Síndrome de Cushing Eva Gloria Fernandez Cofrades Medicina Interna Hospital Santa Bárbara. Puertollano.

Caso Clínico ANTECEDENTES PERSONALES 32 años. HTA de muy mal control. Obesidad mórbida. IVP. Varices en MMII esclerosadas por C vascular En seguimiento por Reumatología por dorsalgia y debilidad de MMII. EMG y densitometría Sm depresivo IQ: hernia umbilical EMG: alteración neuropática crónica con posibilidad de lesión radicular ves lesión de asta medular anterior parece que se descartaron signos de neuro y miopatia. Se planteó realización de RM columna Densitometria parace que compatible con osteopenia e inicio de tto con fcos antirresortivos y calcio+vit D Tto: irbesartan 150mg/dia; Fosavance semanal; calcio y vit D; valdoxan (agomelantina)

Caso clínico ENFERMEDAD ACTUAL Dolor torácico y dorsal de características mecánicas Hinchazón progresiva de “cuello y cara” Desde hace 6 meses debilidad progresiva de MMII de predominio proximal que ha limitado de forma franca su actividad habitual.

EXPLORACION FISICA AL INGRESO Caso clínico EXPLORACION FISICA AL INGRESO Obeso mórbido TA 207/149 Labilidad emocional. Plétora facial. Cifosis dorsal Abdomen estrías rojo- vinosas Equimosis múltiples Varicosidades superficiales Ulcera grado IV infectada pre- tibial izq Edemas de MMII Debilidad proximal de ambos MMII simétrica sin focalidad neurológica

Caso clínico. Imágenes Fascies en pletora Estrias rojo vinosas abdominales

Caso clínico. Imágenes

Caso clínico. Imágenes

Diagnostico clínico SINDROME DE CUSHING

Síndrome de Cushing Manifestaciones clínicas derivadas de la exposición crónica y excesiva a GC Causa mas frecuente es la debida al uso excesivo de GC orales. Engloba 3 entidades: EXOGENO O YATROGENO ENDOGENOS: ACTH DEPENDIENTE Y ACTH INDEPENDIENTE 1: PROLONGADA E INADECUADA PREVALENCIA: 40 casos por millon de habitantes y predominio en mujer 9:1. Sus formas más graves se asocian a alta mortalidad 50% a 5 años. 2: tb inhalados, tópicos o parenterales. DOSIS MAYORES A LAS SUSTITUTIVAS (MAS DE 7,5 MG DE PREDNISONA, MÁS DE 0,75 MG DE DEXAMETASONA, MAS DE 30 MG DE HIDROCORTISONA) 3: Exogeno. CORTISOL BASAL Y ACTE ESTAN DISMINUIDOS 4. Endogeno: perdida del ritmo circadiano y perdida del feedback negativo que regula el eje H-H-SR. Se clasifican en Sm de cushing ACTH dependiente (85% de los endogenos) dividido en ENFERMEDAD DE CUSHING 80%/ TUMOR ectopico PRODUCTOR DE ACTH O CRH 20%) SM de Cushing ACTH independiente (15% de los endogenos) por tumores suprarrenales (adenomas/adenocarcinomas) o Hiperplasia de la corteza suprarrenal

Manifestaciones clínica Debilidad muscular proximal Manifestaciones cutáneas Infecciones oportunistas Osteopenia Ganancia de peso de predominio centra Fascies en plétora (luna llena) Acumulo de grasa a nivel dorsal (giba de búfalo) Alteraciones menstruales Intolerancia Hidrocarbonada HTA Síntomas psiquiátricos e insomnio Retraso estatural Se deben a la Acción anti-anabólica de los GC en todos los órganos y sistemas 2.Cutaneas: piel fina y atrofica, estrias rojo-vinosas, equimosis y hematomas, fragilidad capilar. ACNE. Hisurtismo, caida de pelo frontal 3. Por menor eficacia del sistema inmune 4. Osteoporosis 8.Oligomenorrea o amenorrea 9. Por aumento de la neoglucogenesis y de la resistencia a la insulina 10. Hipopotasemia y alcalosis metabólica si hay aumento de mineralocorticoides tb 12. En el S de cushing infantil

Diagnóstico PRIMER PASO CONFIRMAR HIPERCORTISOLISMO Cortisol libre en orina Test de supresión nocturna con 1mg de dexametasona (Test de Nugent) Test de supresión débil con dexametasona Ritmo cortisol SE DETERMINA EL CORTISOL LIBRE URINARIO EN ORINA DE 24 H > 200 MCG/24 H INDICA HIPERCORTISOLISMO SE ADMINISTRA 1 MG DE DEXAMETASONA A LAS 23 H Y SE ANALIZA EL CORTISOL A LAS 8 H DEL DIA SIGUIENTE: SI ES < 1,8 MCG/DL (SUPRIME) EXCLUYE CUSHING Test débil: 0,5 mg dexa/6 h por 2 dias. Se mide el cortisol basal al tercer dia: si es menor de 1,8 mcg/dL excluye cushing Ritmo: cifras normales de cortisol a las 8 h 10-25 mcg/dl. A las 23 h debe ser < 8mcg/dL.

Diagnóstico SEGUNDO PASO: DETERMINAR SI EL HIPERCORTISOLISMO ES ACTH DEPENDIENTE Determinar ACTH en plasma TERCER PASO: DETERMINAR ORIGEN ACTH Test de supresión fuerte con dexametasona Test de la hormona liberadora de corticotropina Cateterismo selectivo de senos petrosos inferiores ACTH > 15 pg/ml DCO DEFINITIVO DE dependiente de ACTH (secundario a producción hipofisaria o bien por u tumor secretor de ACTH ectópica) SI ACTH es > 200 suele sugerir ectópica ACTH < 5 pg/ml la secrección es ACTH independiente (depende de suprarrenales) PROBLEMA: ACTH ENTRE 5 Y 15 SUELEN SUGERIR CUSHING ACTH DEPENDIENTE Test de supresión fuerte con dexametasona 2 mg/6 h por dos dias. Entre 2-3er dia se recoge orina 24 h para cortisoluria de 24 h y al tercer dia se mide el cortisol basal. LA FRENACIÓN POSITIVA CON DESCENSO DEL CORTISOL PLASMÁTICO>50% O DEL URINARIO>80% INDICA CUSHING HIPOFISARIO . O TEST DE LIDDLE FUERTE (8MG DEXA POR LA NOCHE Y MEDIR CORTISOL BASAL A LA MAÑANA SIGUIENTE. LA SUPRESION> 50% VA A FAVOR DE ORIGEN HIPOFISARIO) Cateterismo de senos petrosos: se realiza cuando la sospecha analítica es de Cushing de origen hipofisario y en RM no se objetiva tumor. SE MIDE ACTH BASAL Y TRAS ESTIMULAR CON CRH CADA 5 MIN DURANTE 30 MIN EN AMBOS SENOS PETROSOS Y TB EN VENA PERIFÉRICA: cociente ACTH central/ACTH periferica > 2 es sugestivo de causa hipofisaria (mayor de 3 tras estimulo con CRH) a la inversa causa ectópica. SIRVE TB PARA AVERIGUAR LA LOCALIZACIÓN DEL MICROADENOMA HIPOFISARIO: COCIENTE ENTRE AMBOS SENOS> 1.4 INDICA LA LATERALIZACIÓNDE LA LESIÓN

Diagnóstico PRUEBAS DE IMAGEN PARA CONFIRMAR Y LOCALIZAR LA CAUSA DEL HIPERCORTISOLISMO RM hipófisis TAC abdominal Gammagrafía con In111-octreotido RM HIPOFISIS PARA EL DCO DE LA ENFERMEDAD DE CUSHING (SC ENDOGENO ACTH DEPENDIENTE CON ORIGEN EN HIPOFISIS) TAC ABDOMINAL PARA EL DCO DEL SC ENDOGENO ACTH INDEPENDIENTE (ESTUDIO DE SUPRARRENALES) GAMMAGRAFIA CON OCTREOTIDO MARACDO CON INDIO 111 PARA EL ESTUDIO DE SC ENDOGENO ACTH DEPENDIENTE DE ORIGEN EXTRAHIPOFISARIO . PARA BUSCAR TUMOR SECRETOR DE ACTH.

Caso clínico: E. analíticos Alcalosis metabólica e hipopotasemia Ritmo de Cortisol alterado basal 20,60-nocturno 22 Test de supresión nocturno con 1 mg de dexametasona: cortisol basal 18,90 DIAGNOSTICO HIPERCORTISOLISMO ACTH: 89,2 DIGNOSTICO DE ACTH DEPENDIENTE Analítica de rutina normal salvo alcalosis metabolica hipopotasemica pH 7,46 K 2,9 HCO2 3 CK 209 Resto de estudio hormonal de HTA secundaria normal

Caso clínico: E. analíticos Test de supresión fuerte con dexametasona: cortisol basal 7,90; cortisoluria tras 24 h del test 54 COMPATIBLE CON SINDROME DE CUSHING ACTH DEPENDIENTE DE ORIGEN HIPOFISARIO

Caso clínico. Pruebas de imagen especificas RM hipofisaria TAC abdominal-GSR

Caso clínico OTRAS PRUEBAS REALIZADAS Rx torax: aplastamiento vertebral con cifosis dorsal marcada ECG normal. TAC Y RM de columna dorso-lumbar Eco doppler renal Pruebas microbiológicas de UPP TAC y RM columna: dco de fracturas vertebrales en T6 y T7 sin compromiso medular Se descarto HTA vasculorenal Se aislo Proteus mirabillis S a amox/clav , quinolonas y carbapenems.

Caso clínico Rx tórax lateral TAC columna

Caso clínico DIAGNOSTICO DEFINITIVO MACROADENOMA HIPOFISARIO PRODUCTOR DE ACTH O ENFERMEDAD DE CUSHING FRACTURAS DORSALES T6-T7 SIN REPERCUSION SOBRE SNC SECUNDARIAS A OSTEOPENIA POR SM DE CUSHING MIOPATIA ESTEROIDEA ULCERA VASCULAR SOBREINFECTADA HORMONA CORTICOTROPA

ENFERMEDAD DE CUSHING TRATAMIENTO CIRUGIA TRANSESFENOIDAL TTO MÉDICO CON INHIBIDORES DE LA ESTEROIDOGENESIS SUPRARRENAL SUPRARRENALECTOMIA BILATERAL RT HIPOFISARIA CIRUGIA TRANSESFENOIDAL ES EL TTO DE ELECCIÓN --EXTIRPACIÓN DEL TUMOR EN CASO DE QUE SEA FACILMENTE LOCALIZABLE --CUANDO NO SE VISUALIZA BIEN PERO HAY GRACIENTE EN EL CATETERISMO SELECTIVO DE SENOS PETROSOS HEMIPOFISECTOMIA DEL LADO AFECTO --EN OCASIONES A PESAR DE NO IDENTIFICAR CLARAMENTE SE HA REALIZADO HIPOFISECTOMIA CASI TOTAL TASA CURACIÓN 80% CRITERIOS DE CURACIÓN: CORTISOL BASAL < 1 MICROGRAMO/ML A LOS 4-7 DIAS DE LA IQ O LA NECESIDAD DE UN TTO SUSTITUTIVO CON GC. --FCOS INHIBIDORES DE LA ESTEROIDOGENESIS: KETOCONAZOL 200MG/8H (VIGIALNDO HEPATOTOXICIDAD) OTROS FCOS: METOPIRONA, ETOMIDATO, MIFREPISTONA Y PASIREOTIDE LAS DOS ULTIMAS OPCIONES SE DEJAN PARA CASOS NO CURADOS O RECURRENTES

Caso clínico: tratamiento Corse Analgesia con tramadol y metamizol. Pregabalina 150mg/dia Omeprazol HBPM a dosis preventivas Forzaar 100/25; amlodipino 10; Nevibolol 5; Doxazosina 4mg/12h para control de HTA Bifosfonatos y supelemtos calcicos con vit D Ketoconazol 200mg/8h Este es el tto cuando se marcho de alta 6/02/2013 El 1 de febrero de 2012 ya habia sido valorado por el equipo de NCG del HGCR e incluido en LEQ de forma preferente. Interviniendose a las 3-4 semanas

Caso clínico TRATAMIENTO DEFINITIVO Intervención quirúrgica por el servicio de neurocirugia de CR con resección transesfenoidal del macroadenoma hipofisario izquierdo.

Caso clínico. Evolución Perdida de más de 30 Kg de peso No precisa fcos antihipertensivos en la actualidad Se diagnosticó una fractura de cadera dcha precisando PTC dcha. Deambulando normalmente tras rehabilitación. Se ha realizado vertebroplastia de fracturas- aplastamientos vertebrales torácicas. En tto con hidraltesona 30mg/dia controlado por endocrinologia

Conclusiones Pensar en el diagnostico ante todo paciente joven, obeso con HTA de difícil control. Cortisol basal es poco útil. Confirmar con otros estudios que apoyen hipercortisolismo Apoyarse en los estudios analíticos puede ser útil para rentabilizar otros estudios.

GRACIAS