P-1 CO-INFECCIÓN VHC-VIH Alexia Carmona Hospital del Mar Barcelona Atención Farmacéutica a Pacientes con Hepatitis C Crónica Madrid, 20 abril 2004

P-2 Importancia de la co-infección VHC-VIH Características diferenciales de la infección por VHC en pacientes VIH+ Impacto del VIH en VHC Impacto del VHC en VIH Tratamiento de VHC en coinfectados - - Justificación - - Estudios Interacciones con TAR Recomendaciones de tratamiento CO-INFECCIÓN VHC-VIH

P-3 Importancia del VHC en pacientes VIH+ Descenso de la morbi-mortalidad por SIDA ( > supervivencia ) La progresión de VHC es + rápida en co-infectados (< 20 años) Elevada prevalencia de co-infección VIH-VHC Hepatopatía por VHC: principal causa de morbi-mortalidad.

P-4 Mortalidad en pacientes VIH+ en Francia (GERMIVIC Study Group) Cacoub et al. Clin Infect Dis 2001;32:1207.

P-5 Mortalidad causada por EHT en pacientes VIH 1: Soriano V. Eur J Epidemol 1999; 15:1-4. 2: Puoti M. J Acq Imm Defic Syndr 2000; 24: : Martín Carbonero M; AIDS Res Hum Retroviruses 2001; 17: : Bica I. Clin Infect Dis 2001; 32: : Cacoub P. Clin Infect Dis 2001; 32: Era pre-TARGA Era TARGA Brescia (Italia) (2) 13% % 1996 Madrid (España) (1,3) 5% % 2000 Boston (EEUU) (4) 11% % Francia (5) 2% % 1997 % Año

P-6 Prevalencia del VIH y VHC VHC: millones (prevalencia 1-2,7%) VIH: 46 millones Mundo España Co-infección con VHC: 30% de VIH % de VIH si ADVP

P-7 Prevalencia coinfección VIH - VHC Determinación de VHC en 1955 pacientes VIH+ del Hospital Johns Hopkins. Sulkowski MS. Ann Intern Med 2003; 138:

Prevalencia de VHC en pacientes VIH (1685/4957 pacientes = 33.9%) Regions: south central north east South: 623 = 44,9 % North: 346 = 24,5 % Central: 280 = 22,9 % East: 412 = 47,7 % Rockstroh J et al., EACS 2003; F12/4

P-9 Características diferenciales de la infección por VHC en pacientes VIH+ (I) Curación espontánea tras infección aguda: 20% en VIH- <10% en VIH+ Transmisión perinatal VHC: 6% en VIH- 14% en VIH+ Carga viral VHC: mayor en VIH+ y mayor si CD4 bajos Hemofílicos VIH+: CV (VHC) 10 veces mayor que VIH- Segto 10 años: CV x 3 en VIH- CV x 58 n VIH+ Genotipo VHC: en monoinfección - G1 75% en co-infección - G1 65,5% y G3 22,2%

P-10 Características diferenciales de la infección por VHC en pacientes VIH+ (II) Curso + acelerado de enf hepática: – –Mayor grado de fibrosis, inflamación y necrosis. – –Metanálisis: RR cirrosis 2,92 si VIH+ – – Multicéntrico español: Cirrosis tras 10 años infección: 3% en VIH- 15% en VIH+ Años de prog a cirrosis: 34 a en VIH- 26 a en VIH+ Hemofílicos G Bret: Riesgo de descompensación hepática: x 21 en VIH+ Mortalidad: x 17 en VIH+ Hepatocarcinoma: x 5,6 en VIH+

P-11 No. = 917 (male 69%, IDUs 89%) VHC: viremia y genotipos en pacientes coinfectados VIH Pérez-Olmeda et al. AIDS 2002;16:493.

P-12 Impacto del VIH en VHC Mayor VHC RNA Mayor probabilidad de transmisión Mayor probabilidad de infección crónica por VHC Curso acelerado de la enfermedad hepática: cirrosis y carcinoma hepatoelular Mayor incidencia de hepatotoxicidad debida al tto antirretroviral Menor eficacia del tto con PEG-IFN + RBV

P-13 Impacto del VHC en VIH Greub et al. (C. Suiza) 3111 (1157) HR 1,7 muerte/evento SIDA Menor incremento CD4 De Luca et al. (Italia) 1320 (600) HR 1,55 muerte/evento SIDA Menor incremento CD4 Soriano et al. (España) 902 (518) Menor incremento CD4 Menor descenso de HIV RNA Sulkowski et al. (USA) 1955 (873) NO diferencia en muerte/Ev. SIDA NO diferencia en incremento CD4 Rancinan et al. 995 (576) NO diferencia en supervivencia Tedaldi et al. 823 (267) NO diferencia en muerte/Ev. SIDA Estudio Nº pac (VHC+) Resultado

P-14 Razones para tratar HCV en pacientes VIH+ Mayor supervivencia de pacientes VIH+ Mayor supervivencia de pacientes VIH+ Progresión + acelerada a cirrosis Progresión + acelerada a cirrosis Elevada mortalidad debida a EHT (enfermedad hepática terminal) Elevada mortalidad debida a EHT (enfermedad hepática terminal) Mayor riesgo de hepatotoxicidad secundario al tratamiento antirretroviral (que podría limitar este tto) Mayor riesgo de hepatotoxicidad secundario al tratamiento antirretroviral (que podría limitar este tto)

P-15 ¿CON QUÉ TRATAMOS? Resultados en monoinfección VHC 6% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% IFN-  monotherapy (24 weeks) 16% IFN-  monotherapy (48weeks) 63% Peg-IFN-  + ribavirin (48 weeks) 41% IFN-  + ribavirin (48 weeks) RVS

P-16 Tratamiento del VHC en coinfección con VIH: estudios realizados

P-17 PEG-IFN  -2b/RBV en Coinfección VIH/VHC Estudio español no randomizado Follow-up PegIntron ® 150 µg/week plus RBV 800 mg/d Study Weeks n=24 PegIntron ® 100 µg/week plus RBV 800 mg/d 48 PegIntron ® 150 µg/week plus RBV 800 mg/d PegIntron ® 100 µg/week plus RBV 800 mg/d n=44 G1/4 G3 Perez-Olmeda et al. AIDS 2003

P-18 RVF Prospectivo. 68 pacientes. CD4 basales > 300 cél/mL; HIV ARN < 5000 cp/mL 73% TAR Ef adv : 70% pérdida peso severa (1 pancreatitis+ddI) Discontinuación tto : 15%   Predicción de respuesta +: G3 y ARN VHC basal baja  % recidiva  % recidiva

P-19 PEG-IFN  -2b/RBV vs IFN/RBV en Coinfección (Estudio RIBAVIC) Randomization Follow-up PegIntron ® 1.5 µg/kg/week plus RBV 800 mg/d IFN 3 MIU tiw plus RBV 800 mg/d n=210 Study Weeks n=206 Perronne, CROI, 2004

P-20 Biopsy for virologic response Biopsy for virologic non-response: Histologic response  continue Histologic non-response  D/C 134 patients, 21 centers n=67 6 MIU tiw Follow-up PEGASYS ® 180 µg IFN alfa-2a 3 MIU tiw Study Weeks plus COPEGUS ® 600 mg  1000 mg/d plus RBV 600 mg  1000 mg/d Biopsy n=67 Randomization Chung et al, CROI 2002, 2004 PEG-IFN  -2a/RBV vs IFN/RBV en Coinfección (Estudio ACTG A5071)

P-21 Follow-up PEG-IFN alfa-2a (40 kDa) (180 µg, qw) plus RBV placebo Follow-up PEG-IFN alfa-2a (40 kDa) (180 µg, qw) plus RBV (800 mg daily) Follow-up IFN alfa-2a (3 MIU, tiw) plus RBV (800 mg daily) Study Weeks PEG-IFN  -2a/RBV vs IFN/RBV vs PEG-IFN en Coinfección (Estudio APRICOT) n = 285 n = 285 n = 286 n = received at least one dose Randomization 868

P-22 AIDS PEGASYS ® Ribavirin International CO-Infection Trial APRICOT: Peginterferon alfa-2a (40 kDa) ± Ribavirin vs Interferon alfa-2a + Ribavirin in the Treatment of HCV in HIV/HCV Co-infection

P-23 Argentina27Italy85 Australia40Netherlands2 Austria9Norway5 Belgium18Portugal29 Brazil46Spain 158 Canada33Sweden9 Denmark6Switzerland15 France39UK30 Germany37US 278 Mexico2 Patients Randomized/Country 868 Patients at 95 Centers in 19 Countries

P-24 Follow-up PEG-IFN alfa-2a (40 kDa) (180 µg, qw) plus RBV placebo Follow-up PEG-IFN alfa-2a (40 kDa) (180 µg, qw) plus RBV (800 mg daily) Follow-up IFN alfa-2a (3 MIU, tiw) plus RBV (800 mg daily) Study Weeks APRICOT Study Design n = 285 n = 285 n = 286 n = received at least one dose

P-25 APRICOT Efficacy Results

P-2612% n = % n = % n = 289 Sustained Virologic Response* P = P  * Defined as <50 IU/mL HCV RNA at week 72; ITT % Response 0% 10% 20% 30% 40% 50%60% IFN alfa-2a + RBV PEG-IFN alfa-2a (40 kDa) + Placebo PEG-IFN alfa-2a (40 kDa) + RBV

P-27 Virologic Response* – End of Treatment vs End of Follow-up (Genotype 1) % Response * Defined as <50 IU/mL HCV RNA IFN alfa-2a + RBV PEG-IFN alfa-2a (40 kDa) + Placebo PEG-IFN alfa-2a (40 kDa) + RBV End of treatment End of follow-up

P-28 Virologic Response* – End of Treatment vs End of Follow-up (Genotype 2 and 3) % Response * Defined as <50 IU/mL HCV RNA IFN alfa-2a + RBV PEG-IFN alfa-2a (40 kDa) + Placebo PEG-IFN alfa-2a (40 kDa) + RBV End of treatment End of follow-up

P-29 APRICOT Safety results

P-30 Withdrawal from Treatment % of Patients IFN alfa-2a + RBV PEG-IFN alfa-2a (40 kDa) + Placebo PEG-IFN alfa-2a (40 kDa) + RBV

P-31 Patients with Serious Adverse Events % of Patients * Possibly or probably related IFN alfa-2a + RBV PEG-IFN alfa-2a (40 kDa) + Placebo PEG-IFN alfa-2a (40 kDa) + RBV 15% 21% 17% 5% 10% 8% 0% 5% 10% 15% 20% 25% All SAE’sRelated*

P-32 Adverse Events  20%* *Possibly or probably related Fatigue36%36%40% Pyrexia32%35%41% Headache34%29%35% Myalgia27%29%32% Nausea19%19%22% Insomnia23%16%19% Asthenia23%20%26% Depression20%16%20% IFN alfa-2a PEG-IFN alfa-2aPEG-IFN alfa-2a + RBV(40 kDa) + Placebo (40 kDa) + RBV IFN alfa-2a PEG-IFN alfa-2aPEG-IFN alfa-2a + RBV(40 kDa) + Placebo (40 kDa) + RBV (n = 285)(n = 286)(n = 288)

P-33 Median Change from Baseline in CD4 + Counts* Median Change from Baseline in CD4 + Count (cells/  L) Time (Weeks) * Patients receiving 48 weeks of treatment BL

P-34 Median Change from Baseline in CD4 + %* Median Change from Baseline in CD4 + % Time (Weeks) * Patients receiving 48 weeks of treatment BL

P-35 Mean Change from Baseline in HIV RNA: All Patients Treated* Change in Log 10 HIV RNA Time (Weeks) BL * Patients receiving 48 weeks of treatment

P-36 Mean Change from Baseline in HIV RNA: Patients with Detectable HIV RNA at Baseline* Change in Log 10 HIV RNA Time (Weeks) BL * Patients receiving 48 weeks of treatment

P-37 CARACTERÍSTICAS “COMPARATIVAS“ DE LOS 3 ESTUDIOS

P-38 Datos demográficos basales de los 3 estudios RIBAVIC ANRS HC02 n=205 ACTG A5071 n=66 APRICOT n=289 Male77%79%80% Caucas. / AA n.a. 49% / 53% 80% / 20% Age [years] CD4 [ /mm 3 ] 525 (mean) 500 (median) 520 (mean) HIV-1 RNA 70% <400 c/mL 58% <500 c/mL <50 c/mL (median) on ART 82%87%85% HCV RNA 5.9 x 10 6 IU/mL 6.2 x 10 6 IU/mL 5.6 x 10 6 IU/mL 5.9 x 10 6 IU/mL 6.2 x 10 6 IU/mL 5.6 x 10 6 IU/mL HCV G1 66%78%61% ALT abnorm. 85%66%100% Cirrhosis43%11%15%

P-39 Resultados de los 3 estudios 52% respondedores 36% NO respondedores.Respuesta histológica 15%12% 23% 23% Ef adv graves 42% - 25% 42% - 25% Retiradas tto Otros gent Otros gent Genot 1 Genot Todos Todos RVS (%) PegasysPegasysPegintron Tipo PEG-IFN APRICOT n=289 ACTG A5071 n=66 RIBAVIC ANRS HC02 n=205

P-40 Perronne et al. CROI, 2004; Perez-Olmeda et al. AIDS 2003; Torriani et al. CROI 2004; Chung et al, CROI Respuesta viral sostenida en ensayos con PEG-IFN en coinfectados (ITT)

P-41 Respuesta viral sostenida a PEG IFN/RBV según VHC Genotipo (ITT) Perronne et al. CROI, 2004; Perez-Olmeda et al. AIDS 2003; Chung et al. CROI, 2004; Torriani et al. CROI /176 16/110 58/95 11/15 7/51 36/86

P-42 Seguidad y efectos adversos Perronne et al. CROI, 2004; Chung et al. CROI, 2004; Torriani et al. CROI, % 7.7

P-43 DISCUSIÓN (I) Comparación NO lícita porque poblaciones diferentes: Distinto grado enf hepática (cirrosis) Distinto grado enf hepática (cirrosis) Distinta proporción genot 1 Distinta proporción genot 1 Número de ADVPs Número de ADVPs Estadío de la enf VIH Estadío de la enf VIH Tipo IFN pegilado, etc. Tipo IFN pegilado, etc.

P-44 DISCUSIÓN (II) Tto PEG-IFN + RBV 48 sem debe ser tto estándar en coinfectados (Permite curar 20% pactes G1 y >50% G2 y G3) Tto PEG-IFN + RBV 48 sem debe ser tto estándar en coinfectados (Permite curar 20% pactes G1 y >50% G2 y G3) RVS es menor en coinfectados RVS es menor en coinfectados RVP a las 12 sem predice RVS RVP a las 12 sem predice RVS Mejoría histológica en No respondedores Mejoría histológica en No respondedores El tto anti-VHC no tiene impacto sobre VIH (no afecta a la reconstitución inmune ni al control de la replicación viral) El tto anti-VHC no tiene impacto sobre VIH (no afecta a la reconstitución inmune ni al control de la replicación viral) Tasa de stop tto no mayor que monoinfectados (si selección de pacientes y manejo de ef.adv. adecuados) Tasa de stop tto no mayor que monoinfectados (si selección de pacientes y manejo de ef.adv. adecuados) El mayor rebrote de CV tras acabar tto plantea la posibilidad de tto + largo en coinfectados El mayor rebrote de CV tras acabar tto plantea la posibilidad de tto + largo en coinfectados (48 sem G2/3 y 72 sem G1/4)

P-45 tiempoARN-VHC 1ª fase. Aclaramiento de viriones HIV tiempoARN-VHC 2ª fase: aclaramiento de cél infectadas HIV F Torriani et al. JID 2003: 188; Dinámica de aclaramiento del ARN-VHC

P-46 Dosis reducidas de PEG-IFN alfa 2b + RBV en coinfectados 35 pacientes: PEG-IFN alfa 2b 50 mcg/sem + RBV 800 mg /dia (24 sem en G2 y G3 y 48 sem en G1) 35 pacientes: PEG-IFN alfa 2b 50 mcg/sem + RBV 800 mg /dia (24 sem en G2 y G3 y 48 sem en G1) Mejor respuesta en Genotipo NO 1 Mejor respuesta en Genotipo NO 1 RVP sem 12 predice RVS RVP sem 12 predice RVS 17% stop tto por toxicidad 17% stop tto por toxicidad In modificación de CD4 ni CV VIH In modificación de CD4 ni CV VIH Resultados similares a estudios con dosis estándar Resultados similares a estudios con dosis estándar RVS

P-47 OTROS ESTUDIOS – CROI 2004 V Soriano (abs 819) - 89 pacientes V Soriano (abs 819) - 89 pacientes Todos los pact con RVP (sem 12) presentaron RVS G2/3 recidivó 38% (¿tto más largo – 48 sem?) A Moreno (abs 820) pac (36 coinfectados) A Moreno (abs 820) pac (36 coinfectados) Único factor independiente asociado a fallo tto al 6º mes fué el VIH N Shire (abs 823) - 21 pac hemofílicos (10 coinfect) N Shire (abs 823) - 21 pac hemofílicos (10 coinfect) Únicos fact predictores de respuesta: coinfección y genotipo M Rodríguez-Torres (abs 821) -76 pac PRETRATADOS con IFN estándar M Rodríguez-Torres (abs 821) -76 pac PRETRATADOS con IFN estándar Random: Pegasys (6% RVS) ó Pegasys+RBV (20% RVS) 34 biopsias (10 respond y 24 NO respond): Mejoría histológica en AMBOS grupos – mayor en respondedores

P-48 OTROS ESTUDIOS EN MARCHA ACTUALMENTE

P-49 Estudio Abierto, Multicéntrico, de Fase III para evaluar la eficacia y la seguridad del tratamiento con interferón alfa-2a pegilado en monoterapia o en combinación con ribavirina en pacientes con hepatitis C crónica infectados conjuntamente por el VIH Semanas Peg-IFN 180 µg / semana 4 ARN VHC (-): 75 pacientes (25%) Peg-IFN 180 µg / semana + Ribavirina 800 mg / día Seguimiento 311 pacientes reclutados 27 centros ARN VHC (+): 230 pacientes (75%) Los resultados finales del estudio estarán disponibles en Junio 2004.

P-50 Estudio Piloto para evaluar la eficacia y la seguridad de prolongar el tiempo de tratamiento con interferón pegilado + ribavirina en pacientes VIH+ coinfectados por el virus VHC que no presenten respuesta virológica precoz a dicho tratamiento PEG-IFN 180 µg/s + RBV 800 mg/d Randomización Semanas Seguimiento Seguimiento PEG-IFN 180 µg/s + RBV 800 mg/d ARN- VHC + PEG-IFN 180 µg/s + RBV 800 mg/d Seguimiento ARN- VHC - Genotipo 2-3 Genotipo Resultados finales en 2005

P-51 Estudio Piloto, Aleatorio, Multicéntrico para evaluar la eficacia y la seguridad del tratamiento con diferentes dosis de ribavirina en combinación con interferón alfa-2a pegilado en pacientes con hepatitis C crónica infectados conjuntamente por el VIH 72 Semanas 0 48 Peg-IFN 180 µg / semana + Ribavirina 1000 mg / día Peg-IFN 180 µg / semana + Ribavirina 800 mg / día Seguimiento Total pacientes reclutados: 144 en 16 centros Selección randomización Resultados finales en Junio 2004.

P-52 INTERACCIONES CON EL TAR (I) RIBAVIRINA Antagonismo in vitro de AZT, d4T, ddC por inhibición de la fosforilación intracelular. Antagonismo in vitro de AZT, d4T, ddC por inhibición de la fosforilación intracelular. - Importancia clínica no clara. Monitorizar respuesta al TAR, pero no se ha demostrado pérdida de eficacia del TARGA. - JM Gries (abs 135LB): 8-12 sem tto con RBV no altera fosforilación intracelular ni farmacocinética en plasma de AZT, d4T ó 3TC. Aumenta toxicidad de ddI porque estimula su fosforilación intracelular. Aumenta toxicidad de ddI porque estimula su fosforilación intracelular. Monitorizar toxicidad mitocondrial (acidosis láctica, pancreatitiis, esteatosis hepática/hepatitis, neuropatía periférica, miopatía y lipoatrofia). Mayor riesgo de alteraciones hematológicas en combinación con AZT Mayor riesgo de alteraciones hematológicas en combinación con AZT

P-53 INTERACCIONES CON EL TAR (II) PEG-INTERFERON Inhibidores de proteasa: Posibilidad de potenciar la resistencia a la insulina (hipertrigliceridemia, hiperglucemia, lipodistrofia). Inhibidores de proteasa: Posibilidad de potenciar la resistencia a la insulina (hipertrigliceridemia, hiperglucemia, lipodistrofia). Posibilidad de efectos adv potenciados por la infección por VIH en sí (depresión). Tb con EFV. Posibilidad de efectos adv potenciados por la infección por VIH en sí (depresión). Tb con EFV. RECOMENDACION en CO-TRATAMIENTO Determinaciones periódicas de amilasa, TG, glucosa, y ¿ác. láctico? Determinaciones periódicas de amilasa, TG, glucosa, y ¿ác. láctico?

P-54 INTERACCIONES CON EL TAR (II) ESTUDIOS – CROI 2004 Grado de fibrosis hepática en relación al TAR: NVP mayor progn (OR: 3,82) e IP protectores (OR: 0,39). (Macías – abs 810 y AIDS 2004) Grado de fibrosis hepática en relación al TAR: NVP mayor progn (OR: 3,82) e IP protectores (OR: 0,39). (Macías – abs 810 y AIDS 2004) Esteatosis hepática en coinfectados: frecuente pero leve. No asociada a tiempo de exposición a TAR (Marks – abs 812). Esteatosis hepática en coinfectados: frecuente pero leve. No asociada a tiempo de exposición a TAR (Marks – abs 812). Grado de fibrosis F3 y F4 en 50% de pacientes VIH. (abs 810, 812, 814, 816) Grado de fibrosis F3 y F4 en 50% de pacientes VIH. (abs 810, 812, 814, 816) Tratamiento de apoyo con EPO semanal: mejora la anemia de IFN/RBV, pero Hb en grupo control > 11g/dL. Mejoría en calidad de vida en el grupo de EPO (Dietrich- abs 824). Tratamiento de apoyo con EPO semanal: mejora la anemia de IFN/RBV, pero Hb en grupo control > 11g/dL. Mejoría en calidad de vida en el grupo de EPO (Dietrich- abs 824). Tratamiento de apoyo con IL-2: no ha demostrado beneficio (Glesby – abs 818). Tratamiento de apoyo con IL-2: no ha demostrado beneficio (Glesby – abs 818).

P-55 RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO Detección de Ac VHC en todos los pacientes VIH. Detección de Ac VHC en todos los pacientes VIH. Si VHC+, medir ARN-VHC. Si +, candidato a tto. Si VHC+, medir ARN-VHC. Si +, candidato a tto. Pacientes sin TAR (en gral CD4>350 y CV 350 y CV< ): Tto según recomendaciones generales de VHC con objetivo ppal: erradicación VHC. Tto según recomendaciones generales de VHC con objetivo ppal: erradicación VHC. Mejor antes del TAR pq mejor cpto y tolerancia de la medicación y tolerancia posterior al TAR. Mejor antes del TAR pq mejor cpto y tolerancia de la medicación y tolerancia posterior al TAR. Pacientes en TAR: Si VIH controlado (CV 200): igual. Pero valorar cpto, tolerancia e interacciones para optimizar tto. Si VIH controlado (CV 200): igual. Pero valorar cpto, tolerancia e interacciones para optimizar tto. Si CD4<200: preferible tratar VIH. Si ya controlado, valorar hepatopatía y tratar VHC para retrasar la progresión de la fibrosis y mejorar tolerancia a TAR. Si CD4<200: preferible tratar VIH. Si ya controlado, valorar hepatopatía y tratar VHC para retrasar la progresión de la fibrosis y mejorar tolerancia a TAR.