R. De las Peñas Consorcio Hospital Provincial-Castellón SINTOMAS PREVALENTES EN ONCOLOGÍA: ¿Existen alternativas reales para el síndrome Caquexia-Anorexia? R. De las Peñas Consorcio Hospital Provincial-Castellón

Caquexia tumoral Pérdida progresiva e involuntaria de peso Pérdida de apetito Status metabólico específico y complejo Debilitamiento progresivo muerte

Caquexia tumoral: epidemiología 15-20% en estadios iniciales 80-90% en fase neoplásica terminal Prevalencia malnutrición: 34% (*)-52% (**) responsable directa del 20% de muertes en cáncer más frecuente en tumores de determinadas localizaciones (*) De las Peñas R et al , 2001 (**) Segura A et al, 2003

Caquexia tumoral: epidemiología Pérdida de peso en los 6 meses previos (%) Tumor N° enf. 1-5% 5-10% >10% Total Ca. Gástrico 317 21% 31% 33% 85% Ca. Páncreas* 111 29% 28% 26% 83% Ca. Pulmón no micr. 590 25% 21% 15% 61% Ca. Pulmón microc. 436 23% 20% 14% 57% Ca. Próstata 78 28% 18% 10% 56% Ca. Colon 307 26% 14% 14% 54% LNH de alto grado 311 20% 13% 15% 48% Sarcomas 189 21% 11% 7% 39% L. Ag. no linfoblástica 129 27% 8% 4% 39% Ca. Mama 289 22% 8% 6% 36% LNH bajo grado 290 14% 8% 10% 10%

Caquexia tumoral: fisiopatología Hablar de las dos formas de ver la caquexia: forma clásica (tumbada por el fracaso del tratamiento intensivo con nutrición parenteral en los años 90) y la forma más emergente o visión metabólica de la caquexia… ver comentario de Bruera= Tisdale considered cancer cachexia as the result of decreased food intake and increased energy consumption by the tumor (Fig. 1). This view of cachexia, as resulting from an energy imbalance, led to aggressive total parenteral nutrition studies in an attempt to provide the energy required to overcome this perceived nutritional deficit. The failure of these studies [1, 2] and a better understanding of metabolic abnormalities led to an emerging view of cachexia as mainly resulting from major metabolic problems (Fig. 2). Tisdale provides a thorough review of the multiple mechanisms for the loss of fat tissue and muscle mass in cancer cachexia. He also makes a compelling case for the acute phase response. This number of rather nonspecific reactants provide an important potential link for the cachexia related to other conditions, such as tuberculosis, leprosy, and AIDS [2]. Decreased food intake can be a major component of cachexia in a minority of patients with severe dysphagia, bowel obstruction, severe chronic nausea, or decreased cognitive function. In these patients nutritional supplementation may be particularly effective. Tisdale provides an excellent review of the potential role of eicosapentaenoic acid (EPA) based on the findings of animal studies and uncontrolled clinical trials. Unfortunately, two recent randomized controlled trials have failed to observe significant objective, or subjective, improvement in patients receiving EPA as compared with placebo [3] or megestrol acetate [4]. MULTIPLE INTERVENTIONS MAY BE NEEDED Cachexia is an extremely complex syndrome resulting from abnormalities in multiple different pathways. There are potentially effective ways of interfering with these abnormalities at the level of the central nervous system (centralacting appetite stimulants), cytokine response (thalidomide, corticosteroids), tumor-related factors (EPA), fat metabolism (leptin, progestational drugs), and muscle tissue (steroid and nonsteroidal anabolics). In addition, contributing factors include the management of depression, changing the taste and presentation of meals, patient and family counseling, the management of decreased gastric emptying, and the treatment of constipation. At present we lack the ability to assess the relative contribution of all the different pathophysiological abnormalities for a given patient or patient subgroup. One possible research approach for this symptom might include pilot studies of multiple interventions that do not share similar side effects. One major improvement in clinical research in cancer cachexia has been our ability to measure multiple subjective endpoints in addition to the traditional nutritional and survival outcomes. In most patients who develop cancer cachexia, subjective improvement will remain the most important contribution until major changes occur in the natural history of cancer. Bruera E. J Support Oncol, 2003

Caquexia tumoral: fisiopatología Gordon JN. Q J Med, 2005

caquexia tumoral vs ayuno prolongado Gordon JN. Q J Med, 2005

Caquexia tumoral: fisiopatología Inui A. Cancer Res, 1999

Caquexia tumoral: fisiopatología Tisdale MJ. J Support Oncol,2003

Caquexia tumoral: fisiopatología Gordon JN. Q J Med, 2005

Caquexia tumoral: fisiopatología Acharyya S. J Clin Invest, 2004 Caquexia tumoral: fisiopatología

Caquexia tumoral: opciones de tratamiento A= inh. producción/liberación de citoquinas B= proquinéticos C= bloq. ciclo Cori D/E= bloq. degradación grasa/proteica F= orexígenos G= antidepresivos/ansiolíticos Inui A. Cancer J Clin, 2002

Consejos en la dieta Comidas frecuentes y de pequeña cantidad Alimentos ricos en energía Limitación de ingesta grasa Evitar sabores extremos Evitar olores extremos Ambiente agradable Presentación del alimento Uso de suplementos dietéticos

Caquexia tumoral: opciones de tratamiento farmacológico Fármaco Mecanismo de acción Eficacia en CT Efectos secundarios Esteroides Megestrol acetato progesterona anabolizantes estimulantes del apetito ganancia ponderal ( grasa y  liquidos).  bienestar. no en MCP diabetes osteoporosis cambios de humor tromboembolismo AINEs inhibición de prostaglandinas de RFA necesidad analgésicos ganancia ponderal total gastrolesivos/HDA Cannabinoides ineficaz náuseas/vómitos Ácido eicosapentainoico (EPA) Aceites de pescado inhibición citoquinas NFkB y PIF no ganancia ponderal total  de MCP náuseas, mal sabor Pentoxifilina inhibición de TNF Talidomida y NFkB estabilización de peso atenuación de MCP  supervivencia? rash neuropatía somnolencia diurna

Funciones del acetato de megestrol  Neuropéptido Y ¯ Producción de citoquinas proinflamatorias Modulación de los canales Ca++ en hipotálamo Actividad glucocorticoide 

megestrol: estudios no comparativos

Megestrol vs dronabinol Jatoi A. J Clin Oncol, 2002

Funciones del EPA Respuesta inflamatoria ¯ Respuesta inflamatoria Producción de citoquinas proinflamatorias Reducción de las proteínas en fase aguda (APPR) Nivel/actividad del factor inductor de la proteólisis (PIF) 

Fearon KCH. Gut, 2003

Fearon KCH. Gut, 2003

Fearon KCH. Gut, 2003

Megestrol vs EPA Jatoi A. J Clin Oncol, 2004

Funciones de la talidomida Inhibición de NFkB ¯ Producción de citoquinas proinflamatorias  Producción de ciclooxigenasa2 Inhibición de la angiogénesis 

Talidomida vs placebo Gordon JN. Gut, 2005

Anorexia-caquexia: menú terapéutico

Nivel de investigación Anorexia-caquexia: alternativas al menú? Nuevas alternativas Nuevos fármacos Tratamientos combinados Terapia individualizada Nivel de investigación Ensayos clínicos farmacogenómica

conclusiones la CT es un síndrome complejo y multifactorial coexisten cambios en múltiples vías metabólicas. escasa correlación entre investigación en modelos animales y estudios clínicos en humanos exige una adecuada y precoz valoración clínica y biológica disponemos de escasas alternativas terapéuticas farmacológicas hay nuevas estrategias de tratamiento que requieren potenciar la investigación