Terapia Antiplaquetaria en SCA El estándar actual de atencíón para prevenir eventos trombóticos en SCA e ICP es la terapia antiplaquetaria dual con aspirina y una tienopiridina1 Las Tienopridinas son prodrogas que requieren activación (es decir, metabolismo) a un metabolito activo2 Ticlopidine, clopidogrel Limitaciones de los estándares de atención actuales3-6 Inicio de acción demorado, IAP modesta, variabilidad interpaciente en respuesta a la terapia Prasugrel es una nueva tienopiridina de 3a generación2,6 IAP incrementada Rápido inicio de actividad IAP Respuesta IAP más consistente7 THIS SLIDE HAS BEEN THROUGH QUALITY REVIEW 1. Anderson: http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2007.02.013 2. Steinhubl: http://dx.doi.org/10.1001/jama.288.19.2411 3. Gurbel & Bliden: http://dx.doi.org/10.1016/S0002-9149(03)00163-2 4. Serebruany: http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2004.09.067 5. Brandt: http://dx.doi.org/10.1016/j.ahj.2006.10.010 6. Jernberg: http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehi877 1. Anderson JL et al. Circulation 2007;116:e148-304 2. Brandt JT et al. Am Heart J 2007;153:e9-e16 3. Steinhubl SR et al. JAMA 2002;288:2411-2420 4. Gurbel PA and Bliden KP. Am J Cardiol 2003;91:1123-1125 5. Serebruany VL et al. JACC 2005;45:246-251 6. Wiviott SD et al. Circulation 2007;116:2923-2932 7. Jernberg T et al. Eur Heart J 2006;27:1166-1173 SCA=Síndrome Coronario Agudo; IAP=Inhibición de Agregación Plaquetaria; ICP=Intervención Coronaria Percutánea 1Anderson JL et al. Circulation 2007;116:e148-304 2Bertrand ME et al. Circulation 2000;102:624-629 3Steinhubl SR et al. JAMA 2002;288:2411-2420 4Brandt JT et al. Am Heart J 2007;153:e9-e16 5Jernberg T et al. Eur Heart J 2006; 27:1166-73 1

Prasugrel: Una nueva Tienopiridina Prasugrel es un antagonista del receptor P2Y12 con potentes efectos antiplaquetarios1 Prasugrel mostró ser 10 veces más potente que el clopidogrel en inhibición plaquetaria en ratas2,3 Mayor potencia in vivo de prasugrel debido a una generación mas rápida del metabolito activo2,3 Prasugrel, una tienopiridina de 3a generación4, tiene las siguientes características: IAP incrementado5-7 Rápido inicio de actividad IAP6 Respuesta IAP más consistente7 THIS SLIDE HAS BEEN THROUGH QUALITY REVIEW Jakubowski: http://dx.doi.org/10.1111/j.1527-3466.2007.00027.x Niitsu: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2007.10.005 3. Sugidachi: http://dx.doi.org/10.1111/j.1538-7836.2007.02598.x 4. Wallentin: http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehm545 5. Brandt: http://dx.doi.org/10.1016/j.ahj.2006.10.010 6. Jernberg: http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehi877 1. Jakubowski JA et al. Cardio Drug Rev 2007;25:357-374 2. Niitsu Y et al. Eur J Pharmacol 2008;579:276-282 3. Sugidachi A et al. J Thromb Haemost 2007;5:1545-155 4. Wiviott SD et al. Circulation 2007;116:2923-2932 5. Wallentin L et al. Eur Heart J 2008;29:21-30 6. Brandt JT et al. Am Heart J 2007;153:e9-e16 7. Jernberg T et al. Eur Heart J 2006;27:1166-1173 IAP=Inhibición de Agregación Plaquetaria 1Niitsu Y et al. Eur J Pharmacol 2008;579:276-282 2Sugidachi A et al. J Thromb Haemost 2007;5:1545-1551 3Wallentin L et al. Eur Heart J 2008;29:21-30 4Brandt JT et al. Am Heart J 2007;153:e9-e16 5Jernberg T et al. Eur Heart J 2006;27:1166-1173 6Wiviott SD et al. NEJM 2007;357:2001-2015 2 2 2 2

Prasugrel: Estudios Clínicos en Pacientes con PCI JUMBO-TIMI 26: Prasugrel (según rango de dosis) comparada con la dosis aprobada de clopidogrel en pacientes recibiendo una ICP electiva o urgente en un estudio de fase II mostró:1 Ninguna diferencia significativa en eventos de sangrado en pacientes tratados con prasugrel vs. clopidogrel Tendencia hacia menos eventos isquémicos para pacientes tratados con prasugrel PRINCIPLE-TIMI 44: Prasugrel (60 mg LD/ 10 mg MD) comparado con una mayor dosis de clopidogrel (600 mg LD/ 150 mg MD) en pacientes recibiendo una ICP planificada mostraron:2 Un inicio de inhibición de agregación plaquetaria mas rápido Mayor inhibición de agregación plaquetaria Más consistencia (menos variabilidad interpaciente) THIS SLIDE HAS BEEN THROUGH QUALITY REVIEW Wiviott: http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.104.502815 Wiviott: http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.107.740324 LD=Dosis de Carga; MD=Dosis de Mantenimiento; IAP=Inhibición de Agregación Plaquetaria; ICP=Intervención Coronaria Percutánea 1. Wiviott SD et al. Circulation 2005;111:3366-3373 2. Wiviott SD et al. Circulation 2007;116:2923-2932 3 3 3

Concentraciones Más Altas del Metabolito Activo de Prasugrel después de la Dosis de Carga Cmax y Tmax influyen en el inicio de la inhibición plaquetaria Relevante para dosis de carga pero no para la de mantenimiento AUC influye en la magnitud de la inhibición plaquetaria Relevante para dosis de carga y de mantenimiento 600 500 Concentración Metabolito Activo (ng/mL) 400 300 Prasugrel 60 mg LD Clopidogrel 600 mg LD 200 Clopidogrel 300 mg LD 100 2 4 6 8 Tiempo (Horas) Winters K, et al. Poster 1386. Presented at ESC Annual Congress; September 2, 2007: Vienna, Austria.

TRITON-TIMI 38: Criterio de Valoración Principal para toda la muestra con SCA 15 HR 0.77 (0.67-0.88) P<0.001 Clopidogrel 12.1 (n=781) 10 9.9 (n=643) Prasugrel Muerte CV/IM/ACV (%) HR 0.80 (0.71-0.90) P<0.001 HR 0.81 (0.73-0.90) P<0.001 RRA=2.2 NNT=46 5 THIS SLIDE HAS BEEN THROUGH QUALITY REVIEW Cumulative Kaplan-Meier estimates of the rates of key study end points during the follow-up period DOI link website: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0706482 Intención de Tratamiento: n=13,608; Perdidos en seguimiento: n=14 (0.1%) 30 60 90 180 270 360 450 Días SCA=Síndrome Coronario Agudo; RRA=Reducción de Riesgo Absoluto; CV=Cardiovascular; HR=Proporción de peligro; MI=Infarto de Miocardio; NNT=Número Necesario a Tratar Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015 5

Cualquier stent en ICP indexada n=12,844 Trombosis del Stent (%) TRITON-TIMI 38: ARC Trombosis del Stent probable/definida: cualquier Stent 1 2 3 Cualquier stent en ICP indexada n=12,844 2.4 Clopidogrel Trombosis del Stent (%) 1.1 Prasugrel HR 0.48 (0.36-0.64) P<0.001 RRR 52% RRA 1.22% THIS SLIDE HAS BEEN THROUGH QUALITY REVIEW http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(08)60422-5 Cumulative Kaplan-Meier estimates of the rates of key study end points during the follow-up period. NNT=77 30 60 90 180 270 360 450 Días ARC=Consorcio de Investigación Académica; RRA=Reducción de Riesgo Absoluto; PP=Proporción de Peligro; NNT=Número Necesario para Tratamiento; ICP=Intervención Coronaria Percutánea; RRR=Reducción de Riesgo Relativo Wiviott SD et al. Lancet 2008;371:1353-1363 Wiviott SD et al. Lancet 2008;371:1353-1363 6

Todas las Causas de Muerte TRITON-TIMI 38: Criterios de Valoración Principales Mayores de Eficacia a los 15 Meses (todos los SCAs) 9.5 HR 0.76 P<0.001 (n=6,795) 7.3 (n=6,813) HR 0.95 P=0.64 HR 0.66 P<0.001 Endpoint (%) HR 0.89 P=0.31 3.7 HR 0.48 P<0.001 3.2 3.0 2.4 HR 1.02 P=0.93 2.5 2.4 2.1 THIS SLIDE HAS BEEN THROUGH QUALITY REVIEW DOI link website: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0706482 1.1 1.0 1.0 Muerte CV RUVO IM No fatal ACV No fatal Todas las Causas de Muerte Trombosis de Soporte SCA=Síndrome Coronario Agudo; CV=Cardiovascular; HR=Proporción de Peligro; IM=Infarto de Miocardio; RUVO=Revascularización Urgente de Vaso objetivo Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015 7 7

Días después de Randomización TRITON-TIMI 38: Beneficio Clínico Neto (Todas las Causas de Muerte, IM, ACV, Sangrado Mayor TIMI No-IBAC) 15 13.9 12.2 Clopidogrel 10 HR 0.87 (0.79-0.95) P=0.004 Prasugrel Endpoint (%) 5 THIS SLIDE HAS BEEN THROUGH QUALITY REVIEW Net clinical benefit analysis prospectively defined prior to data lock. Cumulative Kaplan-Meier estimates of the rates of key study endpoints during the follow-up period IDT=13,608 30 60 90 180 270 360 450 Días después de Randomización IM=Infarto de Miocardio; IBAC=Injerto de Bypass de Arteria Coronaria; HR=Proporción de Riesgo; IDT=Intento de Tratamiento; TIMI=Trombolisis en Infarto de Miocardio Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015 8 8

TRITON-TIMI 38: Análisis de subgrupo Diabético (n=3,146) 18 Clopidogrel 17.0 Muerte CV, IM, ACV 16 Prasugrel 14 12.2 12 HR 0.70 P<0.001 10 Punto Final (%) NNT=21 8 6 Sangrado Mayor TIMI no IDAC 4 2.6 THIS SLIDE HAS BEEN THROUGH QUALITY REVIEW Cumulative Kaplan-Meier estimates of the rates of key study end points during the follow-up period 2.5 2 30 60 90 180 270 360 450 Días IDAC=Injerto con Derivación de Arteria Coronaria; CV=Cardiovascular; HR=Proporción de Riesgo; IM=Infarto de Miocardio; NNT= Número Necesario para Tratamiento; TIMI=Trombólisis en Infarto de Miocardio Adapted from Antman EM et al. American Heart Association Scientific Sessions; 2007, Nov 4-7; Orlando, FL 1Adapted from Antman EM et al. American Heart Association Scientific Sessions, November 2007 2Wiviott SD et al. NEJM 2007;357:2001-2015 3Wiviott SD et al. Am Heart J 2006;152:627-635 9 9 9

TRITON-TIMI 38: Análisis Primario (MCV/IM/ACV) de Subgrupos Mayores Reducción en Riesgo (%) Número de Pacientes 19 13,608 GENERAL 18 10,074 AI/IMSEST IMEST 21 3,534 Hombre 21 10,085 Mujer 12 3,523 <65 25 8,322 Edad THIS SLIDE HAS BEEN THROUGH QUALITY REVIEW DOI link website: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0706482 65-74 14 3,477 ≥75 6 1,809 0.5 1.0 2.0 Prasugrel mejor Clopidogrel mejor PP MCV=Muerte Cardiovascular; HR=Proporción de Riesgo; IM=Infarto de Miocardio; IMSEST=Infarto de Miocardio sin Elevación de ST; AI=Angina inestable Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015 10 10

Reducción en Riesgo (%) TRITON-TIMI 38: Análisis Criterio de Valoración Principal (MCV/IM/ACV) de Subgrupos Mayores Reducción en Riesgo (%) Número de Pacientes GENERAL 19 13,608 14 10,462 Sin DM 30 3,146 DM 20 6,461 BMS 18 6,383 DES IGP 21 7,414 16 6,194 Sin IGP THIS SLIDE HAS BEEN THROUGH QUALITY REVIEW DOI link website: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0706482 14 1,490 DpCr <60 ml/min DpCr >60 ml/min 20 11,890 0.5 1.0 2.0 Prasugrel mejor HR Clopidogrel mejor MCV=Muerte Cardiovascular; IM=Infarto de Miocardio; DM=Diabetes Mellitus; Bms=stent Sólo Metal; DES=Stent liberador de fármaco; IGP=Inhibidor de Glicoproteina IIb/IIIa; DpCr=Depuración de Creatinina; HR=Proporción de Riesgo Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015 11 11

TRITON-TIMI 38: Análisis Post-hoc de Subgrupo de Criterio de Valoración Principal (MCV/IM/ACV) Interacción P** Historia de ACV o AIT Si 0.15 - No <0.001 0.02 Cualquiera de los siguientes: Edad >75 y, Peso <60 kg, Historia de ACV/AIT Si 0.83 - No <0.001 0.008 THIS SLIDE HAS BEEN THROUGH QUALITY REVIEW DOI link website: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0706482 CV Death/nonfatal MI/nonfatal stroke: post-hoc analyses by subgroups; P value tests for interaction were those for the interaction between the status of the risk factor and the hazard ratio for the end point. HR Prasugrel mejor Clopidogrel mejor *Tests HR=1.0 dentro de los subgrupos **Igualdad de Tests HR entre subgrupos MCV=Muerte Cardiovascular; IM=Infarto de Miocardio; HR=Proporción de Riesgo; AIT=Ataque Isquémico transitorio Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015 Wiviott SD et al. NEJM 2007;357:2001-2015 12 12

Ticagrelor: metabolito activo NO require activación metabólica para convertirse en droga activa Ticagrelor Unión Plaqueta Clopidogrel P2Y12 Oxidación dependiente del CYP CYP1A2 CYP2B6 CYP2C19 Oxidación dependiente del CYP CYP2C19 CYP3A4/5 CYP2B6 BRILIQUE: Does Not Require Hepatic Metabolism For Activation Reference Schomig A. Ticagrelor — is there need for a new player in the antiplatelet-therapy field? N Engl J Med. 2009;361:1108–1111. Compuesto activo Metabolito intermedio Prodroga Adapted from Schomig A. N Engl J Med. 2009;361:1108–1111.

Meses post-randomización Incidencia acumulada (%) PLATO : Endpoint de eficacia Nro. en riesgo Clopidogrel Ticagrelor 9291 9333 8521 8628 8362 8460 8124 Meses post-randomización 6650 6743 5096 5161 4047 4147 2 4 6 8 10 12 11 9 7 5 3 1 13 Incidencia acumulada (%) 9.8 11.7 8219 (HR, 0.84; IC95%, 0.77-0.92; P<0.001) RRA 1.9% RRR 16% NNT 54 Ticagrelor significantly reduced the rate of the composite endpoint of CV death, MI, and ACV vs clopidogrel (Relative Risk Reduction 16%, Absolute Risk Reduction 1.9%; P<0.001), Number Needed to Treat (NNT)=54[Wallentin 2009:G; Wallentin 2009-2:B] For every 54 ACS patients treated with ticagrelor for one year, one event will be prevented compared to patients treated with clopidogrel These results highlight the reduced rate of thrombotic events with ticagrelor compared to clopidogrel in ACS patients, with or without ST-segment elevation, planned for invasive procedures or who are to be managed[Wallentin 2009:H] Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057. Notes reference: Wallentin L. Presented at the European Society of Cardiology Congress 2009-2, Barcelona, Spain, August 29-September 2: 179. http://spo.escardio.org/eslides/view.aspx?eevtid=33&id=179 -2. K-M , Kaplan-Meier Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057.

Endpoint secundario de eficacia (Infarto de miocardio y muerte cardiovascular) 7 6.9 7 6 Clopidogrel 5.8 6 Clopidogrel 5.1 5 Ticagrelor 5 4.0 4 4 16% P=0.005 Ticagrelor Incidencia acumulada (%) Incidencia acumulada (%) 3 3 21% P˂0.001 2 2 1 1 HR 0.84 (IC95%, 0.75-0.95) P=0.005 HR 0.79 (IC95%, 0.69-0.91) P=0.001 Two components of the primary endpoint (MI and CV death) achieved significance, but the rate of ACV did not differ significantly between the groups[Wallentin 2009:G,H] It should be noted that the ACV results are consistent with what has been seen in previous clinical trials of antiplatelet therapies Ticagrelor also demonstrated a significantly lower rate of secondary endpoints compared to clopidogrel[Wallentin 2009-2:D] Shown here are estimates to the time of MI and CV death These reductions with ticagrelor were also reflected in a reduction of total mortality compared with clopidogrel (4.5% vs 5.9%; P<0.001) Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057. Wallentin L. Presented at European Society of Cardiology Congress 2009, Barcelona Spain: 179. http://spo.escardio.org/eslides/view.aspx?eevtid=33&id=179 -2. 2 4 6 8 10 12 2 4 6 8 10 12 Nro. en riesgo Muerte post-randomización Muerte post-randomización Ticagrelor 9333 8678 8520 8279 6796 5210 4191 9333 8294 8822 8626 7119 5482 4419 Clopidogrel 9291 8560 8405 8177 6703 5136 4109 9291 8865 8780 8589 7079 5441 4364 *La tasa de ACV no difirió significativamente entre los dos grupos de tratamiento

Ticagrelor vs Clopidogrel in ACS: PLATO Study group Wallentin L N Eng J Med, 2009; 361

Results From 289 initial citations, 3 trials were finally retrieved, enrolling 32,893 patients. Either prasugrel or ticagrelor appeared superior to clopidogrel for 9-month death (OR=0.83 [0.74-0.93], p<0.001), myocardial infarction (OR=0.79 [0.73-0.86], p<0.001), MACE (OR=0.83 [0.77- 0.89], p<0.001), and stent thrombosis (OR=0.55 [0.45-0.68], p<0.001). No differences in stroke (OR=0.90 [0.73-1.11], p=0.320) were found, despite more bleedings (OR=1.28 [1.09-1.49], and discontinuation (OR=1.08 [1.02-1.15], p=0.01).

Results Head-to-head comparison of prasugrel vs. ticagrelor showed no significant differences in the risk of death (OR=1.22 [0.96-1.55], p=0.106), myocardial infarction (OR=0.89 [0.75-1.06], p=0.202), stroke (OR=1.19 [0.77-1.84], p=0.441), MACE (OR=0.99 [0.86-1.13], p=0.862), stent thrombosis (OR=0.71 [0.47-1.09], p=0.115), or major bleeding (OR=1.06 [0.77-1.45], p=0.738). Conversely, treatment discontinuation was more frequent with ticagrelor (OR=0.85 [0.72-1.00], p=0.053).

Conclusions New antiplatelet agents such as prasugrel and ticagrelor are both more potent than clopidogrel for patients with ACS. Head-to-head comparison suggests that they are largely similar in efficacy and safety, even if prasugrel appears more tolerated than ticagrelor.