SINDROMES CORONARIOS AGUDOS MANEJO ACTUAL

SCA IAM CON SDST IAM SIN SDST/ ANGINA INESTABLE Dr. Juan A. Cotorás

Cronología del proceso vascular ateroesclerótico Development of atherosclerosis and vulnerable plaque Acute Coronary Syndrome Secondary Prevention Ischemic Heart Disease Cerebrovascular Disease Peripheral Vascular Disease Modified from Libby P Circ 104:365,2001 Dr. Juan A. Cotorás

SINDROMES CORONARIOS AGUDOS SIN ELEVACION ST CON ELEVACION ST IAM sin elevación ST INFARTO MIOCARDICO ANGINA INESTABLE Sin onda Q Con Onda Q Dr. Juan A. Cotorás

Acute Coronary Syndrome Myocardial Infarction No ST Elevation ST Elevation NSTEMI Myocardial Infarction Uns Angina NQMI Qw MI Fibrinolytics Antiplatelet Rx Antithrombin Rx Dr. Juan A. Cotorás

Uso de Biomarcadores en SCA URL = 99th %tile of Reference Control Group 1 2 5 10 20 50 Cardiac troponin after “classical” AMI CK-MB after AMI Cardiac troponin after “microinfarction” Multiples of the URL Upper reference limit 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Days After Onset of AMI Modified from: ESC/ACC Comm “MI redefined…” JACC 36: 959,2000 Wu AH et al. Clin Chem 1999;45:1104. Dr. Juan A. Cotorás

Asociacion de elevación Troponinas con Riesgo de mortalidad en SCA Mortality at 42 Days 831 174 148 134 50 67  % Dr. Juan A. Cotorás

Correlacion entre Elevación Enzimas cardiacas y mortalidad a largo plazo % mortality at 1 year + Cardiac Troponin T at Baseline (n=559) 14.1% P<0.0001 – Cardiac Troponin T at Baseline (n=474) 4.5% Newby LK et al. Circulation. 1998; 98: 1853-1859. Dr. Juan A. Cotorás

MARCADORES DE INFLAMACIÓN PROTEINA C REACTIVA ULTRASENSIBLE LIGANDO CD 40 Dr. Juan A. Cotorás

Sindrome Coronario Agudo Myocardial Infarction Hamm Lancet 358:1533,2001 Dolor Anginoso Presentation Sindrome Coronario Agudo Working Dx Davies MJ Heart 83:361, 2000 ECG Sin elevación ST Con elevación ST NSTEMI Biochem. Marker Myocardial Infarction Final Dx Unstable Angina Dr. Juan A. Cotorás NQMI Qw MI

AI/IAM no Q versus IAM QU Mecanismos Necrosis by closed Muscle ST  Arrhythmias CHF Death Necrosis by closed Artery ST  Dr. Juan A. Cotorás CM Gibson 2002

ANGINA INESTABLE /IAM NO Q ¿Que hay de nuevo? Concepto de unidad Dolor Torácico (Udt) Indicaciones actuales de :IIb/IIIa Clopidogrel Hbpm Indicación de Coronariografía Dr. Juan A. Cotorás

UDT ANAMNESIS Y ECG: 10 MINUTOS Dr. Juan A. Cotorás

Grupo riesgo Clínica SCA Electrocardiograma Destino/Ingreso TABLA 1. CLASIFICACIÓN RÁPIDA DE LOS PACIENTES CON DOLOR TORÁCICO A SU LLEGADA A LA UDT Grupo riesgo Clínica SCA Electrocardiograma Destino/Ingreso 1 Sí Elevación ST o BRI Unidad Coronaria 2 Sí Descenso ST o T negativa Unidad Coronaria/Planta 3 Sí Normal o no diagnóstico Unidad Dolor Torácico No Normal o no diagnóstico Alta/Otras área BRI: bloqueo de rama izquierda; SCA: síndrome coronario agudo. Dr. Juan A. Cotorás

UDT MARCADORES DE DAÑO MIOCARDICO REPETIR ECG CLASIFICACIÓN DIAGNÓSTICA: SCA NO CORONARIO DGCO INCIERTO TIEMPO TOTAL : 30 MINUTOS Dr. Juan A. Cotorás

ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO ALTO RIESGO INTERMEDIO BAJO Dr. Juan A. Cotorás

ALTO RIESGO Inestabilidad hemodinámica Angina recurrente con tto. Adecuado Angina de reposo con cambios st > 1 m/m Alteraciones marcadas o persistentes del ST Troponina marcadamente elevada Angina post infarto Arritmias ventriculares graves Signos de insuficiencia cardiaca Enfermedad coronaria documentada Dr. Juan A. Cotorás

RIESGO INTERMEDIO Sospechoso de enf coronaria Angor reposo o prolong. en 24- 48 hrs previas Angina de reposo con descenso ST < de 1 m/m Onda T (-) profunda en varias derivaciones Afección vascular de otros territorios Diabetes Mellitus > 70 años Troponina moderadamente elevada Dr. Juan A. Cotorás

BAJO RIESGO Sin ninguno de los criterios anteriores Dr. Juan A. Cotorás

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TRATAMIENTO DE A.I./IAM NO Q Avances. Estratificación Terapia antiisquémica Terapia antitrombótica Terapia antiinflamatoria TERAPIA MEDICA/TERAPIA INVASIVA Dr. Juan A. Cotorás

TERAPIA ANTIISQUÉMICA REPOSO Y O2 NITROGLICERINA BETABLOQUEADORES ANTAGONISTAS DEL CALCIO Dr. Juan A. Cotorás

TERAPIA ANTITROMBÓTICA Antiplaquetarios Aspirina Clopidogrel Antagonistas recep. de memb. Plaq. IIb/IIIa: Abciximab Eftifibatide Tirofiban Dr. Juan A. Cotorás

TERAPIA ANTITROMBÓTICA Anticoagulantes Heparina Heparinas de bajo peso molecular:Enoxaparina Nadroparina Dalteparina Dr. Juan A. Cotorás

TERAPIA ANTIINFLAMATORIA Estatinas? Bloqueadores de p selectina? Antibioticos? Dr. Juan A. Cotorás

ESTRATEGIA INVASIVA VS/ CONSERVADORA Indicación Coronariografía: Estudios Frisc II y Tactics-timi 18 Hospitales con Coronariografía: Puede implementarse estrategia intervencionista en pacientes: con riesgo elevado.:24-48 hrs con riesgo intermedio :<96 hrs Hospitales sin posibilidad coronariografía: Riesgo alto:traslado a las 48 hrs. Riesgo intermedio: traslado hasta 4 dias Dr. Juan A. Cotorás

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IAM CON SDST QUE HAY DE NUEVO? Dr. Juan A. Cotorás

Mortalidad por Iam SDST Mortality (%) 1980’s 1990’s 2000+ Dr. Juan A. Cotorás

Evolución del tratamiento del IAM Mortality 2010+ Agents limiting Infarct size 2000 Aspiration devices Distal protection New PCI Tools PCI 1990 ReoPro LMWH Newer Lytics t-PA Cost IV-SK 1980 ASA+Heparin Newer Therapies for reperfusion 1970 ASA Beta-Blockers Dr. Juan A. Cotorás

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Efectos predominantes de la reperfusión en función de la duración de la oclusión coronaria Duración Efecto <25-40 min. Prevención del Infarto 0.5-2 h Limitación del Infarto 2-6 h Mínima limitación del Infarto y modificación marcada de su composición (bandas de contracción, edema,hemorragia) Modificación de la cicatriz 6-12-24 h Modificación del Infarto (hemorragia) y de la Cicatrización Dr. Juan A. Cotorás

ANGIOPLSTÍA O TROMBOLISIS PREGUNTA EQUIVOCADA Dr. Juan A. Cotorás

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ANGIOPLASTÍA SUPERIOR PORQUE: Mucho mejor porcentaje de permeabilidad (> 90%) Mejor porcentaje de flujo TIMI 3 Sin riesgo sangramientos mayores Permite conocer anatomía coronaria Dr. Juan A. Cotorás

PERO EN "THE REAL WORLD"... Dr. Juan A. Cotorás

Problemas con Angioplastía Primaria TROMBOLISIS Problemas con Angioplastía Primaria Alto costo No disponible en la mayoría de los centros hospitalarios ( <20% en USA y 10% en Europa) El tratamiento de elección es el que puede aplicarse más rápido, mas seguro, y con más experiencia Solo se justifica su uso como tratamiento de elección cuando no han pasado mas de 60 a 90 minutos desde el dgco a la dilatación Cuando existan Centros con gran experiencia a menos de 100 Km o 60- 90 min.: Angioplastía Primaria es el tratamiento de elección En Chile dada su Geografía la terapia de elección en la mayoría de los Centros es la Trombolisis Dr. Juan A. Cotorás

NUEVA PROPUESTA Muy buena opción a futuro es la Trombolisis inmediata (bolo) y traslado posterior a Centro con Experiencia en PAMI Dr. Juan A. Cotorás

TROMBOLISIS . ¿COMO MEJORAR? < Subutilización < retraso en administración Desarrollar nuevos Trombolíticos que consigan Reperfusión más rápida y completa Prevenir Reoclusión (nuevas combinaciones + antitrombinicos y antiplaquetarios) < Fenomeno de “ no reflujo” y el daño por reperfusión Dr. Juan A. Cotorás

TROMBOLISIS SUB UTILIZACIÓN: Educación Población y personal de Salud Dotar a todos los Centros de Trombolíticos Crear Redes con Centro de referencia Regional Dr. Juan A. Cotorás

TROMBOLISIS RETRASO ADMINISTRACIÓN: Prehospitalario Transporte Intrahospitalario Dr. Juan A. Cotorás

RETRASO PREHOSPITALARIO: Educación de la población Trombolisis en atención Primaria Rural Dr. Juan A. Cotorás

CAPTIM 1 Year Results Death Incidence of Shock P=0.09 P=0.27 Pre Hospital Lysis Primary PCI Pre Hospital Lysis Primary PCI Dr. Juan A. Cotorás GW Symposium, AHA 2002

CAPTIM 1 Year Results Sx < 2 hours Sx > 2 hours Death Death Pre Hospital Lysis Primary PCI Pre Hospital Lysis Primary PCI Dr. Juan A. Cotorás GW Symposium, AHA 2002

CAPTIM 1 Year Results Sx < 2 hours Sx < 2 hours Shock Randomization to DC Shock Randomization to Adm P=0.032 P=0.0007 Pre Hospital Lysis Primary PCI Pre Hospital Lysis Primary PCI Dr. Juan A. Cotorás GW Symposium, AHA 2002

TRANSPORTE Dr. Juan A. Cotorás

RETRASO INTRAHOSPITALARIO DISMINUIR TIEMPOS: Instruir personal de ventanilla Mejorar comunicación interna Crear Salas de Dolor Torácico TIEMPO ES MÚSCULO !! Dr. Juan A. Cotorás

TIEMPO ES MÚSCULO !! Dr. Juan A. Cotorás

TROMBOLISIS 23% disminución de mortalidad antes 4 horas 50% disminución mortalidad antes de 60 min. Dr. Juan A. Cotorás

60% frecuencia de flujo TIMI 3 El muro de los 90 min. % TIMI 3 Flow Fibrinolytic monotherapy is associated with approximately 60% rates of TIMI grade 3 flow. Dr. Juan A. Cotorás

Molécula t-PA humana Dr. Juan A. Cotorás Bennett y cols. J Biol Chem. 1991; 266: 5191. Cannon y cols. Circulation. 1997; 95: 351. Dr. Juan A. Cotorás

Molécula de Tecneteplase tres sustituciones dirigidas Substitución de una treonina en posición 103 de la molécula (dominio Kringle 1), por un residuo asparagina Substitución de una cadena de lisina, histidina y dos argininas de las posiciones 296-299 de la molécula (dominio proteasa), por una cadena de cuatro alaninas Substitución de una asparagina en posición 117 de la molécula (dominio Kringle 1), por un residuo glutamina Key y cols. Proc Natl Acad Sci USA. 1994; 91: 3670. Cannon y cols. Circulation. 1997; 95: 351. Dr. Juan A. Cotorás

Reconstitución y administración (I) 1. Retirar el cierre del vial, moviéndolo varias veces de un lado a otro. Retirar el cierre de la punta de la jeringa. 2. Conectar la jeringa precargada al vial enroscándola suavemente. 3. Activar la conexión presionando hacia abajo totalmente la jeringa (debe notarse un “click”). Dr. Juan A. Cotorás

Reconstitución y administración (II) 6. Inmediatamente antes de administrar la solución, invertir el vial y la jeringa y transferir el volumen adecuado de solución a la jeringa de acuerdo con las instrucciones de dosificación. 4. Inyectar el disolvente empujando el émbolo de la jeringa hacia abajo lentamente para evitar la formación de espuma. 5. Disolver la preparación agitándola suavemente.(la preparación reconstituida es una solución transparente, incolora o de color amarillo claro. Sólo debe ser administrada una solución transparente y sin partículas). Dr. Juan A. Cotorás

Reconstitución y administración (III) 8. Tecneteplase debe administrarse al paciente por vía intravenosa, en 10 segundos aproximadamente. No puede administrarse en un circuito que contenga dextrosa. Los circuitos que contienen dextrosa han de lavarse con una solución salina antes y después de la administración de un bolo único de Metalyse. 9. Debe desecharse la cantidad de solución no utilizada. 7. Desenroscar la jeringa para desconectarla del vial. La solución está ahora lista para inyectarla como bolo intravenoso. Dr. Juan A. Cotorás

Terapia Combinada Aumenta posibilidad de flujo TIMI 3 en por lo menos 8%: % pts with TIMI 3 Flow While data from the dose finding phases of combination therapy trials was quite encouraging, shown here is data from dose confirmation phases of various studies. Overall, there was an 8% difference improvement in TIMI Grade 3 Flow among patients treated with combination therapy. If a 20% improvement is required to improve mortality by 1%, then an 8% improvement might be anticipated to improve mortality by 8/20 of 1% or by about 0.4%. References 1. The GUSTO Angiographic Investigators. N Engl J Med 1993; 329:1615-1622. 2. Antman et al Circulation 1999; 99:2720-2732. 3. The SPEED Study Group, Circulation 2000; 101:2788-2794. 292 63 58 87 88 98 100 81 75 329 321 GUSTO I 90 min T14 tPA 90 min T14 rPA 90 min SPEED 60-90 min INTRO-AMI 60 min Pooled 60-90 min Dr. Juan A. Cotorás

TRATAMIENTOS COADYUVANTES La administración de un tratamiento Trombolítico produce una importante activación plaquetaria y un efecto Trombótico paradójico Dr. Juan A. Cotorás

TRATAMIENTOS COADYUVANTES ANTITROMBOTICOS: AAS Inhibidores directos de la Trombina: Hirudina Hirugen Hirulog Efegatran Dr. Juan A. Cotorás

TRATAMIENTOS COADYUVANTES ANTIPLAQUETARIOS: Bloqueadores de los receptores IIb-IIIa: Aceleran recanalización coronaria con rt-pa Previenen reoclusión y < tamaño del IAM Abciximab Integrelin Lamifiban HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR Dr. Juan A. Cotorás

GUSTO V - Trial Schematic (16,588) GUSTO V AMI GUSTO V - Trial Schematic (16,588) ST , lytic eligible, < 6 h * 0.25mg/kg bolus followed by 0.125 g/kg/min (maximum 10 g/min) infusion for 12 hours ASA No Abciximab Abciximab* 2 x 10 U bolus (30’) Reteplase 5 U bolus (30’) 2 x Reteplase Standard Heparin: 5,000 U bolus followed by either 800 U/hr (pts < 80 kg) or 1,000 U/hr (pts > 80 kg) infusion Low Dose Heparin: 60 U/kg bolus followed by a 7 U/kg/h infusion 1º endpoint: mortality at 30 days 2º endpoint: clinical and safety events at 30 days Dr. Juan A. Cotorás Lancet 2001; 357:1905-14

ENTIRE UFH >36 h ENOX Index Hosp (< 8d) ST MI < 6h TIMI 23 ASA Standard Reperfusion: Full Dose TNK Combination Reperfusion: Abx + 1/2 dose TNK UFH >36 h ENOX Index Hosp (< 8d) UFH >36 h ENOX Index Hosp (< 8d) Target ACT 250 s Each bolus < 5000 U Target ACT 200 s Each bolus < 5000 U None None/0.3 if PCI after 60 min angiogram Sheath Removal : 4 h p PCI or ACT < 180s 8 h p last SC 4 h p PCI or ACT < 180s 8 h p last SC 4 h p last IV Dr. Juan A. Cotorás

Flujo 60 Min. (Core lab) cual dosis? (Integriti) PART 1: 2 doses TNK PART 2: 2 doses EPT % pts 96 100 P=0.02 84 77 79 80 TIMI 2 68 67 TIMI 3 60 64 65 40 20 N= 22 28 55 54 50% TNK + ept 180/90 75% TNK + ept 180/90 50% TNK + ept 180/90 50% TNK + ept 180/180 Dr. Juan A. Cotorás

Sangramiento Intracraneal según grupo Etario 3 Std. Dose Reteplase (n = 8260) p = 0.069* Abciximab +  Dose Reteplase (n = 8328) 2.1 2 p = 0.53 % of Patients 1.5 1.2 1.1 p = 0.66 1 p = 0.27* 0.5 0.4 0.4 0.3 In the GUSTO V trial, the risk of intracranial hemorrhage tended to be increased among patients over the age of 75 (2.1% vs 1.1%, p=0.069). When a test of interaction is used to determine if there as a relationship between age and the effect of combination therapy on the rate of bleeding, the interaction term was significant (p=0.033). This has raised concerns regarding the safety of combination therapy in the elderly. This raises as question as to whether pharmacologic dosing should be both weight and age adjusted. A 40 U dose of heparin was also studied in the preceding SPEED pilot study, and the bleeding may have been lower with this dose than the 60 U dose that was studied in GUSTO V. Lower adjunctive heparin dosing is being used in other ongoing combination therapy trials. The analysis of the data at over age 70 was prespecified while the analysis at over 75 years of age was not prespecified. References 1. Lancet 2001; 357: 1905-1914. 24/6230 21/6193 25/2030 31/2135 37/7172 28/7179 12/1088 24/1149 < 70 yrs > 70 yrs > 75 yrs < 75 yrs * Significant treatment interaction for the age 75 dichotomy; p = 0.033; Dr. Juan A. Cotorás Lancet 2001; 357:1905-14

ASSENT-3 PLUS 1,639 patients with STEMI Treatment Group A Chest pain < 6 hrs Pt evaluated at home or in ambulance by emergency medical team 12-lead ECG transmitted to ED from the ambulance Pt randomized and treatment started during transport Treatment Group A Enoxaparin + TNK (n = 818) Treatment Group B UFH + TNK (n = 821) Endpoints: Primary Efficacy– 30 day Death or In-hospital MI or Refractory Ischemia Primary Efficacy plus Safety - 30 day Death or In-hospital MI, Refractory Ischemia, ICH or Major Bleed Dr. Juan A. Cotorás Wallentin et al, AHA 2002

ENSEÑANZAS DEL ASSENT 3 PLUS > RIESGO DE SANGRAMIENTO EN: MAYORES DE 75 AÑOS BAJO PESO (< DE 60 KGS ) HIPERTENSOS MUJERES de edad avanzada Dr. Juan A. Cotorás

PREVENIR DAÑO POR REPERFUSIÓN Aturdimiento Miocárdico Daño Microvascular(fenómeno de no reflujo) Mg:no Adenosina? Gik? NO BASTA FLUJO TIMI 3!! Dr. Juan A. Cotorás

TROMBOLÍTICO IDEAL RÁPIDO 100% PERMEABILIDAD ACTUAR SELECTIVAMENTE SOBRE TROMBO RECIENTE PARA < RIESGO DE HEMORRAGIA EVITAR REOCLUSIÓN SIN EFECTOS COLATERALES ECONÓMICO Dr. Juan A. Cotorás

TIMI 31: Potenciales ventajas de BB10153 Mantiene la actividad de la fibrina ,pero es trombo selectiva Actuaria solamente en trombos recien formados, podría < riesgo de sangramiento Larga vida media (3 horas), bolo único Debido a lo anterior puede ser asociado con menos riesgo de reoclusión Potential Advantages of BB10153 are that it retains the fibrin binding of the parent molecule but is thrombus selective. It acts only on newly forming thrombi, and may reduce the risk of haemorrhage. It has a long half life, and can be given as a single weight adjusted bolus. As a result of the above, BB10153 may be associated with lower risk of reocclusion Dr. Juan A. Cotorás

BB-10153 tiene > actividad y previene la reoclusión Shown here is data from a coil model of thrombosis. Preservation of blood flow was better with BB-10153 than tPA. Dr. Juan A. Cotorás

Patient with Acute ST Elevation MI < 6 hours TIMI 31: A Phase II, Open-Label, Multi-Center, Dose Escalation Study to Determine the Efficacy, Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of BB-10153 in ST Segment Elevation Myocardial Infarction Patient with Acute ST Elevation MI < 6 hours Randomize 1 mg/kg BB-10153 2 mg/kg BB-10153 3 mg/kg BB-10153 5 mg/kg BB-10153 ASA, IV Heparin The design of the TIMI 31 dose escalation study is shown here. 1o Endpoint: TIMI Grade 3 Flow 2o Endpoint: ST Resolution (1 & 3 hrs), Pharmacokinetics and Pharmacokinetics Angio 60 Minutes 30 Day Follow-up Death, recurrent MI, recurrent angina

CONCLUSIONES: Pami al alcance de todos? Futuro podría ser usar un bolo de trombolítico y luego trasladar a un Centro con Pami La Trombolísis seguirá siendo por largo tiempo una opción lógica en el “Mundo Real” Deben disminuirse los tiempos de inicio de Tto. No existe aún el Trombolítico “IDEAL” Dr. Juan A. Cotorás