125

Presentación clínica en 159 niños con sospecha de APLV (< 24 ms) BMC Pediatric, 2010,10:25 Manifestaciones Clínicas n % Gastrintestinal 141 88,7 vómitos 85 53.5 cólicos 54 34 Diarrea s/sangre 30 18.9 Sistémico 39 24,5 Cutáneos 29 18.2 Respiratorios 31 19.5 Biomedicine central pediatric

Evaluación estado nutricional en 159 niños con sospecha APLV(z score P/E y T/E) referencia referencia Bajo 2 DS <6 m =16% 6-12m =10% 12-24 = 20% Bajo 2 DS <6 m =27.8% 6-12m =23.5% 12-24 = 13.8% Peso/Edad Talla/Edad -0.8 -0.7 BMC Pediatric, 2010,10:25

Evaluación del estado nutricional en 159 niños con APLV. (z score: P/T) referencia Bajo 2 DS <6 m = 13.9% 6-12m = 7.8% 12-24 = 13.8% ------------ Peso/Talla BMC Pediatric, 2010,10:25

fórmulas extensamente hidrolizadas Nombre comercial Energía (kcal/100g) Prot (g/dl) Propor Caseína/ suero Grasa (g/dl CHO Althera 480 2.7 0/100 3.6 7.7 md Pepti junior 507 2.3 4.2 Nutramigen 496 2.1 100/0 3.7 8.2 md Pregestimil 500 1.8 (TCM 45%) 6.8 md Pregomin 499 2.0 Soya colageno 8.5 md

Dilución estándar # (%) Mezclas de aminoácidos Tipo de proteína Nombre Marca Origen proteína Lactosa Soya Dilución estándar # (%) Mezcla de AA Elecare * Abbott Aminoácidos libres No Aceite 15 Elecare junior 20 Neocate LCP * Milupa/Nutricia/Danone 13,8 Neocate Infant 16 Neocate Junior 20,9 Neocate Advance * 25 Nutramigen AA Sineall * Humana 12,9

Uso de otras leche no de vaca o sucedáneos Leche de otros mamíferos: (cabra, oveja, yegua, burra). Existe homología entre el alérgeno de leche cabra con leche de vaca por tanto no se utilizan en APLV Leche de cabra se ha reportado alergia. Europa recomienda su uso sobre los 12 meses. Sucedáneos: leche de arroz, almendras, etc. Son una alternativa pero son deficientes en minerales y vitaminas. Su uso requiere de una evaluación nutricional constante

Cantidades de vitamina D producidas por la exposición de cara, manos y brazos al sol , durante 5 minutos con cielo despejado y sin protector solar CHILE Chile esta ubicado al extremo sur del mundo (latitud sur de 17º al 53º),

Vitamina D en lactantes Suplementar: lactancia materna 0 leche purita fortificada: 400 UI/d el primer año y luego 600 UI/d. Fórmula fortificada con vitamina D : > 500 ml/día podrían no requerir suplementación. En caso de no ser posible el uso diario, se recomiendan 2 dosis de 100.000 UI durante el primer año de vida (al mes y 6 meses).

Conclusiones Para lograr éxito en el tratamiento, es necesario conocer la patología Ajustar los excesos y deficiencias a las necesidades individuales del niño. Realizar seguimiento a largo plazo por equipo multidisciplinario: Pediatra, Nutricionista Neurólogo, Gastroenterologo, Psicólogo, Asistente Social. La educación nutricional a los padres, y el niño debe ser clara, constante.

http://www.sleimpn-2015.cl/index.html