SINDROME DE CUSHING (HIPERCORTISOLISMO)

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1 SINDROME DE CUSHING (HIPERCORTISOLISMO)
PROFESOR TITULAR DR DIAZ GREENE PROFESOR ADJUNTO DR RODRIGUEZ WEBER SUPERVISÓ: R1MI GRETA REYES MÓDULO ENDOCRINOLOGIA 20 ABRIL 2010

2 Harvey W. Cushing ( ) Cushing ( ) fue uno de los profesores que más contribuyó al conocimiento de la endocrinología como rama clínica, además de que desarrolló enormemente el campo de la neurocirugía. Curiosamente este reconocido biógrafo de William Osler (trabajo por el cual fue merecedor del premio Pulitzer)  recorrió y trabajó en algunos de los centros que también habían sido testigos del eminente internista. Cushing egresó de Harvard, se entrenó en Hopkins con Halstead, viajó a Europa y trabajó en Alemania con Kocher y en el Reino Unido con Horsley (quien exitosamente había logrado operar algunos tumores hipofisiarios), regresó a Baltimore para finalmente trasladarse a Boston, donde fue neurocirujano del Peter Bent Brigham Hospital (actualmente llamado Brigham and Women’s Hospital). Cushing fue un muy hábil neurocirujano que creía que la intervención en si misma era la parte menos importante del trabajo de un cirujano, pues fue un gran promotor de la cirugía experimental. Desarrolló muchos de las técnicas y procedimientos básicos neuro-quirúrgicos actuales y entre sus investigaciones se encuentran –además de la descripción del reconocido síndrome de Cushing por adenomas basófilos, antes denominado síndrome poliglandular- un método para destruir el ganglio del trigémino (para la neuralgia), analgesia infiltrativa, descripción de las funciones de la hipófisis, hipofisectomía experimental y una introducción a la electrocoagulación. En 1901, un año antes del descubrimiento pionero de la secretina, Cushing se interesó en la hipófisis pues le tocó ver un caso –del cual no pudo hacer el diagnóstico etiológico- que presentaba síntomas de infantilismo sexual, obesidad, cefalea, corta estatura y trastornos visuales que resultaron asociados con un tumor hipofisiario. Conoció entonces las descripciones de Frölich en Viena, asistió a unas conferencias sobre la pituitaria dictadas por Schäfer –aquel profesor londinense que con Oliver describiera las acciones hipertensivas tanto de la epinefrina como de los extractos neuro-hipofisiarios y que fuera docente de Bayliss y Starling- y conoció una nueva técnica para abordar la hipófisis en perros. Se convirtió en su interés primordial el poder llegar a aquella pequeña glándula infracerebral que se encontraba tan protegida por estructuras óseas (la silla turca) y meníngeas. Así se dedicó a hacer hipofisectomías en muchos animales, y tratar de correlacionar la clínica que seguía con las funciones hipofisiarias. De allí postuló (al tiempo que mejoraban las técnicas histoquímicas) que la acromegalia era debida a un exceso de hormona del crecimiento producida en tumores eosinófilos y que el síndrome poliglandular –con adiposidad, hipertensión, diabetes, osteoporosis y otras manifestaciones- era en realidad causado por tumores basófilos en el centro de la hipófisis, por lo que este basofilismo hipofisiario comenzó a denominarse enfermedad de Cushing. Su creciente experiencia con pacientes que presentaban tumores hipofisisarios lo llevó a concluir que los tumores que generaban hipofunción eran responsables del síndrome adiposo-genital y de unas formas de enanismo, mientras la hiperfunción causaba la acromegalia y el gigantismo, pero además hizo énfasis en que las disfunciones hipofisiarias tenían una marcado efecto sobre el resto de las glándulas del sistema endocrino. Estuvo estrechamente relacionado con la fundación de la Endocrine Society. Para 1907 –época en la que Cushing iniciaba su extenso trabajo sobre la hipófisis- un estudiante de medicina de un lejano país austral en el llamado Cono Sur, empezó a interesarse también en esta glándula, tras haber visto un caso de acromegalia. Para 1911 –cuando presentó su tesis de grado- y en los años que siguieron, particularmente diez años más tarde cuando Banting descubriera la insulina, Bernardo A. Houssay desarrolló una serie de técnicas para remover la pituitaria de ranas, sapos y perros, examinando tras una larga serie de experimentos los efectos fisiológicos de extractos de hipófisis posterior y de sus implantes sobre músculos, útero, metabolismo de los carbohidratos, tiroides y suprarrenales. ¿Por qué la neurohipófisis? Porque en aquella época se consideraba que si algo tenía que ver la hipófisis con el metabolismo hidrocarbonato o con la diabetes asociada a la acromegalia, era por la parte neural de la glándula. Se subestimaba el efecto del lóbulo anterior, demasiado fugaz, cuyos tejidos eran bastante inaccesibles. Interesado en dilucidar la relación entre hipófisis y páncreas, destinó varios años en la preparación y estandarización de insulina, con lo que luego pudo demostrar una mayor sensibilidad a la acción hipoglicemiante de la hormona de Toronto en los perros hipofisectomizados. La acción antagonista de la insulina la producía el lóbulo anterior, no el posterior, que no tenía en realidad efecto alguno. El problema diabético se generaba por una escasa metabolización de la glucosa, que llevaba a la hiperglicemia. La diabetes del sapo o del perro pancreatectomizados era contrarrestada por la hipofisectomía, y la hiperglicemia leve del animal parcialmente pancreatectomizado se agravaba con la administración de extracto de hipófisis anterior. A pesar de Cajal –y de Marañón- la ciencia no hablaba castellano. No importaba lo que empezaban a producir el mismo Houssay, Foglia, Leloir o Braun-Menéndez, las publicaciones en español eran ignoradas por los científicos del norte, y los prestigiosos Journals del momento no publicaban los resúmenes en inglés que Houssay enviaba. El efecto diabetogénico de la adenohipófisis no pudo ser inicialmente reproducido en los Estados Unidos pues no usaban las mismas técnicas del bonaerense para preservar los extractos hipofisiarios. Hasta que todo fue confirmado por Herbert McLean Evans y Myriam Simpson en Berkeley, quienes trabajaban en otros aspectos de la elusiva hipófisis anterior. Houssay había dicho que  …la adenohipófisis era el órgano directriz y central de la constelación endocrina…   una década antes de que se observara cómo esta glándula controlaba el crecimiento, la reproducción, el metabolismo y la función de otras glándulas periféricas, a través de seis diferentes hormonas. Las glándulas sin conducto no actuaban de manera independiente, sino que guardaban complejas interrelaciones así se conocieran inicialmente de una manera reduccionista. El aislamiento, purificación y síntesis de dichas hormonas fortalecería el pensamiento del argentino, quien posteriormente sería galardonado con el premio Nóbel de Medicina y Fisiología, habiéndonos también dejado un completo texto sobre esta última ciencia Science Museum's History of Medicine website

3 MÉDULA CORTEZA CATECOLAMINAS GLOMERULAR FASCICULADA RETICULADA
MINERALOCORTICOIDES: ALDOSTERONA GLOMERULAR CORTEZA FASCICULADA GLUCOCORTICOIDES: CORTISOL ANDRÓGENOS RETICULADA MÉDULA CATECOLAMINAS

4 ETIOLOGÍA Aumento en la producción cortisol por la suprarrenal.
Causa mayoría: hiperplasia suprarrenal bilateral (ACTH: hipófisis, ectópica, tumor). ♀ 3x 3ª a 4ª década 90% dependiente tumor hipofisiario Defecto primario: desarrollo de novo de adenoma Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex >

5 ETIOLOGÍA Enfermedad de Cushing: tumor hipofisiario productor de ACTH
Síndrome de Cushing: todas las causas de exceso de cortisol: Tumor ACTH exógeno Tumor suprarrenal Tumor hipofisiario secretor ACTH Tratamiento con exceso de glucocorticoides Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex >

6 ETIOLOGÍA 1. TUMOR ACTH ECTÓPICO: Tumores no hipofisiarios
Hiperplasia suprarrenal bilateral Signos y síntomas presentes o no. Alcalosis hipopotasémica Carcinoma broncógeno cel. pequeñas, carcinoides: timo, páncreas, ovario, medular tiroideo; adenomas bronquiales. Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex >

7 ETIOLOGÍA 2. TUMOR SUPRARRENAL 20-25% en Sx Cushing Unilaterales
50% malignos Puede: hipersecreción hipofisiaria → hiperplasia nodular suprarrenales Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex >

8 ETIOLOGÍA 3. TUMOR HIPOFISIARIO SECRETOR ACTH Micro o macroadenomas 50% , 5 mm 4. YATROGENIA Causa más frecuente Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex >

9 Evaluation of health-related quality of life in patients with Cushing's syndrome with a new questionnaire". Webb, SM; Badia, X; Barahona, MJ; Colao, A; S trasburge, CJ; Tabarin, A; van Aken, MO; Pivonello, R; Stalla, G; Lamberts, SWJ; Glusman, JE. EUROPEAN JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY, 158 (5): MAY 2008.

10 SIGNOS Y SÍNTOMAS Glucocorticoides: catabolismo Debilidad muscular
Fatiga Osteoporisis Estrias Equimosis Gluconeogénesis, resistencia insulina Deposito tejido adiposo: cara, interescapular, lecho mesentérico Hipertensión Cambios emocionales, depresión , psicosis Acné , hirsutismo, oligomenorrea

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13 Signo o síntoma % pacientes 97 94 87 82 80 77 67 66 65 62 23 19
Habito corporal típico: obesidad centrípeta 97 Aumento peso corporal 94 Fatiga y debilidad 87 Hipertensión (> 150/90) 82 Hirsutismo 80 Amenorrea 77 Estrías violáceas 67 Cambios personalidad 66 Equimosis 65 Miopatía proximal 62 Edema Poliuria, polidipsia 23 Hipertrofia del clítoris 19 Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex >

14 DIAGNÓSTICO Fundamento:
Demostrar ↑ cortisol, × suprimirlo con dexametasona. No hay prueba que supere 95% especificidad. Pruebas iniciales: SUPRESIÓN NOCTURNA: 1gr. dexa a las 00:00 hrs Cortisol 8:00 hrs >5 μg/100ml Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex >

15 DIAGNÓSTICO 2. OBESOS O DEPRIMIDOS Cortisol urinario en 24 horas >50 μg/día---sospecha 3. Definitivo: Dexa .5mg c/6hr por 48 hrs cortisol urin no baja de 10μg, o si cortisol plasm no baja de 5 μg/100ml Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex >

16 DIAGNÓSTICO …tomando en cuenta a ACTH, sirve para distinguir las diversas causas ( dependiente o independiente de ACTH). Tumores suprarrenales: niveles ACTH bajos o indetectables ( menos 10pg/ml) ACTH ectópica: mas 500 pg/ml Microadenoma o disfunción H-H, ACTH pg/ml (normal <60 pg/ml) Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex >

17 DIAGNÓSTICO Distinción de microadenoma secretor ACTH vs. Disfunción H-H, otras: Reacción cortisol ante dexa 2mg c/6h por 48 hrs o 8 mg dexa durante la noche Prueba supresión con dosis elevadas: Especificidad cercana 100%, si la supresión en mas 90% de cortisol libre en orina. Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex >

18 DIAGNÓSTICO Otras pruebas: Metirapona y Goteo CRH “si hay hipersecreción de esteroides por tumor suprarrenal, o producción ectópica de ACTH, debe causar supresión del eje H-H Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex >

19 DIAGNÓSTICO El dilema del diagnostico principal: Consiste en distinguir entre los casos por microadenomas de hipófisis, fuentes ectópicas a los que producen CRH, ACTH o ambas. Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex >

20 DIAGNÓSTICO Si estudios de imagen son negativos:
Determinación de ACTH en sangre de seno petroso, midiendo concentración basal, a los 2.5 y 10 minutos después de administrar CRH (1μg/kg IV): Si periférica mayor de 3, confirma tumor hipofisiario. Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex >

21 DIAGNÓSTICO Adenoma suprarrenal productor de cortisol: ACTH baja Cortisol libre en orina ↑ ↑ ↑ Carcinoma suprarrenal Masa abdominal palpable 17-cetoesteroides urinarios ↑ ↑ ↑ Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex >

22 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
SINDROME SEUDO CUSHING Obesidad, alcoholismo, depresión. Elevación moderada de cortisol en orina Resistencia prueba supresión Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex >

23 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Sindrome Cushing leve versus Seudo-Cushing Dexa dosis bajas en 2 dias, alta sensibilidad y especificidad. Yatrógeno, megestrol: clínicamente indistinguible de hiperfunción suprarrenal. Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex >

24 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Prueba de cortisol en saliva ( nocturna) The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 91(10):3746–3753 CLINICAL REVIEW: Cushing’s Syndrome: Important Issues in Diagnosis and Management

25 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
La intensidad de Sx Cushing yatrógeno depende de : Dosis total Vida media biológica Duración tratamiento Mañana y tarde: ↑↑↑ Mañana: ↑↑ Tomografía, mejor técnica (Tumores e hiperplasia) Hipersecresión hipofisiaria: RMN Producción ectópica ACTH: Tomografía tórax. Harrison's Online > Chapter 336. Disorders of the Adrenal Cortex >

26 TRATAMIENTO Neoplasia suprarrenal: Extirpación tumor Previa preparación ( insuficiencia ): Diario: 20mg-10mg día antes cx: Día cirugía: 10 mg/hra Dia 1-7: 5-7.5,2.5-5, , , , ,

27 TRATAMIENTO Carcinoma suprarrenal: mueren 3 años después de diagnóstico, metástasis hígado y pulmón. Mitotano ( isómero DDT [Dicloro Difenil Tricloroetano]): inhibe formación cortisol. 3 a 4 tomas al día, aumentando a tolerancia (6g/día) . 1/3 retroceso tumor primario Metástasis no son sensibles Platino.

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