ANTIAGREGACION LO CLASICO Y LO NUEVO

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1 ANTIAGREGACION LO CLASICO Y LO NUEVO

2 Fisiología plaquetaria
PAR-1 Trombina PAR-4 Fibrinógeno GP IIb/IIIa P2Y1 ADP P2Y12 GP IIb/IIIa TXA2 TBXA2-R Epinefrina EPI-R Serotonina 5HT2A Las plaquetas son el mecanismo primario de la hemostasia, están formadas a partir de megacariocitos. Son células anucleadas que una vez liberadas de la medula ósea circulan alrededor de 10 días. Este mecanismo de hemostasia tiene de una fase de adhesión, en la cual la plaqueta se fija al subendotelio mediante un receptor de membrana plaquetaria: la glucoproteina Ib. El principal ligando de este receptor es el factor de von Willebrand. Además de este, hay varios receptores de colágeno en la superficie, con funciones de inmovilizar la plaqueta. Luego de la adhesión a la matriz extracelular, le sigue una fase de activación. En esta fase se liberan mediadores autócrinos y parácrinos que mantienen y amplifican la respuesta inicial, los principales son: adenosina difosfato (ADP), trombina, epinefrina y tromboxano A2 (TXA2). Estos mediadores producen la liberación de gránulos plaquetarios (gránulos alfa y gránulos densos) con factores de coagulación, mediadores inflamatorios y ADP. La primera manifestación física de la activación plaquetaria es el cambio de forma de discocito a esferocito, que se acompaña de un incremento en la superficie. El paso final de estos agonistas es hacer exponer en la superficie a otro receptor de membrana plaquetaria: la glucoproteina IIb/IIIa (GP IIb/IIIa), responsable de la fase de agregación, se une al fibrinogeno permitiendo la formación de “puentes” con otras plaquetas (1,2). GP VI Colágeno Superficie fosfolipídica GP Ia

3 Factores de coagulación y mediadores inflamatorios
Activación plaquetaria AAS TIENOPIRIDINAS Y TICAGRELOR TERUTROBAN X Serotonina Colágeno TXA 2 ADP ATP VORAPAXAR 5HT X GP VI P2Y1 TP P2X1 X Trombina PAR-1 Gránulos densos PAR-4 ADP ACTIVACION PLAQUETARIA Amplificación En la investigación de antiagregantes se han desarrollado drogas capaces de actuar en los distintos receptores plaquetarios (3): - Vorapaxar y atopaxar, antagonistas del receptor de trombina (protease-activated receptor 1 o PAR-1), en fase 2 de investigación (4,5). - Terutroban, antagonista del receptor prostaniode TP del TXA2 (6). - Ticlopidina, clopidogrel y prasurgel, inhibidores irreversibles del receptor P2Y12 del ADP (7,8,9,10). - Ticagrelor, cangrelor y elinogrel, inhibidores reversibles del receptor P2Y12 (11,12,13,14). - Abciximab, eptifibatide y tirofiban, inhibidores del receptor glucoproteina IIb/IIIa (15,16,17). Además el ácido acetilsalicílico (AAS), que no actúa en receptores plaquetarios sino que produce una inactivación permanente de la ciclooxigenasa, enzima necesaria para la síntesis de tromboxanos (18). X P2Y12 Cambio de forma Gránulos alfa GP IIb/IIIa INH. GP IIb/ IIIa X Factores de coagulación y mediadores inflamatorios Curr Pharm Des 2006;12:

4 Pruebas de función plaquetaria
LTA Existen diversas formas de cuantificar la antiagregación mediante pruebas de función plaquetaria usadas en investigación clínica, pero sin consenso aún para su uso rutinario. El Popular Study evaluó los dispositivos Light transmittance aggregometry (LTA), VerifyNow® P2Y12, Plateletworks, IMPACT-R, IMPACT-R ADP, PFA-100 COL/ADP y el INNOVANCE PFA P2Y, en pacientes sometidos a angioplastia transluminal coronaria (ATC) electiva, tratados con AAS y clopidogrel (19). El resultado fue que los dispositivos LTA, VerifyNow P2Y12 y PlateletWorks fueron capaces de identificar pacientes en alto riesgo de trombosis (resistentes al tratamiento antiagregante), pero ninguno fue capaz de identificar pacientes con alto riesgo de sangrado (sangrado TIMI mayor y menor). VerifyNow Plateletworks

5 Ácido acetilsalicílico
El ácido acetilsalicílico, derivado de la corteza del sauce blanco (salix), bloquea irreversiblemente las dos formas de la enzima ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2), reduciendo la formación de TXA2. Este bloqueo irreversible, por toda la vida de la plaqueta, se consigue con dosis tan bajas como 30 mg (20). En pacientes con enfermedad cardiovascular, reduce el riesgo de eventos recurrentes en un 30% (20). En pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) sometidos a ATC esta recomendada en dosis de 325 mg durante un mes, luego debe ser reducida en dosis de 81 a 150 mg y debe ser indicada por tiempo indefinido (21-22).

6 Ácido acetilsalicílico
Existe un 40% de pacientes con resistencia al AAS (23), que presentan riesgo aumentado de muerte, SCA o accidente cerebrovascular recurrente (24). Las hipótesis de esta resistencia incluyen: dosis inadecuadas, interacciones farmacologicas, variaciones genéticas en la actividad de la enzima COX-1 y el incremento en la formación de plaquetas. Si bien existen pruebas para medir la producción y la actividad del TXA2 utilizados en investigación clínica, no se ha estandarizado su uso en la practica clínica. El sangrado es el evento adverso mas serio en el tratamiento a largo plazo con AAS, pero es infrecuente: 1/100 pacientes sufre un sangrado gastrointestinal y 1/1000 pacientes se complica con un sangrado cerebral. Estos eventos son relacionados con la dosis y pueden minimizarse usando AAS con cubierta entérica o tomándolo con las comidas (25,26,27). En el estudio Current Oasis 7 (9) de pacientes con SCA y estrategia invasiva precoz en tratamiento combinado con clopidogrel, el AAS no presentó diferencias en eficacia o en sangrado entre dosis de mg versus dosis de mg. El AAS esta indicado en la prevención primaria de enfermedad coronaria en aquellos pacientes de alto riesgo (Score Framingham de riesgo a 10 años >10%), exceptuando a los que presentan riesgo de sangrado digestivo o cerebral, o este anticoagulado (28). Sauce Blanco

7 Ticlopidina La ticlopidina es la primera generación de tienopiridinas, un grupo de drogas que bloquean la unión del ADP al receptor P2Y12. El P2Y12 es un receptor purinérgico asociado a proteína G, ubicado en la superficie plaquetaria (3).

8 Ticlopidina - Primera generación de tienopiridinas.
% de incidencia de eventos cardiovasculares La ticlopidina cumplió un rol histórico importante en el manejo de pacientes sometidos a ATC. Leon y colaboradores demostraron que la doble antiagregación, AAS mas un antagonista del receptor P2Y12, actuaba sinérgicamente reduciendo eventos cardiovasculares (29); sin embargo la ticlopidina se la asocia a un riesgo mayor de púrpura trombótica trombocitopénica. Estudios posteriores mostraron que el clopidogrel era mejor tolerado, por lo que la ticlopidina fue reemplazada. Leon y col. N Engl J Med 1998;339: Días después de ATC con stent - No utilizada habitualmente por reacciones adversas.

9 Clopidogrel Es una tienopiridina de segunda generación.

10 Clopidogrel Clopidogrel 2-oxo-clopidogrel R-130964 CYP450 CYP450 2C19
3A5 3A4 2D6 2B6 2C19 3A5 3A4 2B6 2D6 Metabolito activo Esterasas El clopidogrel es una prodroga que se inactiva en un 85% por esterasas intestinales, el remanente realiza dos conversiones hepáticas en el citocromo P-450 (CYP450), para transformarse en la droga activa (30). Polimorfismos en el gen que codifica la oxidasa CYP450-2C19 es el determinante mas importante en el metabolismo del clopidogrel. Existe un 15% a 30% de pacientes con SCA que tienen una función reducida de este gen, y presentan un 50% mas riesgo de muerte, infarto de miocardio (IAM) y stroke, así como 3 veces mas riesgo de trombosis del stent (31). También variantes de la glucoproteina-P, una proteína de membrana responsable del transporte de fármacos, puede alterar las concentraciones de clopidogrel (32). La prueba genética para identificar el CYP450-2C19 esta disponible, pero es controversial su valor y su rol (33). Drug Metab Dispos 2007;35: Metabolito inactivo (85%)

11 Polimorfismos genéticos y clopidogrel
Muerte, IAM y stroke (%) Trombosis del stent (%) Se ha puesto en evidencia (31) que pacientes portadores o “carriers” de una función reducida del alelo CYP450-2C19 (curva roja) tienen mas eventos como muerte de causa cardiovascular, IAM y stroke (p=0,014), así como también mas trombosis definida o probable del stent (p=0,015), en comparación con los no-portadores o “noncarriers” (curva azul) en un seguimiento a 15 meses. Días Días N Engl J Med 2009;360:

12 Interacciones farmacológicas con el clopidogrel
- Inhibidores de la bomba de protones - Estatinas - AINEs - Antifúngicos (fluconazol) - Macrólidos - Bloqueantes cálcicos Existen controversias sobre la posibilidad de que algunos fármacos, genéricamente llamados “inhibidores metabólicos” porque utilizan las enzimas del CYP450, puedan competir con el clopidogrel y reducir su activación (34,35). A pesar de que no hay una confirmacion clínica de estas interacciones, la FDA (Food and Drug Administration) emitió una advertencia de que el uso concomitante de clopidogrel con omeprazol puede disminuir la actividad antiplaquetaria (36). Una advertencia similar publicó la EMA (European Medicines Agency) en abril de 2010 (37).

13 Clopidogrel Pacientes con SCA sin elevación del ST Riesgo relativo
del punto final En el estudio CURE (8) de pacientes con SCA sin elevación del ST, la combinación AAS y clopidogrel, a 12 meses, redujo el 20% el riesgo relativo del punto final combinado de IAM no fatal, stroke y muerte de causa cardiovascular, en comparación con AAS solo. El clopidogrel demostró beneficios (asociado a AAS) en pacientes sometidos a ATC (38) y también en aquellos con tratamiento trombolítico (39). No demostró beneficios la doble antiagregación en pacientes con enfermedad coronaria estable o asintomaticos con múltiples factores de riesgo (40). Meses N Engl J Med 2001; 345:

14 ¿Hay que subir la dosis de clopidogrel para mejorar su farmacocinética?
CURRENT–OASIS 7: pacientes con SCA y estrategia invasiva precoz Dosis estándar Doble dosis Riesgo de punto final primario P = 0.30 Buscando la dosis óptima de clopidogrel para mejorar el perfil farmacocinético se diseñó el estudio Current-Oasis 7 (9). Se comparó el clopidogrel en doble dosis (600 mg de carga y luego 150 mg diarios durante la primera semana) con la dosis estándar (300 mg de carga y luego 75 mg) en pacientes con SCA y estrategia invasiva precoz. El punto final primario fue muerte de causa cardiovascular, IAM y stroke. No encontraron diferencias en el punto final primario a 30 días entre la doble dosis versus la dosis estándar de clopidogrel, con ninguno de los regimenes de AAS ( mg o con mg). Pero los autores del estudio destacaron que encontraron diferencias significativas en el punto final primario a favor de la doble dosis de clopidogrel en el subgrupo que se realizó ATC, además de una disminución significativa en la trombosis definida del stent. Tanto en la población general del estudio como en el subgrupo que se realizó ATC, hubo significativamente mas sangrado mayor. Días N Engl J Med 2010; 363:

15 ¿Hay que subir la dosis de clopidogrel para mejorar su farmacocinética?
GRAVITAS: pacientes con SCA y ATC con actividad plaquetaria alta Incidencia del punto final primario (%) El estudio Gavitas también aportó información sobre la dosis del clopidogrel. Reclutó pacientes con SCA y ATC con stent liberador de droga que presentaban actividad plaquetaria residual alta, medida con el dispositivo VerifyNow. Este estudio concluyó que no hubo diferencias a 6 meses en el punto final combinado de muerte, IAM y trombosis del stent, entre pacientes recibiendo doble dosis de clopidogrel (150 mg) versus la dosis estándar de 75 mg (41). Alta dosis Dosis estándar Abstract AHA Scientific Sessions, Nov 2010.

16 El bloqueo irreversible
Interrupción del clopidogrel previo a cirugía de revascularización miocárdica % de sangrado mayor o reintervención Un problema con todos los antiagregantes es la duración del efecto luego de la ultima dosis en caso de presentarse un sangrado o una cirugía de urgencia, sobretodo en aquellos que tienen un bloqueo irreversible del receptor P2Y12. Un estudio multicéntrico estudió la incidencia de sangrado mayor o reintervención, de acuerdo a la cantidad de días de suspensión del clopidogrel previo a una cirugía de revascularización miocárdica. Se observó que recién en el 6º día luego de la suspensión, se llega al porcentaje mas bajo de sangrado o reintervención (42). Días desde la última dosis de clopidogrel J Am Coll Cardiol 2008;52:

17 Prasugrel Es una nueva tienopiridina.

18 Prasugrel Esterasas CYP450 Prasugrel Prasugrel tiolactona R-138727
El prasugrel tiene 10 veces mayor actividad inhibitoria anti-P2Y12 que el clopidogrel, pero también produce un bloqueo irreversible del receptor de ADP (43). Es también una prodroga, pero que se activa en una sola conversión en el CYP450 (30), por lo que el inicio de su efecto es mas rápido que el clopidogrel. Prasugrel tiolactona R Metabolito activo Drug Metab Dispos 2007;35:

19 Polimorfismos genéticos y prasugrel
Muerte, IAM y stroke (%) Trombosis del stent (%) El prasugrel no es susceptible de polimorfismos genéticos ni interacciones con otras drogas. Se demostró que no hubo diferencias significativas entre los portadores del CYP450-2C19 con función reducida (curva roja) y aquellos no portadores (curva azul), en cuanto a eventos adversos “duros” o en la trombosis definida o probable del stent (44). Días Días Circulation 2009;119:

20 Prasugrel TRITON-TIMI 38: pacientes con SCA a ATC P<0,001 P=0,03
Se comparó prasugrel con clopidogrel en el estudio TRITON-TIMI 38 en pacientes con SCA programados a ATC, se realizó un seguimiento de 6 a 15 meses (10). El prasugrel demostró ser significativamente mas eficaz en el punto final primario de eficacia: mortalidad de causa cardiovascular, IAM no fatal y stroke no fatal (primary efficacy end point), además de una menor trombosis temprana y tardía del stent. Este beneficio era aún mayor en subgrupos de alto riesgo como diabéticos o IAM con supradesnivel del ST (45). En el punto final de seguridad (key safety end point) los resultados fueron a favor del clopidogrel: menor sangrado. P=0,03 Días N Engl J Med 2007;357:

21 Prasugrel y sangrado TRITON-TIMI 38 ICH en pacientes con
Stroke o CIT previa El costo de esa mayor eficacia con prasugrel es que esta asociado a un riesgo significativamente aumentado de sangrado mayor y sangrado fatal. Esta diferencia estadísticamente significativa no se demostró en diabéticos (45). Sangrado TIMI mayor Sangrado con peligro de vida Sangrado no fatal Sangrado fatal Sangrado intracraneal (ICH) N Engl J Med 2007;357:

22 Prasugrel y sangrado TRITON-TIMI 38 Si No Stroke o CIT previo >75
<75 Edad (años) <60 >60 Peso (Kg) En un análisis post-hoc (10) se detectaron subgrupos particularmente susceptibles a sangrar: mayores de 75 años, bajo peso (<60 Kg) y sobretodo pacientes con eventos cerebrovasculares previos, stroke o crisis isquémica transitoria (CIT). El prasugrel fue aprobado por la FDA en el 2009, pero se alertó que su uso esta contraindicado en estos subgrupos de alto riesgo de sangrado. Su mayor beneficio estaría en pacientes en plan de ATC inmediata (por el rápido inicio del efecto), en aquellos con trombosis del stent en uso de clopidogrel y en pacientes diabéticos. N Engl J Med 2007;357:

23 Ticagrelor El ticagrelor, a diferencia del clopidogrel y el prasugrel, es un inhibidor directo del receptor P2Y12 (no es una prodroga), por lo que produce una antiagregación mas rápida (46).

24 Farmacocinética del ticagrelor
Dosis de carga Ultima dosis Inhibición de la agregación plaquetaria (%) Con ticagrelor el pico de la inhibición plaquetaria se obtiene dentro de las 2 horas y con clopidogrel a las 24 horas. El porcentaje de inhibición plaquetaria a las 2 horas de la primer dosis es del 88%, mientras que con clopidogrel es solo del 38% (p<0,0001). También se diferencia por ser reversible el efecto anti-P2Y12. Esto le otorga una mas rápida pérdida del efecto antiagregante al suspenderlo, por una recuperación funcional de las plaquetas circulantes. A las 72 horas de la última dosis disminuye significativamente la inhibición plaquetaria (47). El ticagrelor es mas potente que el clopidogrel: se obtiene un 90% a 95% de inhibición de la actividad plaquetaria, en tanto que con clopidogrel es un 60% (46,47). Los polimorfismos genéticos que interfieren con el clopidogrel, no afectan al ticagrelor. Inicio (hs) Mantenimiento (6 semanas) Suspensión (hs) Circulation 2009;120:

25 Eficacia y seguridad del ticagrelor
PLATO: pacientes con SCA En el estudio PLATO (11) se comparó el ticagrelor con clopidogrel en pacientes con SCA en un seguimiento a 12 meses. El ticagrelor redujo significativamente el riesgo relativo en el punto final primario de eficacia (muerte de causa cardiovascular, IAM y stroke). También redujo la trombosis del stent en un 33%. No encontró diferencia estadísticamente significativa en el punto final de seguridad (sangrado mayor y menor), de todas formas hubo una tendencia a mas sangrado mayor. Los pacientes que mas se beneficiaron con ticagrelor fueron los del subgrupo con insuficiencia renal. Las reacciones adversas mas frecuentemente reportadas fueron bradicardia y disnea (4,4% y 13,8%), pero sin cambios adversos en la función cardíaca ni pulmonar (48). Estos dos fenómenos podrían estar relacionados a un aumento de la adenosina, lo cual le otorgaría al ticagrelor beneficios por mejorar la microcirculación coronaria y proporcionar cardioprotección en lesiones por reperfusión. El ticagrelor fue aprobado por la EMA para su uso en pacientes con SCA, mientras que aún la FDA no lo ha hecho y solicitó mayor evidencia. Se obtendrá mas información sobre la seguridad del ticagrelor en el estudio PEGASUS-TIMI 54 en pacientes con enfermedad coronaria estable, el estudio está actualmente en fase reclutamiento (49). Muerte IAM o stroke Muerte IAM Stroke Sangrado mayor Sangrado mayor y menor N Engl J Med 2009;361:

26 Antiagregación y sangrado
El sangrado es un evento adverso muy frecuente en pacientes con SCA. Hasta no hace mucho tiempo no era considerado un evento, pero se ha descubierto en los últimos 5 a 10 años que el sangrado tiene un fuerte impacto en el pronostico del paciente con SCA.

27 Antiagregación y sangrado
Pacientes con SCA Con sangrado Sin sangrado % de eventos acumulados (mortalidad) 5 veces mas riesgo En el análisis de una gran base de datos del grupo OASIS (OASIS registry, OASIS-2 y CURE) se observó que los pacientes con SCA que sangraron presentaron un riesgo 5 veces mayor de muerte a los 30 días en comparación con los que no sangraron (50). Días Circulation 2006;114:

28 Antiagregación y sangrado
ACUITY: pacientes con SCA sin elevación del ST Hazard ratio 95% CI Muertes p IAM Sangrado mayor Transfusión de sangre También para dar una perspectiva de la importancia del sangrado en el pronóstico del SCA, se realizó un subestudio del ACUITY en pacientes con SCA sin elevación del ST (51). Se comparó al final de un año de seguimiento la mortalidad de tres complicaciones: el IAM (una complicación grave y frecuente), el sangrado mayor y la transfusión de sangre. El resultado fue que el riesgo de muerte luego de un SCA sin elevación del ST es: - 3,1 veces mas en quienes la complicación fue un IAM. - 3,5 veces mas en quienes presentaron un sangrado mayor. - 4,5 veces mas en quienes fueron transfundidos. Eur Heart J 2009;30:1457–1466

29 Scores de sangrado - TIMI score - GUSTO bleeding score - ISTH score
- CURRENT bleeding scale Existen múltiples escalas o scores para estadificar la severidad del sangrado: el TIMI bleeding score, el GUSTO bleeding, el de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH), el CURRENT bleeding scale, el PLATO, etc (52,53,54,9,11). Entre ellas pueden haber algunas diferencias que dificulten las comparaciones, por lo que se deberían unificar criterios para definir sangrado mayor, eligiendo cual escala es la mas representativa con la realidad (55) o desarrollando una mejor (56). - PLATO score

30 Nuevos antiagregantes
Plaquetas activadas Trombo Plaquetas Xa+Va+II Con estudios en fase 2 (4,5), se están investigando nuevos antiagregantes plaquetarios que actúan por distinta vía que el AAS, el clopidogrel o el ticagrelor, son los inhibidores del receptor de trombina plaquetario (PAR-1). Estos nuevos agentes (atopaxar y vorapaxar) inhiben la activación plaquetaria dependiente de la trombina. Fibrina Fibrinógeno Trombina

31 Conclusiones

32 Limitaciones del clopidogrel
Alta variación interpaciente en la respuesta antiagregante. Bloqueo irreversible del receptor P2Y12. Tiempo de inicio de acción subóptimo. Tiempo de salida de efecto antiagregante subóptimo.

33 Uso y limitaciones del prasugrel
ATC inmediata (efecto mas rápido) sobretodo en IAM con supradesnivel del ST. Trombosis del stent en uso de clopidogrel. Diabéticos. No utilizar en >75 años, < 60 Kg y sobretodo en pacientes con stroke o CIT previa.

34 En espera… Mayor evidencia con ticagrelor para su aprobación.
Estudios en fase 3 con elinogrel.