Diagnóstico Diferencial de la Miocardiopatía Dilatada Idiopática Félix Pérez Villa Unidad de Insuficiencia Cardiaca y Trasplante Cardiaco. Hospital Clínic. Barcelona

Figure 1 Dilated cardiomyopathy Figure 1 Dilated cardiomyopathy. a, Heart from an individual with dilated cardiomyopathy. Note the dilated left ventricle and thin ventricular walls. In life this ventricle pumped poorly. b, Illustration of dilated cardiomyopathy (left), showing a dilated left atrium and left ventricle, bulging interventricular septum from left to right, and thin ventricular walls. For comparison, a normal heart is shown on the right. IVC, inferior vena cava; IVS, interventricular septum; LA, left atrium; LV, left ventricle; RA, right atrium; RV, right ventricle; SVC, superior vena cava.

Gheorghiade. Circulation 1998;97:282. Prevalencia de CAD en 13 estudios multicéntricos, randomizados, sobre IC , puboicados en NEJM desde 1986. CAD era la etiologia de la IC en el 68% de los casos. Gheorghiade. Circulation 1998;97:282.

Causas de Miocardiopatia Dilatada Familiar Infecciosa Virus, Protozoos (Chagas) Tóxica Enol, Cocaina, Adriamicina Otras Inflamatoria (Conectivopatías , Hipersensibilidad) Déficit nutricional (Tiamina) Endocrina (Hiper/Hipotiroidismo, Feocromocitoma) Periparto Hemocromatosis, Amiloidosis, Sarcoidosis Idiopática

Miocardiopatia Dilatada Familiar Prevalencia: 20-35 % Michels et al (NEJM, 1992): 12/59 pts con MCD (20%) Grünig et al (JACC, 1998): 156/445 pts con MCD (35%) Probablemente infraestimada por: Estudios familiares incompletos Penetrancia variable con la edad Mutaciones “de novo”

Figure 2 Proteins and pathways involved in the development of cardiomyopathies. Identified genes that result in dilated cardiomyopathy include the cytoskeletal protein-encoding genes - and -sarcoglycan in the sarcolemma, dystrophin and the intermediate filament protein-encoding genes desmin and lamin A/C. Sarcomeric protein-encoding genes actin, -myosin heavy chain, -tropomyosin and cardiac troponin T cause either dilated cardiomyopathy or hypertrophic cardiomyopathy, whereas cardiac troponin I, titin and the myosin light chains cause hypertrophic cardiomyopathy. Mutations in -dystrobrevin cause the intermediate phenotype, left ventricular noncompaction. MLP, muscle LIM protein; nNOS, neuronal nitric oxide synthase Nature 2002;415:227.

Cardiomiopatia Dilatada Familiar Modos de transmisión y genes responsables Formas Autosómicas dominantes: 22 mutaciones en 12 genes distintos (troponina T, desmina, cadena pesada beta de la miosina, Actina, alfa-tropomiosina, titina, delta-sarcoglicano, fosfolambán, …) Ligadas al cromosoma X: Mutaciones en 2 genes (distrofina y tafazina) De origen mitocondrial Autosómicas recesivas Una enfermedad genéticamente heterogénea

Cardiomiopatia Dilatada Familiar Pronóstico 30 pts con MCD familiar, 69 no familiar. Seguimiento 5 años Figure 1 Kaplan-Meier survival curve for index patients, familial and non-familial. Michels. Heart 2003;89:757.

Cardiomiopatia Dilatada Familiar Consideraciones prácticas El 25-30% de los pacientes con una MCD tienen familiares afectos. Su identificación permitiría iniciar el tratamiento de la disfunción ventricular izquierda en fases tempranas. Pero solo un 6%-12% de los familiares investigados tendrán un ECO patológico 1,2 La investigación sistemática del gen responsable de un la CMD en un paciente no está indicada: son muchos los posibles genes responsables y ninguno explica más del 10 % de casos. 1. NEJM 1992;326:77. 2. JACC1998;31:186.

Miocarditis Infecciosa Etiología Vírica (Europa, Norteamérica) Enterovirus: Coxackie B (30-50%) Adenovirus CMV, VEB, Parvovirus, Virus Influenza A y B V. Hepatitis C VIH Protozoos (Centro y Sudamérica) Tripanosoma cruzi (Enfermedad de Chagas)

Figure 1. Triphasic disease process Figure 1. Triphasic disease process. Most cases of myocarditis are hypothesized to result from viral infection, which may progress to an autoimmune phase and then to progressive cardiac dilatation. Viral infection may be suspected on the basis of history and presentation but can only be proved by direct or serological identification of virus. Appropriate treatment at this stage is eradication of virus and amelioration of viral injury. The autoimmune phase is diagnosed by endomyocardial biopsy. Serological markers may be abnormal as well. Immune suppression is most appropriate therapy in this stage, unless significant viral replication persists. The third phase of disease, dilated cardiomyopathy, although a result of viral and autoimmune injury, may progress independently of that injury. This stage of disease is recognized by imaging procedures and exclusion of other causes of dilatation. Treatment centers on ventricular unloading and prevention of mechanical and hormonal stresses that worsen dilatation. ACEI indicates ACE inhibitor. Circulation. 2001;104:1076

Miocarditis Infecciosa: Diagnóstico Serologías: Alta prevalencia de estas Ig en la población general Demostración de IgM o de aumento de IgG x 4. Biopsia miocárdica: Infiltrado inflamatorio: Criterios de Dallas

Miocarditis: Criterios de Dallas Figure 1. Histopathological Appearance of Normal Myocardium (Panel A, x100), Borderline Myocarditis (Panel B, x100; Panel C, x350), and Active Myocarditis (Panel D, x100; Panel E, x300), According to the Dallas Criteria,23 on Staining with Hematoxylin and Eosin. Feldman et al. NEJM 2000;343:1388

Miocarditis Infecciosa: Diagnóstico Biopsia miocárdica: limitaciones Positiva solo en el 10% de los casos sugestivos de miocarditis aguda (466/3990 casos) 1,2 Riesgo (pequeño) de complicaciones: perforación VD No supone cambios en el tratamiento 1. NEJM 1995;333:269. 2. NEJM 2000;342:690.

Ensayos clínicos con tratamiento inmunomodulador en Miocarditis aguda Estudio Tto. Nº Pts Resultado Parrillo (NEJM 1989) Mason (NEJM 1995) McNamara (Circulation 1999) Prednisona Prednisona y Ciclosporina Inmunoglobulinas 102 111 62 N.S.

Miocardiopatía alcohólica: Pronóstico Abstinencia enol MCDI Enol activo Figure 1. Survival curves of cardiac deaths in male patients with ACM and IDCM. The solid line indicates patients with ACM and alcohol abstinence, the small dashed line indicates IDCM, and the large dashed line indicates patients with ACM without abstinence. Used with permission from Fauchier et al.5 Chest. 2002 May;121(5):1638-50. Figure 1 Survival curves of cardiac deaths in patients with alcoholic dilated cardiomyopathy (with (——) and without (– – –) abstinence) and idiopathic dilated cardiomyopathy (· · ·). Idiopathic dilated cardiomyopathy vs alcoholic dilated cardiomyopathy with abstinence, P=ns; idiopathic dilated cardiomyopathy vs alcoholic dilated cardiomyopathy without abstinence, P=0·002; alcoholic dilated cardiomyopathy with abstinence vs alcoholic dilated cardiomyopathy without abstinence, P=0·003. European Heart Journal (2000) 21, 306–314 Eur Heart J 2000;21:306.

Disfunción miocárdica inducida por Cocaína Figure 1. The Mechanism by Which Cocaine Alters Sympathetic Tone. Mecanismos de disfunción ventricular en cocaína: Isquemia, Estimulación simpática excesiva, inducción de apoptosis por citokinas liberadas por cocaína, miocarditis causada por adulterantes o agentes infecciosos. Cocaine blocks the reuptake of norepinephrine by the preganglionic neuron (red X), resulting in excess amounts of this neurotransmitter at receptor sites on the postganglionic neuron. NEJM 2001;345:351

Disfunción miocárdica inducida por Cocaína Figure 3. Photomicrograph of Myocardium from the Left Ventricle Obtained on Postmortem Examination of a Cocaine Abuser with Severe Left Ventricular Systolic Dysfunction. The dysfunction was presumably caused by sustained and repetitive sympathetic stimulation induced by cocaine (hematoxylin and eosin, x200). Contraction-band necrosis is evident (arrow). Photomicrograph courtesy of Dennis Burns, M.D., Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical Center. Estos cambios son similares a los que se observan en el Feocromocitoma, por exceso de estimulación simpática. Se observa en el 7% de los consumidores crónicos NEJM 2001;345:351

Miocarditis de Células Gigantes 150 casos descritos 90% muerte o Tx Superv. Media 5 meses Figure 1. Histologic Findings in Giant-Cell Myocarditis. The top panel shows diffuse geographic myocardial necrosis at low-power magnification. Numerous giant cells (arrows) can be identified within the inflammatory infiltrate (hematoxylin and eosin, x100). In the bottom panel, multinucleated giant cells (long arrows) are seen adjacent to degenerating myocytes (short arrows). The cellular infiltrate contains lymphocytes, histiocytes, and collections of eosinophils (arrowheads) (hematoxylin and eosin, x400). NEJM 1997;336:1860

Miocarditis eosinofílica Hipersensibilidad a fármacos: Dobutamina. Eosinofilia periférica Figure 2. Myocardial biopsy (hematoxylin and eosin staining) showing the epithelioid response to eosinophils. Circulation. 2004 Jul 20;110(3):e19.

Otras causas de Miocardiopatía Dilatada Déficit de Tiamina Alcoholismo crónico,Anorexia nerviosa. Gasto cardiaco elevado. Acidosis metabólica Dx: Estimulación con tiamina de la actividad transcetolasa. Tx: Tiamina 100 mg/d iv: mejoría en 12 horas. Hipotiroidismo Cuadro clínico característico:bradicardia, derrame pericárdico, mixedema Feocromocitoma HTA, palpitaciones, sudoración, cefalea. Episodios paroxísticos (50% casos) Diagnóstico: Catecolaminas en orina 24 h

Otras causas de Miocardiopatía Dilatada Periparto MCD que aparece en el ultimo mes pre o 5 meses postparto. Pronóstico variable Puede recidivar en gestaciones posteriores Hemocromatosis El depósito en miocardio sólo ocurre cuando el hígado está saturado de hierro Dx: Saturación de transferrina, biopsia hepática Amiloidosis Corazón hipertrófico, no dilatado. Sarcoidosis Afectación pulmonar predominante

Diagnóstico etiológico de la MCD Historia clínica - Antecedentes familiares - País de origen - Alcohol, Drogas, ETS - Antineoplásicos - Enfermedades no cardiacas: Conectivopatías, Tiroides, Feocromocitoma, Cirrosis hepática (hemocromatosis) Amiloidosis, sarcoidosis ACC/AHA Guidelines for the Evaluation and Management of Chronic Heart Failure (2002)

Diagnóstico etiológico de la MCD Laboratorio - Analítica general - Hormonas tiroideas - Ferritina sérica, Saturación de Transferrina - Cocaína en orina - VIH, VHC - Anticuerpos antitisulares (sospecha conectivopatía) - Metabolitos de catecolaminas orina (sospecha feocromocitoma) ACC/AHA Guidelines for the Evaluation and Management of Chronic Heart Failure (2002)

Diagnóstico etiológico de la MCD ECG RX tórax Ecocardiograma Coronariografía ¿Biopsia miocárdica? ACC/AHA Guidelines for the Evaluation and Management of Chronic Heart Failure (2002)

Diagnóstico en 845 pacientes con MCD de causa desconocida Clínica y Lab 598 (71 %) Otras exploraciones 68 (8 %) Biópsia miocárdica 49 (6 %) Miocarditis 35 (4 %) Amiloidosis 6 (0,7 %) Hemocromatosis 1 Sarcoidosis 2 Esclerodermia 1 Enf. Wegener 1 Neoplasia 1 Otras 2 Johns Hopkins University. Am Heart J 2004;147:919

Diagnóstico en 845 pacientes con MCD de causa desconocida Clínica y Lab 598 (71 %) Otras exploraciones 68 (8 %) Biópsia miocárdica 49 (6 %) Miocarditis 35 (4 %) Amiloidosis 6 (0,7 %) Hemocromatosis 1 Sarcoidosis 2 Esclerodermia 1 Enf. Wegener 1 Neoplasia 1 Otras 2 “Biopsia endomiocárdica: una técnica a la búsqueda de una indicación” Johns Hopkins University. Am Heart J 2004;147:919

Miocarditis Infecciosa: Nuevas técnicas diagnósticas Biología molecular Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) Detección de pequeñas cantidades de virus en tejido miocárdico de biópsia Fig. 1  Detection of enteroviral genome using nested RT-PCR in fresh frozen endomyocardial biopsy samples; 1.7% agarose gel electrophoresis of RT-PCR products (RT reverse transcriptase, M size marker, NC negative control, + patient sample positive for enteroviral genome, – patient sample negative for enteroviral genome) : Med Microbiol Immunol (Berl). 2004 May;193(2-3):65-9. Epub 2004 Jan 14.

Miocarditis Infecciosa: nuevas perspectivas Se ha demostrado la presencia de virus (enterovirus, adenovirus) en el miocardio de pacientes con miocarditis aguda y con MCD, aunque la frecuencia es incierta. Calabrese et al. Cardiovascular Reserch 2003;60:11. Los virus pueden eliminarse con Interferon-b y la Fracción de Eyección mejora. Kühl et al. Circulation 2003;107:2793 Se desconoce si la eliminación del virus tiene impacto sobre el pronóstico European Study of Epidemiology and Treatment of Cardiac Infamatory Diseases (ESETCID)

Figure 5. Complexity of viral persistence Figure 5. Complexity of viral persistence. Both phase diagnosis and treatment of myocarditis are rendered difficult by ability of virus to persist in myocardium in both infectious and noninfectious forms and to impair myocardial performance not only by direct and immunologic injury but also by genetic expression. CHF indicates congestive heart failure. Circulation. 2001;104:1076

¿Qué hacer ante un paciente con Insuficiencia cardiaca de curso fulminante?

Si la etiología no es isquémica, la causa más probable es una Miocarditis aguda No hay tratamiento etiológico eficaz: Tratamiento Sintomático El riesgo de muerte es muy alto pero, si no fallece, las posibilidades de recuperación son elevadas: Tratamiento agresivo

Miocarditis fulminante Con Shock cardiogénico Vasopresores: Dopamina Ecocardio Noradrenalina Contrapulsación intraaórtica Coronariografia (Biopsia miocárdica) Asistencia ventricular Trasplante urgente Treatment of Heart Failure. Drugs This is a simple and pragmatic classification of the vast numbers and types of medications in the pharmacopoeia for the treatment of heart failure.