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INSULINA……. ?

Es indiscutible que nadamos con una marea peligrosa.

¿POR QUÉ LLEGAR A LA UTILIZACIÓN DE INSULINA EN LA DM 2?

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Fisiopatología de la DM 2 Glucagón (disfunción células alfa) Páncreas Resistencia insulina Utilización periférica de glucosa Insulina (célula beta) Producción hepática de glucosa Major Pathophysiologic Defects in Type 2 Diabetes Speaker Notes This diagram depicts the impact of type 2 diabetes on the feedback loop that regulates glucose homeostasis. In type 2 diabetes, insulin resistance is increased and insulin secretion is impaired.1 Most patients with type 2 diabetes have insulin resistance. Pancreatic beta cells attempt to increase insulin secretion to compensate for insulin resistance. However, when beta-cell function is impaired, hyperglycemia develops.1 By the time diabetes is diagnosed, beta-cell function has already decreased substantially and continues to decline over time.1 Once insulin secretion is impaired, an imbalance between insulin and glucagon can develop. Elevated glucagon levels lead to an increase in hepatic glucose production.1 Likewise, with decreased secretion of insulin, less glucose is taken up by the muscle and adipose tissue.2 Purpose: To explain the 3 core pathophysiologic defects of type 2 diabetes. Takeaway: Insulin resistance, beta-cell dysfunction, and elevated hepatic glucose production each contribute to hyperglycemia in type 2 diabetes. Hiperglucemia Hígado Músculo Hígado Tejido adiposo Adapted with permission from Kahn CR, Saltiel AR. Joslin’s Diabetes Mellitus. 14th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:145–168. Del Prato S, Marchetti P. Horm Metab Res. 2004;36:775–781. Porte D Jr, Kahn SE. Clin Invest Med. 1995;18:247–254. References: 1. Del Prato S, Marchetti P. Beta- and alpha-cell dysfunction in type 2 diabetes. Horm Metab Res. 2004;36:775–781. 2. Porte D Jr, Kahn SE. The key role of islet dysfunction in type 2 diabetes mellitus. Clin Invest Med. 1995;18:247–254.

Si en la diabetes tipo 2 usualmente coexisten más de un defecto ¿por qué debemos ofrecer sólo un tipo de tratamiento?

Abordaje terapéutico en la DM 2 Páncreas Insulina Disfunción célula Beta Sulfonilureas Músculo y tejido adiposo Meglitinidas Inhibidores DPP-4 Análogos GLP-1 Hígado ↓niveles glucosa Sobreproducción hepática glucosa Major Targeted Sites of Various Oral Drug Classes Speaker Notes The various therapeutic agents available for the treatment of type 2 diabetes act on different pathways to control hyperglycemia.1,2 Sulfonylureas act in the pancreas, stimulating insulin release by binding to the sulfonylurea receptor of beta-cell membranes.1 Meglitinides, another class of short-acting insulin secretagogues, also act in the pancreas, stimulating insulin release by binding to several sites on the beta cells. They are used to control postprandial hyperglycemia.1 TZDs (thiazolidinediones) are selective peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists and act in the muscle. They also exert effects in the liver and adipose tissue. These agents reduce insulin resistance and decrease hepatic glucose output.1,2 Alpha-glucosidase inhibitors lower postprandial blood glucose concentrations by inhibiting disaccharidase enzymes in the gut, thereby delaying carbohydrate absorption. This action retards glucose entry into the systemic circulation.1 Biguanides (metformin) act primarily in the liver by decreasing hepatic glucose output through a mechanism that has not been fully elucidated. Metformin also enhances insulin sensitivity in muscle and decreases intestinal absorption of glucose.1,3,4 Based on their different mechanisms of action, these drugs may be used in combination, as noted in the prescribing information for each product. The dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors are a new class of treatment for type 2 diabetes. These agents prevent the enzyme DPP-4 from degrading and inactivating GLP-1 and GIP, incretin hormones that are produced in the gut and help regulate insulin production and secretion.5 This glucose-dependent mechanism targets 2 key defects: insulin release and hepatic glucose production. Resistencia insulina Purpose: To provide a broad overview of the key mechanisms and targeted sites of available antihyperglycemic classes and to introduce the concept that DPP-4 inhibitors have an effect on both the pancreas and the liver. Takeaway: Different drug classes with different but complementary mechanisms may be suitable for combination therapy to address multiple pathophysiologies and improve A1C control. The glucose-dependent mechanism of DPP-4 inhibitors targets 2 key defects: insulin release and unsuppressed hepatic glucose production. Biguanidas TZDs TZDs Biguanidas Inhibidores DPP-4 Inhibidores Alfa-glucosidasas Absorción glucosa Biguanides DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; TZDs=thiazolidinediones. DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281–303. Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003:1427–1483. References: 1. DeFronzo RA. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med. 1999;131:281–303. 2. Actos [package insert]. Lincolnshire, Ill: Takeda Pharmaceuticals America, Inc; 2004. 3. Buse JB, Polonsky KS, Burant CF. Type 2 diabetes mellitus. In: Larsen PR et al, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003:1427–1483. 4. Glucophage [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb; 2004. 5. Herman GA, Bergman A, Stevens C, et al. Effect of single oral doses of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, on incretin and plasma glucose levels after an oral glucose tolerance test in patient with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2006;9:4612–4619. 13

¿Por qué combinar insulina exógena con antidiabéticos orales? 23/38 ¿Por qué combinar insulina exógena con antidiabéticos orales? Protege la reserva pancreática Disminuye la glucotoxicidad Mejora respuesta de la célula beta a los secretagogos Utilización de menor dosis de insulina y ADO

¿Elementos a tener en cuenta al asociar insulina a los medicamentos antidiabéticos orales? T de evolución PACIENTE Edad Nivel educacional IMC Accesibilidad Aceptabilidad Complicaciones Meta a alcanzar

Terapia combinada…..¿Cuándo? Cuando no se observan la mayoría de los efectos hipoglucemiantes con la mitad de la dosis máxima de AO, una terapia alternativa o combinada debe ser considerada. DeFronzo RA,Annals of Internal Medicine 1999;131:281-303

Tratamiento Combinado. Se ha demostrado que el control glucémico debe ser màs estricto. Tratamiento Combinado. (alternativa a la insulinización en monoterapia) En muchos casos la monoterapia no consigue los objetivos establecidos. Numerosas combinaciones (diferentes AO o bien AO con insulina) han demostrado efectividad en la glucemia y HbA1c UKPDS y DCCT : ↓ valores glucémicos ↓ riesgo de complicaciones (microvasculares) Diferentes organizaciones internacionales han formulado guías clínicas para manejo terapéutico inicial de la DM2 y definido objetivo terapéutico HbA1c ˂ 6,5% (NICE e IDF) o ˂ 7% (ADA y EASD).

Prevención de complicaciones crónicas mediante tratamiento intensivo combinado. Individualizar grado y velocidad de intensificación de tratamiento según: descenso HbA1c grado patología macrovascular concurrente perfil cardiovascular de fármacos empleados (incluido ↑ peso) aspectos económicos Terapia intensiva prudentemente debería comportar a largo instaurada, individualizada plazo más años de vida y con mejor calidad

Ventajas potenciales de temprana terapia combinada de ADO más insulina Alcance temprano de objetivos terapeúticos Potencial reducción de riesgo de efectos adversos si se combinan a bajas dosis Oportunidad de combinar medicamentos con diferentes mecanismos acción Retraso potencial de progresión de la enfermedad Given the drawbacks of the traditional stepwise approach, there is a strong rationale for earlier use of combination therapy. Earlier introduction of combination therapy offers the potential for therapeutic goals to be achieved more rapidly than with conventional stepwise management, thus reducing the risks associated with extended periods of poor glycemic control. Combination therapy with sub-maximal doses of oral antidiabetic agents may offer improved safety and tolerability compared with monotherapy with a single agent titrated to maximal doses. Combination therapy with agents with complementary mechanisms of action is likely to have additional benefits for the long-term management of type 2 diabetes. Combining agents that target the dual defects of insulin resistance and β-cell function that underlie type 2 diabetes has the potential to maintain good glycemic control in the long term and to delay or prevent disease progression.

¿Cuándo debe introducirse la terapia combinada? Después de 3 meses, si no se logra HbA1c < 7 considerar terapia combinada Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:1345–1355.

Etapas en tratamiento DM tipo 2 MEV + AO INSULINA MEV + 1 AO MEV + 2 AO MEV + 3 AO MEV

GUÍAS ALAD RECOMIENDAN Insulina basal (NPH, glargina, detemir ) nocturna en: Pacientes clínicamente inestables Pérdida severa de peso Síntomas de descompensación persistente y/o cetonuria en cualquier etapa de la enfermedad. Hb A1c>9%.

La dosis inicial para insulinización basal debe ser 10 Unidades/día o 0.2 Unidades/Kg de peso/día, y debe variarse de acuerdo a la cifra de glucemia de ayuno.

El estudio 4T (Treating to Target in Type 2 Diabetes) evaluó la eficacia y seguridad a 3 años de tres esquemas diferentes Adición de una insulina basal una vez al día Adición de insulina prandial tres veces al día Adición de una insulina premezclada dos veces al día. Redujeron la A1c en niveles estadísticamente similares. Los regímenes de insulina basal o premezcla produjeron menos ganancia de peso. El esquema de insulina basal produjo significativamente menos hipoglucemia

Cualquier insulina basal asociada a fármacos orales, se debe iniciar con una sola dosis al día preferentemente nocturna. Para la insulinización basal se puede emplear insulina NPH o análogos de acción prolongada. 10 unidades. Análogos dan menor riesgo de hipoglucemia severa o nocturna.

Si no se obtiene la meta, al asociar insulina basal nocturna sugerir otra dosis de NPH Versus múltiples dosis.

ESQUEMA : BASAL- BOLO El primer bolo se puede adicionar indistintamente a la comida más grande, o a la que produce la mayor elevación glucémica posprandrial. Se debe iniciar con bolos prandriales de 4 Unidades antes de la comida.

Cristalina o un análogo de acción rápida (aspart, glulisina o lispro) SI ESQUEMA BASAL- BOLO SUSPENDER SULFONILUREAS

Un estudio que comparó la optimización de la insulinización basal versus la adición de un bolo prandrial en pacientes con DM2 más ADO La adición de un solo bolo prandial a la comida principal se tradujo en un porcentaje mucho mayor de los pacientes alcanzando la meta de control glucémico (22% versus 8%), y en una reducción significativamente mayor de la A1c promedio (−0.37 versus −0.11%). Este cambio se obtuvo sin mayor ganancia de peso y sin mayor riesgo de hipoglucemia Owens DR, Luzio SD, Sert-Langeron C et al. Effects of initiation and titration of a single pre-prandial dose of insulin glulisine while continuing titrated insulin glargine in type 2 diabetes: a 6-month ‘proof-of-concept’ study. Diabetes Obes Metab 2011;13:1020

INSULINA + METFORMINA SULFONILUREAS I DPP4 AGONISTAS GLP1 INHIBIDORES ALFA G INSULINA +

INSULINA + METFORMINA Menor ganancia de peso Menor riesgo de hipoglucemia Dosis necesaria menor de insulina

INSULINA + SULFONILUREAS MAYOR GANANCIA DE PESO MAYOR RIESGO DE HIPOGLUCEMIA

ABORDAJE TERAPÉUTICO DM 2

Conclusión Desde el diagnóstico mantener ritmo de tratamiento intenso, continuo e individualizado ( minimizar posibles complicaciones crónicas). Abogamos terapia farmacológica combinada precoz para mantener buen control metabólico a largo plazo.

Por lo tanto, la respuesta no es fármacos orales o insulina, no importa…………. La respuesta es el control integral del paciente

Muchas Gracias!