7° Reunión Científica AAEEH y 21°Reunión Anual de Unidades Centinela para Hepatitis Virales “ Expandiendo horizontes para un Programa Nacional de Control” 15 – 16 de octubre de 2012 Hepatitis B: Tratamiento con análogos nucleós(t)idos Dra. Nora Fernández Hospital Británico de Buenos Aires

LAMIVUDINA 100 mg/d Nucleósidos análogos TELBIVUDINA 600 mg/d ENTECAVIR 0.5 mg/d Nucleótidos análogos ADEFOVIR 10 mg/d TENOFOVIR 245 mg/d NAs

MECANISMOS DE ACCIÓN DE NAs Inhibición de la transcripción reversa del ARN pregenómico

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO Prevención de progresión a cirrosis, descompensación, HCC y muerte por enfermedad hepática Supresión sostenida de la replicación viral Mejoría histológica Objetivo primario necesario

DNA HBV no detectable con 1 año de tratamiento *Por PCR (LMD ~ 50 IU/mL) excepto para algunos estudios con LAM. Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45: Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50: HBeAg PositivosHBeAg Negativos * HBV DNA no detectable (%) LAMADVETVLdTTDF LAMADVETVLdTTDF Peg- IFN Trials no comparativos, diferentes poblaciones de pacientes, diferentes diseños

Mejoría histológica con tratamiento con NAs a largo plazo Media 6 años n=57 Chang T, Hepatology 2010 ETVTDF n=344 28% 8% Marcellin P, AASLD 2011

EL TRATAMIENTO ANTIVIRAL PREVIENE LA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD Pacientes con fibrosis en puente /cirrosis LAM n=436, Placebo n=215 % con progresión de la enfermedad* Tiempo para progresión de la enfermedad (meses) * Aumento de score Child-Pugh, insuficiencia hepática, o HCC Liaw Y, N Engl J Med 2004

EL TRATAMIENTO ANTIVIRAL PREVIENE LA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD Pacientes con fibrosis en puente /cirrosis LAM n=436, Placebo n=215 % con progresión de la enfermedad* Tiempo para progresión de la enfermedad (meses) * Aumento de score Child-Pugh, insuficiencia hepática, o HCC Liaw Y, N Engl J Med 2004 El efecto beneficioso del tratamiento antiviral sobre la evolución de la enfermedad es anulado si la supresión antiviral no es sostenida

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO Objetivo virológico/serológico Calidad del objetivoImpacto clínico Objetivo ideal (remisión completa y definitiva) Pérdida del HBsAg ± antiHBs sostenida post-tratamiento Mejoría histológica Prevención de complicaciones Mejoría del pronóstico

MECANISMOS DE ACCIÓN DE NAs Inhibición de la transcripción reversa del ARN pregenómico Carecen de efecto inmunomodulador, no afecta clearence de hepatocitos infectados No afectan directamente al DNA ccc, ni a la vía secretora del HBsAg

MECANISMOS DE ACCIÓN DE NAs Inhibición de la transcripción reversa del ARN pregenómico Carecen de efecto inmunomodulador, no afecta clearence de hepatocitos infectados No afectan directamente al DNA ccc, ni a la vía secretora del HBsAg Alta tasa de recaída con suspensión del tratamiento Baja tasa de clearence del HBsAg

Pérdida del HBsAg con tratamiento extendido en pacientes HBe Ag (+) Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354: Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359: Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135; Gish R, et al. Gastroenterology. 2007;133: Heathcote J. AASLD Abstract 158. Heathcote J, et al. AASLD Abstract 483. Janssen HL, et al. Lancet. 2005;365: NA Entecavir Tenofovir Peginterferon 1 año2 años4 años 5 Trials no comparativos, diferentes poblaciones de pacientes, diferentes diseños *Con supresión mantenida del HBV DNA Pacientes (%)

Lai CL, et al. N Engl J Med. 2006;354: Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359: Marcellin P, et al. AASLD Abstract 146. Shouval D, et al. J Hepatol. 2009;50: Marcellin P, et al. AASLD Abstract 481. Brunetto M, et al. EASL Abstract 683. < < 1 9 NA 0 7 Entecavir Tenofovir Peginterferon Pérdida del HBsAg con tratamiento extendido en pacientes HBe Ag (-) Trials no comparativos, diferentes poblaciones de pacientes, diferentes diseños Pacientes (%) *Con supresión mantenida del HBV DNA 1 año 2 años4 años

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO Objetivo virológico/serológico Calidad del objetivoImpacto clínico Objetivo ideal (remisión completa y definitiva) Pérdida del HBsAg ± antiHBs sostenida post-tratamiento Objetivo satisfactorio Respuesta virológica sostenida post-tratamiento en pacientes Ag e (+) que seroconvierten y en Ag e (-) Siguiente objetivo más deseable Respuesta virológica mantenida durante el tratamiento a largo plazo pacientes Ag e (-) y Ag e (+) que no seroconvirtieron Mejoría histológica Prevención de complicaciones Mejoría del pronóstico

Tasa de seroconversión del HBeAg con tratamiento extendido en pacientes HBeAg (+) *Con supresión mantenida del HBV DNA Chang TT, et al. J Viral Hepat. 2009;16: Chang TT, et al. AASLD Abstract 109. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352: Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359: Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135; Heathcote J, et al. AASLD Abstract 158. Heathcote J, et al. AASLD Abstract 483. Janssen HL, et al. Lancet. 2005;365; Entecavir Tenofovir Peginterferon Seroconversión HBeAg (%) año2 años4 – 5 años Trials no comparativos, diferentes poblaciones de pacientes, diferentes diseños Seroconversión HBe es inestable y puede ocurrir en presencia de replicación viral persistente

DNA HBV no detectable con 1 año de tratamiento y con tratamiento extendido * < 300 – 4oo cop/ml. HBeAg PositivosHBeAg Negativos HBV DNA no detectable (%) LAMADVETVLdTTDF LAMADVETVLdTTDF Peg- IFN * 5 años 95* 3 años 96* 4 años 99* 4 años Chang T, Hepatology 2010; Chang T, N Engl J Med 2006; Heathcote E, Hepatology 2010; Hepatology 2010

RESPUESTA VIROLÓGICA* A ETV Y TDF EN EL LARGO PLAZO EN LA VIDA REAL * DNA HBV < 12 UI/ml Pol S, Lampertico P, J Viral Hepat 2012 ENTECAVIRTENOFOVIR

Los NAs son drogas eficaces en obtener la supresión de la replicación viral a lo largo del tiempo ¿Qué puede interferir en su eficacia?

Los NAs son drogas eficaces en obtener la supresión de la replicación viral a lo largo del tiempo ¿Qué puede interferir en su eficacia? Resistencia

ASPECTOS A CONSIDERAR EN EL TRATAMIENTO CON NUCLEÓS(T)IDOS ANÁLOGOS PotenciaResistencia Seguridad

ASPECTOS A CONSIDERAR EN EL TRATAMIENTO CON NUCLEÓS(T)IDOS ANÁLOGOS PotenciaResistencia Seguridad Potencia Supresión rápida y completa de la replicación viral

ASPECTOS A CONSIDERAR EN EL TRATAMIENTO CON NUCLEÓS(T)IDOS ANÁLOGOS PotenciaResistencia Seguridad Resistencia Resultante de mutaciones adaptativas del genoma HBV que reducen la susceptibilidad del virus al efecto inhibitorio de la droga

ASPECTOS A CONSIDERAR EN EL TRATAMIENTO CON NUCLEÓS(T)IDOS ANÁLOGOS PotenciaResistencia Seguridad Resistencia Resultante de mutaciones adaptativas del genoma HBV que reducen la susceptibilidad del virus al efecto inhibitorio de la droga Barrera de una droga a la resistencia: nivel de dificultad con el cual se seleccionan esas mutantes resistentes

TASAS DE RESISTENCIA A NAs

CONSECUENCIAS CLÍNICAS DE LA RESISTENCIA Pérdida de beneficios clínicos Reversión en la mejoría histológica Menor chance de seroconversión del HBeAg Mayor progresión de la enfermedad Exacerbación severa en los pacientes cirróticos Riesgo de pérdida de injerto y muerte en pacientes con trasplante hepático Potencial impacto en salud pública Transmisión de cepas resistentes Mutación HBsAg y potencial falla en respuesta a vacuna

ASPECTOS A CONSIDERAR EN EL TRATAMIENTO CON NUCLEÓS(T)IDOS ANÁLOGOS PotenciaResistencia Seguridad Tolerabilidad Efectos adversos Adherencia

ASPECTOS A CONSIDERAR EN EL TRATAMIENTO CON NUCLEÓS(T)IDOS ANÁLOGOS PotenciaResistencia Seguridad Determinantes de elección del fármaco monitoreo del tratamiento

ENTECAVIR Y TENOFOVIR SON LOS NAs DE PRIMERA LÍNEA PARA LA MONOTERAPIA Potentes inhibidores de la replicación viral Alta barrera a la resistencia

¿Cuándo tratar con NAs? NAs como opción (vs IFN) Hepatitis crónica activa Cirrosis compensada Coinfección HIV CD4 > 500 Elección Peg-IFN vs NAs según factores predictivos de respuesta y preferencia del paciente NAs como elección Contraindicaciones para IFN, o falta de respuesta, efectos secundarios, no deseado Necesidad de reducir rápidamente la CV cirrosis descompensada coinfección HIV con indicación HAART prevención o tratamiento de reactivación embarazo hepatitis aguda severa trasplante hepático trasplante renal, hemodiálisis? Manifestaciones extrahepáticas: GN, PAN

Es necesario el monitoreo estricto del tratamiento El monitoreo adecuado incluye conocer definiciones de respuesta conocer definiciones de respuesta evaluar la cinética viral con un método sensible (siempre el mismo) utilizado en los momentos apropiados evaluar la cinética viral con un método sensible (siempre el mismo) utilizado en los momentos apropiados

_ _ _ _ _ _ DNA HBV (log10 UI/ml) TRATAMIENTO Meses Respuesta virológica: DNA HBV no detectable por técnica de PCR sensible LID Evaluar DNA HBV sérico cada 3 – 6 meses según NA utilizado Severidad de la enfermedad hepática CINÉTICA VIRAL INTRATRATAMIENTO Respuesta virológica LID: límite inferior de detección

PREDICTORES DE REPUESTA AL TRATAMIENTO CON NAs Pretratamiento: Carga viral baja (< 2 x 10 UI/ml) ALT elevada Alto score de actividad histológica Genotipo HBV no influye la respuesta Intratratamiento: DNA HBV (-) a 24 o 48 sem (según NA) RV mantenida y seroconversión HBeAg Reducción de HBsAg en pacientes Atg e (+) puede identificar pacientes que perderán el HBeAg o el HBsAg 8 Mayor seroconversión HBeAg

_ _ _ _ _ _ DNA HBV (log10 UI/ml) TRATAMIENTO Meses Falla primaria de respuesta Caída < 1 log CINÉTICA VIRAL INTRATRATAMIENTO Falla primaria de la respuesta Resistencia vs Falta de adherencia

_ _ _ _ _ _ DNA HBV (log10 UI/ml) TRATAMIENTO Meses Falla primaria de respuesta Caída < 1 log chequear adherencia genotipificar cepas HBV para identificar mutantes cambio temprano de estrategia CINÉTICA VIRAL INTRATRATAMIENTO Falla primaria de la respuesta Resistencia vs Falta de adherencia ADF: % ETV 1% TDF 2,5% (Vida real)

_ _ _ _ _ _ DNA HBV (log10 UI/ml) TRATAMIENTO Meses Respuesta virológica parcial Caída > 1 log 12 sem DNA HBV detectable a 6 meses comprobar adherencia Se asocia con - mayor resistencia - menor chance RV mantenida - menor seroconversión HBeAg LID CINÉTICA VIRAL INTRATRATAMIENTO Respuesta virológica parcial

RESPUESTA VIROLÓGICA PARCIAL (trials de registro) Lampertico P, J Hepatol 2009 Siempre chequear adherencia !!!!

RESPUESTA VIROLÓGICA PARCIAL (trials de registro) Lampertico P, J Hepatol 2009 Lampertico P, J Hepatol 2012 Siempre chequear adherencia !!!! En vida real* ETV 12% TDF 15% * 80 % HBeAg (-)

RESPUESTA VIROLÓGICA PARCIAL Cambiar a NA más potente preferentemente sin R cruzada Lampertico P, J Hepatol 2009 EASL Guidelines 2012

RESPUESTA VIROLÓGICA PARCIAL Mantener el mismo NA si DNA HBV sigue en descenso Agregar otra droga, especialmente si no hay descenso del DNA HBV Lampertico P, J Hepatol 2009 EASL Guidelines 2012

RESPUESTA VIROLÓGICA PARCIAL Mantener el mismo NA si DNA HBV sigue en descenso Agregar otra droga, especialmente si no hay descenso del DNA HBV Lampertico P, J Hepatol 2009 EASL Guidelines % con ETV alcanzan la RV con prolongación del tratamiento sin desarrollo de resistencia RV asociada a - DNA HBV< 1000 UI/ml en sem 48 - curva descendente de CV Zoutendijk R, Hepatology 2011

_ _ _ _ _ _ DNA HBV (log10 UI/ml) TRATAMIENTO Meses Breakthrough virológico 1 log Resistencia / falta de adherencia Confirmar Adecuar el tratamiento tempranamente CINÉTICA VIRAL INTRATRATAMIENTO Recaída (breakthrough) virológico

BREAKTHROUGH VIROLÓGICO Vida real ETV 4% TDF 2% Resistencia <1% Lampertico P, J Hepatol 2012

RECAÍDA (BREAKTHROUGH) VIROLÓGICO Implicancia según NA utilizado BV confirmado en paciente naïve adherente:: Resistencia Test R genotípica no es imprescindible BV confirmado en paciente naïve: Mala adherencia

¿Qué nos debe alertar sobre el riesgo de desarrollar resistencia? Mayor riesgo: alto nivel de HBV DNA basal lenta declinación en DNA HBV sérico tratamiento previo subóptimo con NAs

¿Cómo manejar adecuadamente la resistencia? Monitoreo de DNA HBV para detección temprana (antes de la recaída bioquímica i.e. elevación de ALT) Idealmente identificar patrón de mutantes resistentes para adaptar estrategia terapéutica Cambio precoz en tratamiento: droga potente sin resistencia cruzada con droga previamente utilizada Test sensible (PCR – RT) Usar siempre el mismo método Adaptar frecuencia a - severidad de la enfermedad - perfil de resistencia de la droga utilizada Test sensible (PCR – RT) Usar siempre el mismo método Adaptar frecuencia a - severidad de la enfermedad - perfil de resistencia de la droga utilizada

RECAÍDA VIROLÓGICA (breakthrough) Y FALTA DE ADHERENCIA AL TRATAMIENTO CON NAs 38% de los episodios de recaída virológica se deben a falta de adherencia (test de mutaciones resistentes negativo) % pacientes con recaída virológica 100%adherencia en 3 encuestas <100%adherencia en 1/3 encuestas <100%adherencia en ≥ 2/3 encuestas Mayor % de falta de adherencia en encuestas anónimas que en reporte al médico tratante Hongthanakorn Ch, Hepatology 2011 Chotiyaputta W, J Viral Hepat 2012

IMPACTO DE LA FALTA DE ADHERENCIA AL TRATAMIENTO CON NAs Falta de adherencia es causa importante de falla de tratamiento, respuesta virológica parcial y breakthrough virológico Su comprobación es esencial para - el inicio precoz de tratamiento de rescate (resistencia) - evitar cambios terapéuticos innecesarios (falta de adherencia) Importancia de - educación del paciente - monitoreo de DNA HBV durante el tratamiento

¿Cuándo es posible suspender el tratamiento con NAs? Es posible en pacientes HBeAg (+) Tratados con NAs potentes con alta barrera a resistencia Pacientes con seroconversión durable del HBeAg (período de consolidación) Tasa acumulada de recaída (%) Tratamiento adicional < 12 meses Tratamiento adicional >12 meses Años de seguimiento Lee HW, Hepatology % 9%

¿Cuándo es recomendable mantener el tratamiento con NAs? En pacientes HBe Ag (+) que no pierden HBeAg y En pacientes HBeAg (-) En pacientes con cirrosis Puede suspenderse si hay pérdida sostenida del HBsAg (12 meses de consolidación) Excepcional!!!

EFECTOS ADVERSOS DE NAs SEGURIDAD A LARGO PLAZO DE ETV trials clínicos n= 1051

EFECTOS ADVERSOS DE NAs SEGURIDAD A LARGO PLAZO DE ETV En vida real: < 1 % cretinina y/o < 2mg /dl P sérico proteinuria significativa trials clínicos n= 1051 Lampertico P, J Hepatol 2012

EFECTOS ADVERSOS DE NAs SEGURIDAD A LARGO PLAZO (4 años)DE TDF

EFECTOS ADVERSOS DE NAs SEGURIDAD A LARGO PLAZO (4 años)DE TDF En vida real: ~ 1 % cretinina y/o < 2mg /dl P sérico proteinuria significativa Lampertico P, J Hepatol 2012

EFECTOS ADVERSOS RENALES DE NAs Determinación de creatinina sérica y clearence de creatinina basal Ajuste de dosis en pacientes con clearence < 50 ml/min Monitoreo de función renal /P sérico con frecuencia ajustada al riesgo Factores de riesgo de injuria renal: cirrosis descompensada clearence de creatinina < 60 ml/min hipertensión arterial mal controlada proteinuria diabetes mal controlada glomerulonefritis activa drogas nefrotóxicas concomitantes trasplante de órganos sólidos

TRATAMIENTO CON NAs EN CIRROSIS DESCOMPENSADA Candidatos a trasplante: Tratamiento en centros especializados Indicación de tratamiento independientemente del nivel de DNA HBV Tratamiento de por vida ETV y TDF son las drogas más efectivas y seguras Acidosis láctica descripta con ETV y MELD > 20 (Monitoreo cercano!) Puede haber mejoría clínica a 3-6 meses de tratamiento Si el paciente ya no se beneficia clínicamente, continuar el tratamiento para reducir el riesgo de recurrencia postrasplante Liaw Y, Hepatology 2011 Lange C, Hepatology 2009 Papatheodoridis G, Liver Int 2009 Evitar la reactivación que puede ser fatal!!

TRATAMIENTO CON NAs EN COINFECCIÓN CON HIV Indicación de tratamiento HBV se basa en los mismos parámetros que en la monoinfección Se recomienda tratamiento dual temprano (HIV-HBV) TDF combinado con Emtricitabina o LAM (drogas de acción dual) Tratamiento HBV previo a HAART en pacientes con CD4 > 500/ml: ADF o LdT (sin acción sobre HIV) Si DNA HBV es detectable a los 12 meses, iniciar tratamiento dual Tratamiento HBV previo a HAART en pacientes con CD4 > 500/ml: ADF o LdT (sin acción sobre HIV) Si DNA HBV es detectable a los 12 meses, iniciar tratamiento dual

HEPATITIS B AGUDA SEVERA / FULMINANTE Evaluación para trasplante (no demorar en espera de respuesta!!) Escasos reportes muestran beneficio con LAM Distinción con reactivación es dificultosa Recomendación ETV o TDF Hasta 3 meses de seroconversión a anti-HBs o por lo menos 12 meses de seroconversión del HBe sin pérdida del HBsAg Recomendación ETV o TDF Hasta 3 meses de seroconversión a anti-HBs o por lo menos 12 meses de seroconversión del HBe sin pérdida del HBsAg

NAs EN EMBARAZO Prevención de transmisión perinatal en madres con DNA HBV > UI/ml, HBeAg (+) TDF, LdT o LAM suspender dentro de los 3 meses post alumbramiento Prevención de transmisión perinatal en madres con DNA HBV > UI/ml, HBeAg (+) TDF, LdT o LAM suspender dentro de los 3 meses post alumbramiento Drogas categoría B: TDF y LdT En pacientes en las que no puede postergarse el tratamiento o se hallan bajo tratamiento Iniciar o cambiar a TDF En pacientes en las que no puede postergarse el tratamiento o se hallan bajo tratamiento Iniciar o cambiar a TDF

NAs EN LA PREVENCIÓN DE LA REACTIVACIÓN POR TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR O QUIMIOTERAPIA Pacientes HBsAg (+) independientemente del nivel de DNA HBV y Pacientes HBsAg (-), anti-core HBV (+), con DNA HBV detectable LAM si CV < 2000 UI/ml y tratamiento IS será de corta duración ETV o TDF si CV es alta o el tratamiento IS será prolongado o reiterado Mantener hasta 12 meses post IS Pacientes HBsAg (+) independientemente del nivel de DNA HBV y Pacientes HBsAg (-), anti-core HBV (+), con DNA HBV detectable LAM si CV < 2000 UI/ml y tratamiento IS será de corta duración ETV o TDF si CV es alta o el tratamiento IS será prolongado o reiterado Mantener hasta 12 meses post IS Tratar con LAM Anti-core HBV (+) aislado anti HBs (-), o en quienes no puede monitorearse DNA HBV que recibirán TMO, Rituximab o tratamiento oncohematológico combinado Tratar con LAM Anti-core HBV (+) aislado anti HBs (-), o en quienes no puede monitorearse DNA HBV que recibirán TMO, Rituximab o tratamiento oncohematológico combinado