Visión actualizada de la antiagregación en Cardiopatía Isquémica

Presentación del tema: "Visión actualizada de la antiagregación en Cardiopatía Isquémica"— Transcripción de la presentación:

1 Visión actualizada de la antiagregación en Cardiopatía Isquémica
Miércoles 21 de Novbre Salón de Actos 8:30-9:00 horas. Ponente: Dra. Elvira Marco Francés. FED Cardiología. Servicio de Medicina Interna. Hospital Verge dels Lliris. Departament d’Alcoi. Las plaquetas son un componente vital de la hemostasia normal y participantes clave en la aterotrombosis en virtud a su capacidad a adherirse al endotelio vascular dañado y a agregarse en dicho lugar con inicio de formación de trombo blanco y activación de la cascada de la coagulación con la consiguiente formación de trombo rojo.

2 European Heart Journal (2011) 32, 2922–2932
COX-1 inhibidores: Irreversible: AAS Reversible: Trifusal, indubofen P2Y12 inhibidores: Irreversibles: Tienopiridinas (Ticlopidina, Clopidogrel, Prasugel) Reversibles: Ticagrelos, Cangrelor, Elinogrel GPIIbIIIa inhibidores: Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban Inhibidores de la fosfodiesterasa: Dipiridamol, Cilostazol (reversible) Antagonistas del receptor del tromboxano: Terutroban Antagonistas del receptor de la trombina: Vorapaxar, Atopaxar EMFHVDLLA2012 European Heart Journal (2011) 32, 2922–2932

3 Fármacos antiplaquetarios
EMFHVDLLA2012 European Heart Journal (2011) 32, 2922–2932

4 Cardiopatía isquémica: diversas opciones y diversos escenarios
Fármacos antiplaquetarios: - COX-1 inhibidores (AAS) - P2Y12 inhibidores (ticlopidina, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor) - Glicoproteína IIb/IIIa antagonistas (abciximab, eptifibatide, tirofibán) Comorbilidad Edad avanzada Insuficiencia renal DM ACVA previo Peso Estrategia: Conservador Invasiva PCI Cirugía Cuadro clínico: Angina estable SCACEST SCASEST EMFHVDLLA2012

5 Riesgo de sangrado Diversos scores de riesgo CRUSADE ACUITY-HORIZONS
ACTION OTROS EMFHVDLLA2012

6 Riesgo de sangrado Clasificacion del riesgo hemorrágico según el registro CRUSADE (algoritmo usado para determinar la clasificacion de riesgo CRUSADE de hemorragia mayor intrahospitalaria) CRUSADE: Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress Adverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA guidelines. EMFHVDLLA2012 Rev Esp Cardiol. 2012;65(2):173.e1-e55

7 CRUSADE Bleeding Score
CRUSADE Bleeding Score: Circulation. 2009;119: Riesgo basal de sangrado: Muy bajo riesgo: score <=20 (sangrado mayor en torno 3%) Bajo riesgo: score (sangrado en torno a 5,5%). Moderado riesgo: (sangrado en torno a 9%) Alto riesgo: score (sangrado en torno a 12%) Muy alto riesgo: >50 (sangrado en torno a 19,5%). Predicted probability of in-hospital major bleeding across the spectrum of CRUSADE bleeding score in the derivation cohort. Rate of major bleeding across CRUSADE bleeding score risk groups in the derivation and validation cohorts: Muy bajo riesgo <=20 Bajo riesgo 21-30 Moderado riesgo 31-40 Alto riesgo 41-50 Muy alto riesgo >51 EMFHVDLLA2012

8 Aspirina: SCA European Heart Journal (2007) 28, 1598–1660
Reducción del 20% RIP CV a las 5 semanas (ISIS-2). Lancet 1988;2: Reducción 18% eventos CV por año en prevención secundaria (ATT). Lancet 2009; 373: Avances en tto antiplaquetario. Rev Esp Cardiol 2008; 61: : - En prevención primaria: varios metaanálisis han descrito su beneficio en pacientes con múltiples factores de riesgo (DM, ACVA, enfermedad arterial periférica). En varones sanos pude llegar a reducir un 44% la incidencia de un primer infarto de miocardio (JAMA 2006; 295: ). Pero no hay evidencia ni en mujeres ni en prevención de un primer infarto cerebral (NEJM 2005; 352: ). En prevención secundaria: eficaz en prevención de enfermedades isquémicas (cardiovasculares, cerebrovasculares y arteriales periféricas) en pacientes de alto riesgo (BMJ 2002; 324: 71-86). Metaanálisis AAS en prevención primaria y secundaria de enfermedad vascular. Lancet 2009;373: AAS: en angina estable (IA) en SCASEST: dosis de carga mg seguido de dosis de mantenimiento mg. (IA). en SCACEST: igual (indicación IB). ISIS 2 Lancet 1988;2: Agentes antiplaquetarios para el tto y la prevención de aterotrombosis Eur Heart J 2011; 32: Death, myocardial infarction, and major bleeds at the end of study medication in four randomized trials of aspirin (filled bars) vs. control (open bars). NNT = number of patients who needed to be treated to avoid one event. EMFHVDLLA2012 European Heart Journal (2007) 28, 1598–1660

9 AAS: Prevención primaria / secundaria
Antiplaquetarios europeo 2011 European Heart JournaL (2011) 32, 2922–2932 EMFHVDLLA2012

10 Reducción de eventos con AAS
Lancet 2009; 373: (la gráfica) European Heart Journal (2011) 32, 2922–2932 EMFHVDLLA2012 Lancet 2009; 373:

11 Dosis AAS Las dosis bajas misma eficacia que dosis mayores y menos intolerancia gastrointestinal Dosis bajas AAS: Se recomienda una dosis de carga entre 150 y 300 mg, seguido de una dosis de matenimiento de mg (misma eficacia que dosis mayores y menos intolerancia gastrointestinal). EMFHVDLLA2012

12 Indicaciones AAS Angina estable: 75 mg/día de forma indefinida (IA)
SCASEST: Dosis de carga de mg seguido de mg/día de forma indefinida (IA). SCACEST: Dosis de carga de mg seguido de mg/día de forma indefinida (IB). Indicado en todos los escenarios de la cardiopatía isquémica. Iniciar lo más pronto posible y si hay hipersensibilidad proceder a desensibilización o sustituir por clopidogrel. EMFHVDLLA2012

13 Clopidogrel con AAS en SCASEST: Estudio CURE
1256 ptes con SCASEST: Comparar clopidogrel (dosis de carga de 300 mg seguido de75 mg/día) vs placebo, asociado a AAS. 11,4% 9,3% 20% RRR ABSTRACT Background: Despite current treatments, patients who have acute coronary syndromes without ST-segment elevation have high rates of major vascular events. We evaluated the efficacy and safety of the antiplatelet agent clopidogrel when given with aspirin in such patients. Methods: We randomly assigned 12,562 patients who had presented within 24 hours after the onset of symptoms to receive clopidogrel (300 mg immediately, followed by 75 mg once daily) (6259 patients) or placebo (6303 patients) in addition to aspirin for 3 to 12 months. Results: The first primary outcome — a composite of death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, or stroke — occurred in 9.3 percent of the patients in the clopidogrel group and 11.4 percent of the patients in the placebo group (relative risk with clopidogrel as compared with placebo, 0.80; 95 percent confidence interval, 0.72 to 0.90; P<0.001). The second primary outcome — the first primary outcome or refractory ischemia — occurred in 16.5 percent of the patients in the clopidogrel group and 18.8 percent of the patients in the placebo group (relative risk, 0.86, P<0.001). The percentages of patients with in-hospital refractory or severe ischemia, heart failure, and revascularization procedures were also significantly lower with clopidogrel. There were significantly more patients with major bleeding in the clopidogrel group than in the placebo group (3.7 percent vs. 2.7 percent; relative risk, 1.38; P=0.001), but there were not significantly more patients with episodes of life-threatening bleeding (2.1 percent vs. 1.8 percent, P=0.13) or hemorrhagic strokes. Conclusions: The antiplatelet agent clopidogrel has beneficial effects in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. However, the risk of major bleeding is increased among patients treated with clopidogrel. (N Engl J Med 2001;345: ).CURE study: pacientes con SACSEST. Comparar clopidogrel (dosis de carga 300 seguido de mantenimiento 75 mg/día) vs placebo. End point primario: combinado de RIP CV, IAM, ACV. Duración del tto una media de 9 meses. Resultados: End point primario 9,3 vs 11,4 % (NNT 48). RIP CV 5,1 / 5,5%, IAM 5,2 /6,7%, ACV 1,2 /1,4%, Hemorragia mayor 3,7/2,7%. Estrategia conservadora en la mayoría, menos eventos en clopidogrel + AAS. Aun así tasa de eventos isquémicos era de casi un 10% (9,3%) en la rama más favorable. N Engl J Med 2001;345: EMFHVDLLA2012

14 Clopidogrel: Dosis altas vs dosis convencional ARMYDA-2
255 ptes dirigidos a PCI: 600 mg vs 300 mg de dosis de carga 4-8 h antes del procedimiento En la estrategia invasiva se recomienda dosis de carga de 600 mg (IB) 12% Primary study end point (30-day occurrence of death, myocardial infarction, or target vessel revascularization) in patients receiving the 600-mg versus the 300-mg loading regimen of clopidogrel. Primary study end point (30-day occurrence of death, myocardial infarction, or target vessel revascularization) in patients receiving the 600-mg versus the 300-mg loading regimen of clopidogrel. Results From the ARMYDA-2 (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) Study. Giuseppe Patti, MD; Giuseppe Colonna, MD; Vincenzo Pasceri, MD, PhD; Leonardo Lassandro Pepe, MD; Antonio Montinaro, MD; Germano Di Sciascio, MD, FESC. Circulation. 2005; 111: 255 pacientes dirigidos a PCI se randomizaron a clopidogrel 600 mg o 300 mg 4-8 h antes del procedimiento. El end point primario ocurrió en 4% dosis altas vs 12 % dosis convencional y fue debido por completo a IAM periprocedimiento, sin aumento en el riesgo de sangrado. Un incremento de beneficio se vio en los pacientes que recibieron 600 mg y tomaban estatinas, con un 80% de reducción del riesgo. 4% EMFHVDLLA2012 Patti G et al. Circulation 2005;111:

15 Clopidogrel: Dosis altas vs dosis convencional CURRENT -OASIS 7
ptes con SCA dirigidos a estrategia invasiva: doble dosis clopidogrel (carga 600 mg, 150 mg/d días 2-7, 75 mg/d) vs convencional (carga 300 mg, 75 mg/d) AAS a dosis alta ( mg/d) vs dosis baja ( mg/día) End point: muerte CV, IAM o ACV a los 30 días CURRENT-OASIS 7 (NEJM 2010;363:930-42). CURRENT-OASIS (N Engl J Med 2010, 363: ): estrategia invasiva. La dosis de carga de clopidogrel de 600 tiene un comienzo de acción más rápido y un efecto inhibidor más potente que la dosis de 300 mg. La dosis de mantenimiento es de 75 mg. La dosis de 150 no fue más efectiva, con una tasa similar a los 30 días del combinado RIP cardiovascular, IAM o ACVA. La dosis de 150 mg se asoció a un aumento a los 30 días de las tasas de hemorragias mayores (según criterios de CURRENT, no significativo en riesgo TIMI). Ratios for the Primary Outcome at 30 Days EMFHVDLLA2012 N Engl J Med 2010;363:930-42

16 Clopidogrel: Dosis altas vs dosis convencional CURRENT -OASIS 7
Menor trombosis del stent: 1,6% vs 2,3% RRR 32% La doble dosis de clopidogrel se asoció con una reducción significativa en el end point secundario de trombosis del stent en los pacientes en que se hizo PCI: 1,6% vs 2,3%, reducción de RRR 32%. EMFHVDLLA2012

17 CURRENT-OASIS 7 Doble dosis de clopidogrel vs dosis estandar en ptes con SCA sometidos a estrategia invasiva. Estrategia invasiva, 600 mg de carga y 150 mg 7 días. No diferencias significativas en eventos. Subgupo de ACTP menos eventos que los otros. EMFHVDLLA2012

18 Clopidogrel + AAS en IAMEST
COMMIT ptes con sospecha de IAM (93% con IAMEST o BRI): AAS (162 mg/d) + clopidogrel (75 mg/d) vs AAS + placebo Duración: hasta el alta o 4 semanas. End point combinado de muerte, reinfarto,o ACV. Addition of clopidogrel to aspirin in 45 852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group The Lancet, Volume 366, Issue 9497, Pages , 5 November 2005 The antiplatelet agent clopidogrel adds to the benefit of aspirin in acute coronary syndromes without ST-segment elevation, but its effects in patients with ST-elevation MI were unclear. Methods: 45 852 patients admitted to 1250 hospitals within 24 h of suspected acute MI onset were randomly allocated clopidogrel 75 mg daily (n=22 961) or matching placebo (n=22 891) in addition to aspirin 162 mg daily. 93% had ST-segment elevation or bundle branch block, and 7% had ST-segment depression. Treatment was to continue until discharge or up to 4 weeks in hospital (mean 15 days in survivors) and 93% of patients completed it. The two prespecified co-primary outcomes were: (1) the composite of death, reinfarction, or stroke; and (2) death from any cause during the scheduled treatment period. Comparisons were by intention to treat, and used the log-rank method. Findings: Allocation to clopidogrel produced a highly significant 9% (95% CI 3—14) proportional reduction in death, reinfarction, or stroke (2121 [9·2%] clopidogrel vs 2310 [10·1%] placebo; p=0·002), corresponding to nine (SE 3) fewer events per 1000 patients treated for about 2 weeks. There was also a significant 7% (1—13) proportional reduction in any death (1726 [7·5%] vs 1845 [8·1%]; p=0·03). These effects on death, reinfarction, and stroke seemed consistent across a wide range of patients and independent of other treatments being used. Considering all fatal, transfused, or cerebral bleeds together, no significant excess risk was noted with clopidogrel, either overall (134 [0·58%] vs 125 [0·55%]; p=0·59), or in patients aged older than 70 years or in those given fibrinolytic therapy. Interpretation: In a wide range of patients with acute MI, adding clopidogrel 75 mg daily to aspirin and other standard treatments (such as fibrinolytic therapy) safely reduces mortality and major vascular events in hospital, and should be considered routinely. EMFHVDLLA2012 The Lancet 2005; 366:

19 Clopidogrel + AAS en CI crónica
CHARISMA ptes de alto riesgo para eventos aterotrombóticos (enfermedad CV evidente o múltiples FRCV): Clopidogrel + dosis baja de AAS vs placebo + dosis bajas de AAS. Seguimiento de 28 meses. End point primario: combinado de muerte CV, IAM o ACV Clopidogrel + AAS no fue más efectivo de forma significativa que AAS sólo en reducir el end point primario. Tendencia a beneficio con clopidogrel en pacientes con aterotrombosis sintomática , pero tendencia a empeoramiento en los pacientes con múltiples FRCV . CHARISMA. Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothrombotic Events. Population of patients at high risk for atherothrombotic events. 15,603 patients with either clinically evident cardiovascular disease or multiple risk factors to receive clopidogrel (75 mg per day) plus low-dose aspirin (75 to 162 mg per day) or placebo plus low-dose aspirin and followed them for a median of 28 months. The primary efficacy end point was a composite of myocardial infarction, stroke, or death from cardiovascular causes. Results: The rate of the primary efficacy end point was 6.8 percent with clopidogrel plus aspirin and 7.3 percent with placebo plus aspirin (relative risk, 0.93; 95 percent confidence interval, 0.83 to 1.05; P = 0.22). The respective rate of the principal secondary efficacy end point, which included hospitalizations for ischemic events, was 16.7 percent and 17.9 percent (relative risk, 0.92; 95 percent confidence interval, 0.86 to 0.995; P = 0.04), and the rate of severe bleeding was 1.7 percent and 1.3 percent (relative risk, 1.25; 95 percent confidence interval, 0.97 to 1.61 percent; P = 0.09). The rate of the primary end point among patients with multiple risk factors was 6.6 percent with clopidogrel and 5.5 percent with placebo (relative risk, 1.2; 95 percent confidence interval, 0.91 to 1.59; P = 0.20) and the rate of death from cardiovascular causes also was higher with clopidogrel (3.9 percent vs. 2.2 percent, P = 0.01). In the subgroup with clinically evident atherothrombosis, the rate was 6.9 percent with clopidogrel and 7.9 percent with placebo (relative risk, 0.88; 95 percent confidence interval, 0.77 to 0.998; P = 0.046). Conclusions: In this trial, there was a suggestion of benefit with clopidogrel treatment in patients with symptomatic atherothrombosis and a suggestion of harm in patients with multiple risk factors. Overall, clopidogrel plus aspirin was not significantly more effective than aspirin alone in reducing the rate of myocardial infarction, stroke, or death from cardiovascular causes. NEJM 2006, 354: En angina estable: estudio CAPRIE. EMFHVDLLA2012 NEJM 2006, 354:

20 Indicaciones clopidogrel
Angina estable: Intolerancia o alergia a AAS (IIaB). PCI en CI estable: Dosis de carga de mg, dosis de mantenimiento 75 mg/día. Duración según stent. SCA con estrategia invasiva: Dosis de carga de 600 mg y mantenimiento 75 mg/día 12 meses. SCACEST (IC) SCASEST (IB) SCASEST estrategia conservadora: Carga 300 mg y luego 75 mg/día. SCACEST y trombolisis: Carga 300 mg (<75 años) y mantenimiento 75 mg/día (IA). 12 meses. Iniciar lo antes posible en todos los SCA confirmados (si no se usa prasugrel o ticagrelor). EMFHVDLLA2012

21 Limitaciones del clopidogrel:
Doble antiagregación plaquetaria con AAS y clopidogrel en SCA y en PCI ha reducido signficativamente los eventos aterotrombóticos, pero aún así, muchos pacientes continuan presentando eventos recurrentes . Limitaciones del clopidogrel: Modesto efecto antiplaquetario Retraso en el inicio de acción Importante variabilidad interpacientes La dosis de 600 mg de clopidogrel producía un inicio más rápido, a las 2 h, del efecto antiagregante, alcanzando el máximo a las 6 h. 900 mg no producía un inicio más rápido y aumentaba el sangrado. Otra importante limitación del clopidogrel es la gran variabilidad interindividual en cuanto a su efecto antiagregante, la llamada “resistencia al clopidogrel”. Esto ha llevado a investigar nuevos fármacos inhibidores del receptor P2Y12 con un inicio de acción más rápido y más potentes inhibidores de la actividad palquetaria (IPA). EMFHVDLLA2012

22 Nuevos antiagregantes: Prasugrel y Ticagrelor
PRINCIPLE-TIMI 44 ONSET-OFFSET Circulation 2007; 116: Circulation 2009; 120: Ambos estudios se compararon con dosis altas de clopidogrel. PRINCIPLE-TIMI 44: clopidogrel. Circulation 2007; 116: pacientes con cateterismo para PCI. Prasugrel (60mg carga y 10 mg/día) o clopidogrel (600 mg carga y 150 mg/día). IPA a las 6 h fue más alta en el grupo de prasugrel. Con la dosis de mantenimiento, mayor IPA con prasugrel. ONSET-OFFSET: ticagrelor. Circulation 2009; 120: pacientes con cardiopatía isquémica estable. 3 brazos: ticagrelor (180 mg carga y 90 mg/12 h), clopidogrel (600 mg carga y 75 mg/día) y placebo. Duración 6 semanas. Inhibición de la agregación plaquetaria (IPA) más potente se vio con ticagrelor a las 0,5, 1,2,4,8 y 24 h tras la carga y a las 6 semanas. Tras la última dosis, la inhibición no difirió las primeras 48 h de forma significativa, pero luego desapareció antes en ticagrelor (IPA Tica 3 días= IPA clopi 5 días). Desaparición completa de efecto Tica 5 días, Clopi 7 días. EMFHVDLLA2012

23 Prasugrel: TRITON study
ptes con SCA de moderado-alto riesgo dirigidos a PCI: Prasugrel (carga 60 mg, 10 mg) vs clopidogrel (carga 300 mg, 75 mg/día). End point primario: combinado muerte CV, IAM no fatal y ACV no fatal. Criterio de exclusión: toma previa de clopidogrel RRR 19% Prasugrel: inicio de acción rápido. Desaparición de efecto a los 7-9 días de la retirada. Estudio TRITON (N Eng J Med 2007; 357: ): ptes, SCASEST de moderado-alto riesgo con estrategia invasiva (PCI). SCASEST 74%, SCACEST 26%. El end point primario fue mortalidad cardiovascular, IAM no fatal, ACVA no fatal. Reducción significativa del end point primario (a expensas de disminuir IAM RRR 24%, revascularización urgente RRR 34% y trombosis stent RRR 52%; no reducción en la mortalidad ni en ACV), incluyendo trombosis del stent. Aumento en el riesgo de sangrado mayor (incluyendo fatal sangrado), incluido los pocos pacientes con CABG (1%). Más eficaz en subgrupo con tto coadyuvante con IGP y en subgrupo de DM. Los subgrupos sin beneficio: >75 años, < 60 kg y ACVA previo. Si no existían estos factores, más beneficio con prasugrel sin diferencias significativas en el sangrado. Contraindicado en la insuficiencia hepática grave y cuidado en la insuficiencia renal grave. No hubo diferencia de eficacia en la insuficiencia renal (no hay que hacer ajuste de dosis en la IR). Trombopenia similar a clopidogrel (0,3%) y menor neutropenia (<0,1 vs 0,2%). Más cáncer de colón (¿Por qué sangraban más y entonces se estudiaban y se diagnosticaba antes?). No parece estar influenciado significativamente por los inhibidores de la bomba de protones ni por los inhibidores de CYP. Habría que tratar 46 pacientes para evitar un end point primario y 167 para tener un sangrado mayor. EMFHVDLLA2012 N Eng J Med 2007; 357:

24 TRITON-TIMI 38 Beneficio en los primeros 3 días y que se mantuvo hasta el final del estudio. El mayor beneficio en los primeros días (trombosis agudas o subagudas). Cumulative Kaplan–Meier Estimates of the Rates of Key Study End Points during the Follow-up Period. EMFHVDLLA2012 N Eng J Med 2007; 357:

25 Subgrupos de pacientes del TRITON: Mejores resultados en ptes en que se administraron inhibidores de GIIbIIIa y en diabéticos. Peor en <60 kg, >=75 años, ACV previo. Hazard Ratios and Rates of the Primary End Point, According to Selected Subgroups of Study Patients EMFHVDLLA2012

26 Beneficio igual independiente del tipo de stent
Beneficio tanto en SCACEST como SCASEST. EMFHVDLLA2012

27 DIABÉTICOS. Greater Clinical Benefit of More Intensive Oral Antiplatelet Therapy With Prasugrel in Patients With Diabetes Mellitus in the Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel–Thrombolysis in Myocardial Infarction 38. Circulation. 2008;118: Reducción en el end point primario (RIP CV/IAM no mortal/ACVA no mortal) y en end points secundarios (IAM mortal/no mortal, trombosis de stent). Reducción de la variable correspondiente al beneficio neto (RIP/IAM no mortal/ACVA no mortal/hemorragia TIMI mayor no mortal no relacionada con CABG) TRITON study:SCA de moderado-alto riesgo. reduccion que ya se observa en las fases inciciales, se mantine a los 30 dias y a los 15 meses. Menos trombosis stent (convencionales y farmacoactivos). El mayor beneficio en los primeros días (trombosis agudas o subagudas). Mejor en DM (más en DMID) EMFHVDLLA2012 (Circulation. 2008;118: )

28 Prasugrel y DM: subgrupos
EMFHVDLLA2012 Subgroups among subjects with DM. BMS indicates bare metal stents only; DES, at least 1 drug-eluting stent; GPI, GPIs used during index hospitalization; and CrCl, creatinine clearance

29 Tipos DM y Prasugrel Reduc
Reduction in the primary end point (cardiovascular death/nonfatal MI, nonfatal stroke) by diabetes status and treatment group. Pras indicates prasugrel; clop, clopidogrel EMFHVDLLA2012

30 Prasugrel en SCA con tto médico: TRILOGY-ACS
7243 ptes, <75 años, con SCASEST: AAS + prasugrel 10 mg vs AAS + clopidogrel 75 mg ptes >=75 á, 5 mg prasugrel End point primario: combinado de muerte CV, IAM o ACV. Seguimiento: 30 meses. Trilogy. Al año significación estadística. Swictch (conversión de clopidogrel a prasugrel) segura. Riesgo de sangrado similar en los dos grupos reduciendo la dosis en edad>=75 años. A partir del primer año curvas superponibles. En estrategia conservadora mejor ticagrelor. EMFHVDLLA2012 NEJM Sept 2012

31 Prasugrel en SCA con tto médico: TRILOGY-ACS
En pacientes con angor inestable o IAMSEST el prasugrel no redujo de forma significativa el end point primario (combinado de muerte CV, IAM o ACV). El riesgo de sangrado fue similar en ambos grupos, incluso en el grupo >= 75 años con reducción de dosis de prasugrel. Seguridad en el paso de clopidogrel a prasugrel. Trilogy. Al año significación estadística. Switch (conversión de clopidogrel a prasugrel) segura. Riesgo de sangrado similar en los dos grupos reduciendo la dosis en edad>=75 años. A partir del primer año curvas superponibles. En estrategia conservadora mejor ticagrelor. EMFHVDLLA2012 NEJM Sept 2012

32 Indicaciones Prasugrel
SCA de moderado-alto riesgo con estrategia invasiva: IAMCEST en el momento del diagnóstico (IC). SCASEST sólo si PCI tras estudio de la anatomía coronaria (IB). Dosis: carga de 60 mg y mantenimiento 10 mg/día Subgrupos: Máximo beneficio en DM Contraindicado en ACV previo, alto riesgo de sangrado. Precaución en edad avanzada y bajo peso (5 mg/d ¿?). No toma previa de inhibidores P2Y12 EMFHVDLLA2012

33 Ticagrelor: ESTUDIO PLATO
Comparar ticagrelor (carga 180 mg seguido de 90 mg/12 h) vs clopidogrel (carga mg, seguido de 75 mg/día), ptes con SCA (IAMCEST 37,5%). End point primario: combinado de muerte CV, IAM o ACV. Seguimiento: 12 meses. Estudio PLATO (N Engl J Med 2009; 361: ): multicéntrico, doble ciego, randomizado, ptes. Ticagrelor (180mg + 90mg/12 h) vs Clopidogrel ( mg + 75mg/24 h). End point primario el combinado de RIP por causa vascular / IAM / ACVA a los 12 meses: 9,8% vs 11,7 %, RRR 16% (RIP vascular 4 vs 5,1%, RRR 21%; RIP por cualquier causa 4,5 vs 5,9%; IAM 5,8 vs 6,9 %, RRR 16%; ACVA 1,5 vs 1,3%). RRR de RIP por cualquier causa a 1 año 22% (no en otros estudios con clopidogrel, prasugrel, IGP). No diferencia significativa en sangrado mayor (11,6 vs 11,2%), pero mayor tasa de sangrado mayor no relacionado con CABG, más sangrado intracraneal fatal y menos sangrado de otro tipo. El resultado se vio ya a los 30 días del tto y se mantuvo en el período de seguimiento. Menos trombosis del stent. Abarca todo el espectro de SCA (STEMI 37,5%, NSTEMI 42,9%, UA 16,6%). No se incluyeron ptes con ACO. El beneficio fue menor en: ptes con menor peso que la media para su sexo, ptes que tomaban hipolipemiantes y norteamericanos. Efectos adversos: Disnea, pausas ventriculares, aumento de la creatinina sérica y aumento del ácido úrico. Contraindicado concomitante con claritromicina, ketoconazol y retrovirales (inhibidores potentes de CYP3A4). El ticagrelor aumenta la concentración de simvastatina (que se metaboliza por la CYP3A). El diltiazem es un inhibidor moderado de CYP3A y aumenta la concentración de ticagrelor. Pacientes a tratar 54 para evitar un evento aterotrombótico. EMFHVDLLA2012

34 Ticagrelor: PLATO study
Objetivo de eficacia primario (Objetivo compuesto de Muerte CV, IM e Ictus) Estudio PLATO (N Engl J Med 2009; 361: ): multicéntrico, doble ciego, randomizado, ptes. Ticagrelor (180mg + 90mg/12 h) vs Clopidogrel ( mg + 75mg/24 h). End point primario el combinado de RIP por causa vascular / IAM / ACVA a los 12 meses: 9,8% vs 11,7 %, RRR 16% (RIP vascular 4 vs 5,1%, RRR 21%; RIP por cualquier causa 4,5 vs 5,9%; IAM 5,8 vs 6,9 %, RRR 16%; ACVA 1,5 vs 1,3%). RRR de RIP por cualquier causa a 1 año 22% (no en otros estudios con clopidogrel, prasugrel, IGP). No diferencia significativa en sangrado mayor (11,6 vs 11,2%), pero mayor tasa de sangrado mayor no relacionado con CABG, más sangrado intracraneal fatal y menos sangrado de otro tipo. El resultado se vio ya a los 30 días del tto y se mantuvo en el período de seguimiento. Menos trombosis del stent. Abarca todo el espectro de SCA (STEMI 37,5%, NSTEMI 42,9%, UA 16,6%). No se incluyeron ptes con ACO. El beneficio fue menor en: ptes con menor peso que la media para su sexo, ptes que tomaban hipolipemiantes y norteamericanos. Efectos adversos: Disnea, pausas ventriculares, aumento de la creatinina sérica y aumento del ácido úrico. Contraindicado concomitante con claritromicina, ketoconazol y retrovirales (inhibidores potentes de CYP3A4). El ticagrelor aumenta la concentración de simvastatina (que se metaboliza por la CYP3A). El diltiazem es un inhibidor moderado de CYP3A y aumenta la concentración de ticagrelor. Pacientes a tratar 54 para evitar un evento aterotrombótico. EMFHVDLLA2012 Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.

35 Ticagrelor: PLATO study
Objetivo Primario de Eficacia a lo largo del tiempo Estudio PLATO (N Engl J Med 2009; 361: ): multicéntrico, doble ciego, randomizado, ptes. Ticagrelor (180mg + 90mg/12 h) vs Clopidogrel ( mg + 75mg/24 h). End point primario el combinado de RIP por causa vascular / IAM / ACVA a los 12 meses: 9,8% vs 11,7 %, RRR 16% (RIP vascular 4 vs 5,1%, RRR 21%; RIP por cualquier causa 4,5 vs 5,9%; IAM 5,8 vs 6,9 %, RRR 16%; ACVA 1,5 vs 1,3%). RRR de RIP por cualquier causa a 1 año 22% (no en otros estudios con clopidogrel, prasugrel, IGP). No diferencia significativa en sangrado mayor (11,6 vs 11,2%), pero mayor tasa de sangrado mayor no relacionado con CABG, más sangrado intracraneal fatal y menos sangrado de otro tipo. El resultado se vio ya a los 30 días del tto y se mantuvo en el período de seguimiento. Menos trombosis del stent. Abarca todo el espectro de SCA (STEMI 37,5%, NSTEMI 42,9%, UA 16,6%). No se incluyeron ptes con ACO. El beneficio fue menor en: ptes con menor peso que la media para su sexo, ptes que tomaban hipolipemiantes y norteamericanos. Efectos adversos: Disnea, pausas ventriculares, aumento de la creatinina sérica y aumento del ácido úrico. Contraindicado concomitante con claritromicina, ketoconazol y retrovirales (inhibidores potentes de CYP3A4). El ticagrelor aumenta la concentración de simvastatina (que se metaboliza por la CYP3A). El diltiazem es un inhibidor moderado de CYP3A y aumenta la concentración de ticagrelor. Pacientes a tratar 54 para evitar un evento aterotrombótico. EMFHVDLLA2012 Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.

36 Ticagrelor: PLATO study
Objetivos Secundarios de Eficacia Estudio PLATO (N Engl J Med 2009; 361: ): multicéntrico, doble ciego, randomizado, ptes. Ticagrelor (180mg + 90mg/12 h) vs Clopidogrel ( mg + 75mg/24 h). End point primario el combinado de RIP por causa vascular / IAM / ACVA a los 12 meses: 9,8% vs 11,7 %, RRR 16% (RIP vascular 4 vs 5,1%, RRR 21%; RIP por cualquier causa 4,5 vs 5,9%; IAM 5,8 vs 6,9 %, RRR 16%; ACVA 1,5 vs 1,3%). RRR de RIP por cualquier causa a 1 año 22% (no en otros estudios con clopidogrel, prasugrel, IGP). No diferencia significativa en sangrado mayor (11,6 vs 11,2%), pero mayor tasa de sangrado mayor no relacionado con CABG, más sangrado intracraneal fatal y menos sangrado de otro tipo. El resultado se vio ya a los 30 días del tto y se mantuvo en el período de seguimiento. Menos trombosis del stent. Abarca todo el espectro de SCA (STEMI 37,5%, NSTEMI 42,9%, UA 16,6%). No se incluyeron ptes con ACO. El beneficio fue menor en: ptes con menor peso que la media para su sexo, ptes que tomaban hipolipemiantes y norteamericanos. Efectos adversos: Disnea, pausas ventriculares, aumento de la creatinina sérica y aumento del ácido úrico. Contraindicado concomitante con claritromicina, ketoconazol y retrovirales (inhibidores potentes de CYP3A4). El ticagrelor aumenta la concentración de simvastatina (que se metaboliza por la CYP3A). El diltiazem es un inhibidor moderado de CYP3A y aumenta la concentración de ticagrelor. Pacientes a tratar 54 para evitar un evento aterotrombótico. La tasa de ictus de Ticagrelor no fue diferente de clopidogrel (1,5% frente a 1,3%), P=0,225. EMFHVDLLA2012 Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.

37 Ticagrelor: PLATO study
Estudio PLATO (N Engl J Med 2009; 361: ): multicéntrico, doble ciego, randomizado, ptes. Ticagrelor (180mg + 90mg/12 h) vs Clopidogrel ( mg + 75mg/24 h). End point primario el combinado de RIP por causa vascular / IAM / ACVA a los 12 meses: 9,8% vs 11,7 %, RRR 16% (RIP vascular 4 vs 5,1%, RRR 21%; RIP por cualquier causa 4,5 vs 5,9%; IAM 5,8 vs 6,9 %, RRR 16%; ACVA 1,5 vs 1,3%). RRR de RIP por cualquier causa a 1 año 22% (no en otros estudios con clopidogrel, prasugrel, IGP). No diferencia significativa en sangrado mayor (11,6 vs 11,2%), pero mayor tasa de sangrado mayor no relacionado con CABG, más sangrado intracraneal fatal y menos sangrado de otro tipo. El resultado se vio ya a los 30 días del tto y se mantuvo en el período de seguimiento. Menos trombosis del stent. Abarca todo el espectro de SCA (STEMI 37,5%, NSTEMI 42,9%, UA 16,6%). No se incluyeron ptes con ACO. El beneficio fue menor en: ptes con menor peso que la media para su sexo, ptes que tomaban hipolipemiantes y norteamericanos. Efectos adversos: Disnea, pausas ventriculares, aumento de la creatinina sérica y aumento del ácido úrico. Contraindicado concomitante con claritromicina, ketoconazol y retrovirales (inhibidores potentes de CYP3A4). El ticagrelor aumenta la concentración de simvastatina (que se metaboliza por la CYP3A). El diltiazem es un inhibidor moderado de CYP3A y aumenta la concentración de ticagrelor. Pacientes a tratar 54 para evitar un evento aterotrombótico. EMFHVDLLA2012 Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.

38 Ticagrelor: PLATO study
Objetivo Primario de Seguridad Estudio PLATO (N Engl J Med 2009; 361: ): multicéntrico, doble ciego, randomizado, ptes. Ticagrelor (180mg + 90mg/12 h) vs Clopidogrel ( mg + 75mg/24 h). End point primario el combinado de RIP por causa vascular / IAM / ACVA a los 12 meses: 9,8% vs 11,7 %, RRR 16% (RIP vascular 4 vs 5,1%, RRR 21%; RIP por cualquier causa 4,5 vs 5,9%; IAM 5,8 vs 6,9 %, RRR 16%; ACVA 1,5 vs 1,3%). RRR de RIP por cualquier causa a 1 año 22% (no en otros estudios con clopidogrel, prasugrel, IGP). No diferencia significativa en sangrado mayor (11,6 vs 11,2%), pero mayor tasa de sangrado mayor no relacionado con CABG, más sangrado intracraneal fatal y menos sangrado de otro tipo. El resultado se vio ya a los 30 días del tto y se mantuvo en el período de seguimiento. Menos trombosis del stent. Abarca todo el espectro de SCA (STEMI 37,5%, NSTEMI 42,9%, UA 16,6%). No se incluyeron ptes con ACO. El beneficio fue menor en: ptes con menor peso que la media para su sexo, ptes que tomaban hipolipemiantes y norteamericanos. Efectos adversos: Disnea, pausas ventriculares, aumento de la creatinina sérica y aumento del ácido úrico. Contraindicado concomitante con claritromicina, ketoconazol y retrovirales (inhibidores potentes de CYP3A4). El ticagrelor aumenta la concentración de simvastatina (que se metaboliza por la CYP3A). El diltiazem es un inhibidor moderado de CYP3A y aumenta la concentración de ticagrelor. Pacientes a tratar 54 para evitar un evento aterotrombótico. Sangrados Mayores Totales Criterio PLATO EMFHVDLLA2012 Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.

39 PLATO: Principales eventos adversos
Pausas Ventriculares No diferencias significativas en la tasa de manifestaciones clínicas de bradiarritmia (síncope o implante MP). Monitorización por Holter de Pausas Ventriculares de ≥ 3 seg: 1ª Semana  84/1451 (5,8%) en grupo ticagrelor vs 51/1415 (3,6%) (p=0,01). A los 30 días  21/985 (2,1%) en grupo ticagrelor vs 17/1006 (1,7%) (p=0,52). Raramente asociadas a síntomas. Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.

40 13,8% versus 7,8% (IC95%: 1,68-2,02; p<0,001)
PLATO: Principales eventos adversos Disnea Mas frecuente en el brazo de ticagrelor: 13,8% versus 7,8% (IC95%: 1,68-2,02; p<0,001) Baja interrupción del tratamiento por disnea: 0,9% versus 0,1% (IC95%: 3,41-11,01 ; p< 0,001) Aproximadamente sólo 1/100 discontinuaron el tratamiento por disnea. Episodios leves a moderados y con duración menor a una semana.

41 Ticagrelor: Estrategia de manejo
NI NI Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes intended for non-invasive management: substudy from prospective randomised PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) Trial. BMJ 2011;342:d352 PLATO study:18000 ptes SCA moderado-alto riesgo. Reduccion tasa de eventos sin aumento significativo a eeventos hemrragicos. Invasiva marcada reduccion tasa eventos, menos trombosis stent. 18% SCA consevador. Igual beneficio que en lo invasivos. Cumulative incidence of primary composite of cardiovascular death, myocardial infarction (MI), and stroke in ticagrelor and clopidogrel groups in patients intended for invasive and non-invasive management at time of randomisation Cumulative incidence of total mortality in ticagrelor and clopidogrel groups in patients intended for invasive and non-invasive management at time of randomisation EMFHVDLLA2012 BMJ 2011;342:d3527

42 Subgrupos ticagrelor Mejor ticagrelor en DM, independiente de la estrategia. Sangrado similar a clopidogrel independiente del antecedente de ACV previo. Eur Heart J 2010; 31: Circulation 2012; EMFHVDLLA2012

43 Indicaciones Ticagrelor
SCACEST (IB) y SCASEST (IB) en el momento del diagnóstico. Dosis de carga de 180 mg seguido de 90 mg/12 h durante 12 meses. Subgrupos: Todos los SCA independiente de la estrategia a seguir. Se puede usar en ACV previo y en pretratados con clopidogrel. No si alto riesgo de sangrado, disfunción hepática grave interacciones farmacológicas (inhibidores o inductores de CYP3A4. EMFHVDLLA2012

44 Trombosis de stent Reducción de tasas de trombosis similar (600 copidogrel) Reducción en la tasa de trombosis de stent con fármacos antiplaquetarios más potentes JACC 2010; 55: 2272 EMFHVDLLA2012

45 Sangrado EMFHVDLLA2012

46 Sangrado mayor Similar sangrado si excluimos a los dirigidos a cirugía coronaria EMFHVDLLA2012

47 Grupos vulnerables del prasugrel: ACVA, <60 kg, >75 años--no beneficio. Plato ticagrelor reducción significativamente (menos la edad). EMFHVDLLA2012

48 Antiplaquetarios en el SCA
DM prasugrel EMFHVDLLA2012

49 Antiplaquetarios en insuficiencia renal
Ticagrelor en IR el único que alcanzó significación estadística. Clopi CREDO y CURE no significación estadística. TITRON no significacion estadística. PLATO si EMFHVDLLA2012

50 IAMCEST PRASUGREL TICAGRELOR CLOPIDOGREL Estrategia invasiva
Estrategia conservadora +/- fibrinolisis IAM extenso ECG:I AM anterior (>3 deriv) o inferoposterior Cate: Arteria proximal (arteria extensa) IAM no extenso NO riesgo alto de sangrado Riesgo alto de sangrado >80 á, HTC<34%, ACO, vasculopatía periférica, acceso femoral, ictus previo, HTA severa, antec. hemorrágicos, neoplasia activa, IRC severa, IQ reciente o inedulible. No ictus previo y >60 kg y <=75 á (individualizar en DM>75 á) Ictus previo o <60 kg o >75 á PRASUGREL TICAGRELOR CLOPIDOGREL EMFHVDLLA2012

51 Alteraciones ST, aumento troponina 10x, angor refratario, ICC,…
SCASEST Alto- moderado riesgo Alteraciones ST, aumento troponina 10x, angor refratario, ICC,… Moderado-bajo riesgo Estrategia invasiva Estrategia conservadora NO riesgo alto de sangrado Riesgo alto de sangrado >80 á, HTC<34%, ACO, vasculopatía periférica, acceso femoral, ictus previo, HTA severa, antec. hemorrágicos, neoplasia activa, IRC severa, IQ reciente o inedulible. DM No DM No ictus previo y >60 kg y <=75 á (individualizar en >75 á) Ictus previo o <60 kg o >75 á Valorar ticagrelor en IR CLOPIDOGREL PRASUGREL TICAGRELOR EMFHVDLLA2012

52 Inhibidores de GP IIbIIIa
No se deben usar hasta después de la angiografía, cuando la existencia de trombo o la extensión de la enfermedad lo justifique previo a PCI (IIIA). Es razonable administrarlo en PCI de alto riesgo, con AAS e inhibidor de P2Y12 (SCASEST con riesgo alto de IAM durante el procedimiento si no tienen riesgo alto de hemorragia). (IB) Tto previo con inhibidor de P2Y12: Valorar beneficio / riesgo Abciximab mejor que tirofiban a los 30 días, pero igual a los 6 meses. Otros estudios sin diferencias (eptifibatide no comparado). En tto coadyuvante anticoagulante: mejor fondaparinux que enoxaparina (OASIS-5) Similar bivalirudina / HNF/ HBPM (ACUITY). Vida media y duración de acción corta: eptifibatide y tirofiban unas 2 h, abciximab t1/2 unas 4 h pero su acción dura unas 48 h. Rev Esp Cardiol. 2012;65(2):173.e1-e55 EMFHVDLLA2012

53 Ferreiro JL, Sibbing D, Angiolillo DJ
Ferreiro JL, Sibbing D, Angiolillo DJ. Thromb Haemost 2010; 103: EMFHVDLLA2012

54 Tratamiento antiplaquetario ¿Cuánto tiempo?
AAS: a largo plazo, independiente de la estrategia de tratamiento (IA) Inhibidor P2Y12: Añadir lo antes posible y mantener durante un año excepto contraindicación (IA). Se desaconseja la interrupción (IC). Rev Esp Cardiol. 2012;65(2):173.e1-e55 EMFHVDLLA2012

55 Interrupción del tto antiplaquetario
CABG: 5 días para clopidogrel y ticagrelor (1-3 días en PLATO), 7 días para prasugrel Tto doble crónico: 12 meses. En la cirugía con riesgo de sangrado ligero-moderado animar a que se intevenga con doble antiagregación. El tto puente con HBPM: no hay evidencia. En pacientes de muy alto riesgo cambiar antes de la cirugía a inhibidores GPIIbIIIa (vida media corta y efecto reversible), aunque tampoco hay evidencia. EMFHVDLLA2012 Rev Esp Cardiol. 2012;65(2):173.e1-e55

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58 Recomendaciones ADA 2010 para el tratamiento con AAS
Prevención secundaria: siempre Prevención primaria: Pacientes con riesgo elevado: Edad >50 años en hombres y >60 años en mujeres con algún otro factor de riesgo adicional: Historia familiar de cardiopatía isquémica. Tabaquismo. Hipertensión arterial. Albuminuria. Dislipidemia Utilizar clopidogrel en pacientes con alergia a la aspirina Dosis según: ADA: mg NICE: 75 mg habitual 100 mg American Diabetes Association. Diabetes Care 2010; 33 (Suppl. 1):S11-61 58

59 Estrategia invasiva en el SCASEST: ¿a quién (si no a todos), cuándo y cómo?
Estrategia invasiva (angiografía con intención de PCI o CABG) mejor que tto conservador. Adecuada estratificación de riesgo: GRACE score Función renal La angiografía sistemática disminuye a largo plazo (margen de 1 a 5 años según estudios) el combinado de RIP/IAM, sobre todo a expensas de disminuir el IAM, con un aumento de RIP/IAM durante la hospitalización inicial. EMFHVDLLA2012

60 GRACE score Rev Esp Cardiol. 2012;65(2):173.e1-e55 EMFHVDLLA2012

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62 Enfermedad renal crónica en SCASEST
EMFHVDLLA2012 Rev Esp Cardiol. 2012;65(2):173.e1-e55

63 EMFHVDLLA2012

64 ¿Cuándo? El momento óptimo de la angiografía y revascularización en SCASEST se ha estudiado exhaustivamente, pero los pacientes de muy alto riesgo generalmente no han sido incluídos para no enmascarar el efecto potencialmente positivo de una estrategia. Estrategia invasiva muy precoz (0,5-14 h) vs tardía (21-86 h): 5 estudios, el TIMACS el único de tamaño adecuado (N Engl J Med 2009, 360: Metaanálisis 4 estudios: ABOARD (JAMA 2009), ELISA (Eur Heart J 2003), ISAR-COOL (JAMA 2003) y TIMACS  La cateterización precoz seguida de IPC durante el primer día de hospitalización es segura y superior en términos de menor riesgo de isquemia recurrente (41%) y menor tiempo de ingreso (28%). Sólo un pequeño estudio (OPTIMA): más IAM relacionado con el procedimiento en la estrategia inmediata (30’) que en la diferida (25 h). El ABOARD no ha confirmado que haya diferencias en el IAM en ambas estrategias. < 2 h EMFHVDLLA2012

65 Rev Esp Cardiol. 2012;65(2):173.e1-e55
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