COMPLICACIONES CRÓNICAS DE LA DIABETES MELLITUS R3MI Jorge Delgado

Introducción Causa de la mayor morbilidad y mortalidad de la DM Hiperglucemia Afección de distintos órganos Riñón, Corazón, Nervioso, Gastrointestinal, Retina Común: Vasos sanguíneos

DCCT

1441 pacientes Diabetes Mellitus tipo 1 Comparación de una terapia intensiva a una convencional Seguimiento a 6.5 años Valoración de complicaciones

Retinopatía

Albuminuria

Neuropatía Prevalencia

Patogenia

Mecanismos de daño Productos terminales de la glicosilación avanzada (Advanced glycation end product, AGE) Incremento de hexosamina Activación de la proteincinasa (PKC) Vía del Sorbitol

Productos terminales de la glicosilación avanzada (AGE) Antitrombina III Hemoglobina LDL Mielina Membrana basal Macrófagos Depósito

Kronenberg: Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed

Incremento de la Hexosamina Uridin difosfato N-acetilglucosamina Alteración en la transcripción y expresión de génes Kronenberg: Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed

Activación de la proteincinasa (PKC) Kronenberg: Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed

Activación de la proteincinasa (PKC) MecanismoAlteración Factor de crecimiento de endotelio capilar (VEGF) Angiogénesis y permeabilidad vascular NO sintetasaDisminuye el flujo sanguíneo Endotelina-1Disminuye el flujo sanguíneo Inhibidor de activador del plasminógeno 1 Trombosis Factor de transformación de crecimiento Beta Colágena y fibronectina (oclusión capilar) Kronenberg: Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed

Vía del Sorbitol

Incrementa la osmolaridad celular Genera especies reactivas de oxígeno Disfunción celular

Clasificación Microvasculares  Retinopatía  Nefropatía  Neuropatía Macrovasculares  Ateroesclerosis coronaria acelerada  Ateroesclerosis cerebrovascular acelerada  Enfermedad vascular de MsPs

Retinopatía Diabética

Introducción Complicación oftalmológica más grave de la DM Principal causa de ceguera en el mundo Factor de riesgo más importante  Hiperglucemia  Tiempo de evolución Edema macular---> causa de disminución de agudeza visual Diabetic Retinopathy, The American Journal of Medicine; 2010:123,

Epidemiología Principal causa de ceguera entre los 20 y 74 años en EU Es el causante de 12,000 a 24,000 casos nuevos anuales en EU Después de 15 años, el 75% de los pacientes con DM2 desarrollará algún grado de retinopatía Diabetic Retinopathy, The American Journal of Medicine; 2010:123,

Patogenia Factores que contribuyen el desarrollo de la RD Hiperglucemia crónica Dislipidemia Hipertensión arterial La lesión fundamental es la microangiopatía Oclusión vascular e hipoxia Apoptosis Microaneurismas Hemorragias intrarretineanas puntiformes Se observan en el 80% de DM2 y en todos los DM1 a los 20 años Aumento en la cantidad y extensión de las hemorragias Exudados algodonosos---> debido a isquemia regional de la microcirculación retiniana Neovascularización y proliferación vascular en retina e iris (glaucoma neurovascular) Diabetic Retinopathy, The American Journal of Medicine; 2010:123,

Diabetic Retinopathy; N Engl J Med 2004;350:48-58.

VEGF:Vascular endothelial growth factor PEDF pigment epithelium derived factor Diabetic Retinopathy; N Engl J Med 2004;350:48-58.

Clasificación Academia Americana de Oftalmología No proliferativa Leve Microaneurismas Moderada Otros signos además de miroaneurismas pero no cumple criterios de severa Severa  Más de 20 hemorragias intrarretinianas en cada cuadrante  Dilataciones venosas en dos o más cuadrantes  Anormalidades intrarretininnas microvasculares en uno o más cuadrantes Proliferativa Neovascularización Hemorragia del vítro o prerretiniana

Edema macular Causa más común de disminución de la agudeza visual El daño microvascular hace permeable al endotelio El plasma pasa hacia la retina Se reabsorve y quedan lípidos y lipoproteínas Exudados amarillentos

Edema macular Leve Adelgazamiento de la retina o exudados en polo posterior pero distante del centro de la mácula Moderado Adelgazamiento de la retina que se aproxima al centro pero no lo afecta Severo Afección del centro de la mácula

Manifestaciones Clínicas Asintomático Visión borrosa Visión doble Escotomas Dolor ocular

Tratamiento Control de la Glucemia Control de la presión arterial Fotocoagulación por laser Vitrectomía en caso de hemorragia del vítreo o desprendimiento de retina

Cita Oftalmología Exámen anual Valoración urgente Hemorragia vítrea o prerretiniana Neovascularización del nervio óptico Edema de la mácula Riesgo deperdidad grave de la visión es de ~50% en 2 años

Nefropatía Diabética

Introducción Primera causa de nefropatía en etapa terminal en EU La proteinuria se asocia a una aumento en el riesgo de enfermedad cardiovascular Nefropatía = Retinopatía

Kronenberg: Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed

Patogenia Hiperglucemia Interacción de factores solubles Factores de crecimiento Angiotensina II Endotelina AGE Alteraciones hemodinámicas en la microcirculación renal Hiperfiltración glomerular Aumento de la presión capilar glomerular Alteraciones estructurales del glomérulo Aumento de la matriz extracelular Engrosamiento de la membrana basal Expansión mesangial Fibrosis

Cambios estructurales microscópicas Engrosamiento de la MBG  Aparece a los 2 años del diagnóstico de DM1  A los 5 años se incrementa un 30% Esclerosis Mesangial Difusa  Correlaciona con el incremento de la falla renal e incremento de la proteinuria Glomeruloesclerosis Nodular  Kimmelstiel Wilson  15-30% lo presentan  Se asocia a falla renal Kumar: Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Professional Edition, 8th e

Glomeruloesclerosis nodular y difusa, incremento difuso de la matriz mesangial y nódulos PAS +

Evolución Natural Hipoperfusión glomerular e hipertrofia renal antes del inicio de la DM. Esto incrementa la tasa de filtración glomerular 5 años. Engrosamiento de la membrana basal glomerular, hipertrofia glomerular y ampliación del volumen mesangial 5-10 años. 40% inicia con microalbuminuria mg/dia o concentración de creatinina de mcg/mg al azar Evoluciona hasta la proteinuria franca (>300mg/dìa) Reversibles con normalización de la glucosa Disminución progresiva de la filtra ción glomerular Elevación limitrofe de la presión arterial 7-10 años después de la albuminuria el 50% desarrollan nefropatía en etapa terminal Kumar: Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Professional Edition, 8th e

Mogensen (1983) Estadio 1: Hiperfunción e hipertrofia Estadio 2: Lesiones glomerulares sin enfermedad clínica Estadio 3: Nefropatía incipiente Estadio 4: Nefropatía diabética manifiesta Estadio 5: Uremia. Nefropatía terminal

Historia natural EstadioLesión estructuralTiempoExcresión de albúmina Estadio 1 Hiperfiltración Nefromegalia 0-2 añosMicroalbuminuria Estadio 2 Engrosamiento de la MBG Expansión mesangial 2-5 añosMicroalbuminuria con ejercicio Estadio 3Nefropatía incipiente10-15 años Microalbuminuria intermitente que progresa a persistente Estadio 4Nefropatía Clínica15-20 años Macroalbuminuria Filtración Glomerular descendente Estadio 5Nefropatía terminal20-30 años Elevación progresiva de azoados Tx sustitutivo en 2-3 años Kumar: Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Professional Edition, 8th e

Diferencia en DM 1 y 2 Microalbuminuria o nefropatía franca, en el momento del diagnóstico Se acompaña más frecuente de hipertensión (desde la microalbuminuria) La microalbuminuria predice menos la progresión a nefopatía manifiesta Albuminuria puede asociarse a otras causas IC, HAS, IVU, Próstatitis

Tratamiento Control de la glucosa Identificación temprana de la microalbuminuria Control estricto de la presión arterial 130/80 sin albuminuria 125/75 con albuminuria IECAS o Bloqeadores del receptor de angiotensina Efecto benéfico además del contol de la TA Manejo de la dislipidemia (ateroesclerosis) Fumar acelera la nefropatía

Estudio RENAAL 1513 pacientes Losartan vs placebo

Neuropatía Diabética

Introducción Definición: Es la afeción de los nervios craneales, periféricos o autonómicos que sucede a consecuencia de la diabetes mellitus 50% de los pacientes con DM 1 y 2 de larga evolución presentan neuropatía diabética

Factores de riesgo Edad Tiempo de evolución Obesidad Albuminuria Tabaquismo Hipertensión Arterial Insuficiencia Renal Diálisis peritoneal Hemodiálisis Hiperinsulinemia Hiperlipidemia HLA-DR3 HLA-DR4 Alcoholismo

AII, angiotensin II; EDHF, endothelium-derived hyperpolarizing factor; EFA, essential fatty acid; ET, endothelin; PGI2, prostaglandin I2. Med Clin North Am 2004;88(4):

Inmunohistoquímica positiva para antígeno de proteína neuronal

Clasificación Polineuropatía Mononeuropatía Neuropatía vegetativa (autónoma) Combinaciones

Clasificación Metabólico Polineuropatía: insidiosa y progresiva Isquémico Mononeuropatía: súbita y/o remisión espontánea Compresivo Mononeuropatía: insidiosa, prograsiva, tx quirúrgico

Polineuropatía Polineuropatía simétrica distal (+ frecuente) Síntomas Pérdida de la sensibilidad distal Hiperestesias Parestesias Extensión proximal Dolor neuropático  En reposo  Empeora en las noches

Poliradiculopatía diabética Síndrome caracterizado por dolor incapacitante en territorio de una o más raíces nerviosas Puede ir acompañado de debilidad motora Resuelven de forma espontánea de 6 a 12 meses

Mononeuropatía Dolor o debilidad motora en el territorio de un solo nervio Menos frecuente que polineuropatía simétrica distal Más frecuente la afección del tercer par craneal (ptosis oftalmoplejia, con miosis normal a la luz) Afección del IV, VI o VII (paralisis de Bell)

Neuropatía Autonómica Afección de múltiples aparatos y sistemas Sistema colinérgico y noradrenérgico Cardiovascular Digestivo Genitourinario Metabólico

Manifestaciones autonómicas Aparato/SistemaManifestación ClínicaEstudio Pupilares Miosis, mala adaptación a la obscuridadClínica Cardiovasculares Taquicardia en reposo Hipotensión ortostática Síncope Muerte Súbita Intolerancia al ejercicio Clínico, ECG, Holter Gastrointestinales Disfagia Gastroparesia (plenitud gástrica, vómito) Diarrea Incontinencia fecal Manometría esofagica y colónica Medición radiosotópica del vaciamiento gástrico Electromiografía del esfinter anal Cólon por enema Rx de abdomen Tránsito intestinal Urinarias Vejiga neurogénica Retención urinaria Incontinencia urinaria Orina residual postmicción (US, cistograma, urografía excretora) Urodinamia Genitales Impotencia Eyaculación retrógrada Sequedad vaginal Potenciales evocados genitosensoriales Electromiografía de pudendos Reflejo bulbocavernoso Sistema Nervioso Simpático Sudación gustativa Hiperhidrosis en extremidades superiores Anhidrosis en extremidades inferiores Clínico Kronenberg: Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed

Criterios diagnosticos de neuropatía diabética autonómica cardiaca PruebaCriterio Diagnóstico Frecuencia cardiaca en reposo>100 latidos por min Variación de R-R con la respiraciónR-R mayor/R-R menor <1.2 Variación de R-R con maniobra de ValsalvaR-R mayor/R-R menor <1.2 Variación de R-R al ponerse de pieR-R latido 30/R-R latido 15 >1 QTc<440 mseg Presión arterial ortostática Disminución de la Sistólic >30mmHg Disminución de la Diastólica >15mmHg en los primeros 30 segundos Dos o más pruebas positivas se consideran diagnósticas Kronenberg: Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed

Tratamiento Control de la glucemia Evitar neurotoxinas Suplementos vitamínicos  Vitaminas B12 y B6, folatos Sintomático

Tratamiento sintomático de la polineuropatía sensorimotora Moduladores GABA y del glutamato Antidepresivos tricíclicos Antiepilépticos Neuroestimulación transcutánea AINES Acido Tióctico (ácido alfa lipoico) Pregabalina 75 – 300 mg/12 hrs Gabapentina mg/6 a 8 hrs Topiramato mg/12 a 24 hrs Oxcarbazepina mg/24 hrs Lamotrigina mg/12 a 24 hrs Ácido valproico mg/12-24 hrs Carbamazepina mg/8 hrs Amitriptilina mg/24 hrs Imipramina mg/8 a 24 hrs Difenilhidantoina 100 mg/8 hrs

Tratamiento no farmacológico Gastrointestinales Dieta baja en fibra y grasas Mayor número de comidas al día Cardiovasculares Ingesta adecuada de sodio Evitar la deshidratación y diuréticos Uso de medias de compresión Kronenberg: Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed

Tratamiento farmacológico Kronenberg: Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed

Pie diabético

Prevenible Principal causa de amputación no traumática en EU 15% de los pacientes con DM desarrollan úlceras en pies 14-24% riesgo de amputació n

Patogenia Hiperglucemia – Mal control glucémico y tiempo de evolución Neuropatía Interfiere con los mecanismos protectores, provocando trauma menor repetido, sin conocimiento del paciente Pérdidad de la propiocepción: Apoyo anormal en los pies-->callos y úlceras Pie en garra, metatarsos promientntes, caída del arco plantar Traumatismos Macrovascular Disminucion del flujo sanguíneo superficial Lenta recuperación de las heridas, aumentan en tamaño y se infectan Infección

Evolución Natural Ulceración Infección Gangrena Amputación

Microbiología Infecciones superficiales – Cocos gram positivos S. aureus, S. Agalactiae, S. Pyogenes y Staphylococo coagulasa negativo Úlceras profundas, crónicas y tratamiento previo (Polimicrobianas) – Enterococo, enterobacterias, Pseudomonas A. y anaerobios Inflamación extensa, necrosis o gangrena – Estreptococo anaerobios, Bacteroides y Clostridium

Clasificación de Wagner GradoCaracterísticasTratamiento 0 Neuropatía y alteración músculo esquelética Profilaxis, zapatos cómodos de suela gruesa y plantillas suaves 1Úlcera superficial sin infección Limpieza de la úlcera, reconocer factor predisponente y evitarlo 2 Úlcera profunda con signos de infección Cultivos, antibióticos, desbridamiento 3 Úlcera profunda absceso, osteomielitis Hospitalización, desbridamiento quirúrgico amplio con extirpación del hueso si fuera necesario 4Gangrena limitada Hospitalización, desbridamiento quirúrgico amplio con extripación del hueso, valorar amputación 5Gangrena en todo el pie Amputación de acuerdo con la enfermedad vascular

Clasificación de la Universidad de Texas

Clasificación Infectious Diseases Society of America Diagnosis and Treatment of Diabetic Foot Infections. Clin Infect Dis 2004; 39:885 No infectado – Herida no purulenta y sin datos de inflamación Leve – Presencia de 2 o más manifestaciones de inflamación Purulento, eritema, dolor, aumento de volúmen, hipertermia e induración – Celulitis/eritema menor a 2cms a la herida – Limitado a piel y tejido subcutáneo – No hay enfermedad sistémica Modreado Paciente estable, con 1 o más de las siguientes – Celulitis >2 cm de la herida – Extensión a la fascia superficial – Absceso profundo – Gangrena – Extensión a músculo, tendones, articulaciones o hueso Severo – Inestabilidad hemodinámica o metabólica – Fiebre, taquicardia, hipotensión, confusión, acidosis, hiperglicemia severa, elevación de azoados

Diagnóstico Clínico Laboratorio – BH, QS, ES – PCR, VSG, Procalcitonina Cultivos – Líquido, tejido profundo, hueso Imágen – Rx – Resonancia Magnética – US Doppler

Manifestaciones clínicas AlteraciónSíntomas y signosConsecuencias Neuropatía sensorial Disminución de la sensibilidadTraumatismos fáciles Motora Debilidad de los músculos interóseos Caida del arco plantar transverso Dedos en garra Úlcera plantar Fisuras cutáneas Autonómica Sudoración escasa, pie caliente y seco Fisuras cutáneas Macroangiopatía Claudicación intermitente Pie frío Dolor que mejora al colgar el pie Ausencia de pulsos pedios Palidez al levantar el pie Rubor al bajarlo Isquemia Úlceras distales en los dedos o bordes de los pies Gangrena seca Microangiopatía Zonas eritematosas o cianóticas Isquemia

Imágen Radiografía simple – Erosion cortical – Reacción periosteal – Luminosidad mixta Resonancia Magnética – Sensibilidad % Esepcificidad 75-96% Doppler arterial

Factores de riesgo para osteomielitis Visibilidad del hueso Úlceras mayores a 2 cms de longitud y 3mm de profundidad Úlceras de más de 2 semanas de evolución VSG >70 mm/hr Evidencia radiológica

Tratamiento GradoCaracterísticasTratamiento 0 Neuropatía y alteración músculo esquelética Profilaxis, zapatos cómodos de suela gruesa y plantillas suaves 1Úlcera superficial sin infección Limpieza de la úlcera, reconocer factor predisponente y evitarlo 2 Úlcera profunda con signos de infección Cultivos, antibióticos, desbridamiento 3 Úlcera profunda absceso, osteomielitis Hospitalización, desbridamiento quirúrgico amplio con extirpación del hueso si fuera necesario 4Gangrena limitada Hospitalización, desbridamiento quirúrgico amplio con extripación del hueso, valorar amputación 5Gangrena en todo el pie Amputación de acuerdo con la enfermedad vascular

Antibióticos Úlcera <2cms = S. Aureus o agalactiae TMP/SMX + Cefalosporina 2a o 3a generación ó Fluoroquinolona Úlcera >2 cms con extensión a fascia Amoxicilina/Clavulanato + TMP/SMX ó Ciprofoxacino, Moxifloxacino, Levofloxacino + Linezolid Afección sistémica = anaerobio Vancomicina + Inhibidor de B-Lactamasas ó Vancomicina + Carbapenémico Osteomielitis Fluoroquinolona + Linezolid The Sanford guide to antimicrobial therapy, 2009, ed.39

Tratamiento empírico en Pie diabético

Antibióticos en osteomielitis

Gracias!