Clinical Trial Results. org Un Prospectivo, Aleatorizado Ensayo Clínico de Bivalirudina en Síndrome Coronario Agudo Resultados Finales del Ensayo Clínico.

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1 Clinical Trial Results. org Un Prospectivo, Aleatorizado Ensayo Clínico de Bivalirudina en Síndrome Coronario Agudo Resultados Finales del Ensayo Clínico ACUITY (1 año) Presentado en ACC 2007. New Orleans por el Dr. Gregg Stone. Ensayo Clínico Acuity: Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy Trial

2 Clinical Trial Results. org Ensayo Clínico Acuity : Diseño Primera Aleatorización Bivalirudina + GP IIb/IIIa (n=4,604 ) Bivalirudina alone (n= 4,612) 13,819 pacientes con Síndrome Coronario Agudo de moderado y alto riesgo AI or IAMSEST 13,819 pacientes con Síndrome Coronario Agudo de moderado y alto riesgo AI or IAMSEST ACC 2007 Coronariografia dentro de 72 horas A* HNF/Enoxaparina + GP IIb/IIIa (n=4,603 ) Intervención Percutánea (65%) Tratamiento Médico (33%) CABG(11%) * Estratificado por el uso o administración pre-angiográfico de Tienopiridinas

3 Clinical Trial Results. org Ensayo Clínico Acuity : Diseño Primera Aleatorización Bivalirudina + GP IIb/IIIa (n=4,604 ) Bivalirudina sola (n= 4,612) 13,819 pacientes con Síndrome Coronario Agudo de moderado y alto riesgo AI or IAMSEST 13,819 pacientes con Síndrome Coronario Agudo de moderado y alto riesgo AI or IAMSEST ACC 2007 A* HNF/Enoxaparina + GP IIb/IIIa (n=4,603 ) IGP desde ingreso (n=2294) IGP en el momento de intervención coronaria (n=2309) A IGP desde Ingreso (n=2311) IGP en el momento de intervención coronaria (n=2293) A * Estratificado por el uso o administración pre-angiográfico de Tienopiridinas

4 Clinical Trial Results. org Objetivo Primario Beneficio clínico neto, compuesto por eventos adversos isquémicos(muerte, infarto de miocardio o revascularización no planeada) o sangrado mayorBeneficio clínico neto, compuesto por eventos adversos isquémicos(muerte, infarto de miocardio o revascularización no planeada) o sangrado mayor Objetivos Secundarios Eventos relacionados con la isquemia y el sangrado mayor, separadamente.Eventos relacionados con la isquemia y el sangrado mayor, separadamente. Ensayo Clínico Acuity:

5 Clinical Trial Results. org Característica HNF/Enoxaparina + GP IIb/IIIa (n=4,603 ) Bivalirudina + GP IIb/IIIa (n=4,604 ) Bivalirudina alone (n= 4,612) Edad (mediana [rango],años) 63 [23-91] 63 [21-95] 63 [20-92] Hombres (%) 70.669.969.3 Peso (mediana, Kg) 838384 Hipertensión (%) 66.867.267.1 Hiperlipidemia (%) 57.257.457.0 Fumador Actual (%) 29.029.329.0 Diabetes (%) 28.527.828.1 IM previo (%) 31.630.531.8 ICP previa (%) 38.937.839.9 CABG previo (%)) 18.217.418.1 Insuficiencia renal (%)* 19.219.218.9 Ensayo Clínico Acuity: Características ACC 2007 * Depuración de creatinina <60mL/min

6 Clinical Trial Results. org Factores de Alto Riesgo HFN/Enoxaparina + GP IIb/IIIa (N=4,603) Bivalirudina + GP IIb/IIIa (N=4,604) Bivalirudina sola (N=4,612) Biomarcador o ST Biomarcador o ST 73.1%71.6%72.4% - Biomarcador + - Biomarcador +59.4%58.6%60.3% - Troponina + - Troponina +58.3%57.2%59.2% - Segment ST - Segment ST 35.2%35.4%34.3% Puntaje de riesgo TIMI Puntaje de riesgo TIMI - 0-2* - 0-2*16.1%15.4%15.6% - 3-4 - 3-453.7%55.5%54.5% - 5-7 - 5-730.3%29.1%29.9% *80.1% fueron biomarcadores + o tenían inicialmente STΔ 97% fueron TIMI riesgo intermedio alto, o biomarcador +, o +STΔ ACC 2007

7 Clinical Trial Results. org 11.7%11.8%1.01 (0.90-1.12) <0.001 0.93 Risk ratio ±95% IC Risk ratio ±95% IC Objetivo Primario Medidas del Objetivo primario – 30 Días HNF/Enoxaparin + GPI vs. Bivalirudina + GPI Beneficio clínico neto Compuesto de isquemia Sangrado mayor Bivalirudina + IIb/IIIa mejor HNF/Enox + IIb/IIIa mejor Bival + IIb/IIIa HNF/Enox + IIb/IIIa RR (95% IC) p value (no inferioridad) (superior) 7.3%7.7%1.07 (0.92-1.23) 0.015 0.39 5.7%5.3%0.93 (0.78-1.10) <0.001 0.38 No inferioridad - Límite Superior Stone GW et al. NEJM 2006;355:2203-16

8 Clinical Trial Results. org Medidas del Obejtivo Primario – 30 Días Bivalirudina sola mejor HNF/Enox + IIb/IIIa mejor Risk ratio ±95% IC Risk ratio ±95% IC Objetivo Primario Bival sola HNF/Enox + IIb/IIIa RR (95% IC) Beneficio clinico neto Compuesto de Isquemia Sangrado Mayor No inferioridad – límite superior 11.7%10.1%0.86 (0.77-0.97) <0.001 0.015 7.3%7.8%1.08 (0.93-1.24) 0.01 0.32 5.7%3.0%0.53 (0.43-0.65) <0.001 p value (no inferioridad) (superior) HNF/Enoxaparina + GPI vs. Bivalirudina Sola Stone GW et al. NEJM 2006;355:2203-16

9 Clinical Trial Results. org Ensayo Clínico Acuity : Seguimiento 1 año Bivalirudina + GP IIb/IIIa (n=4,604 ) Bivalirudina alone (n= 4,612) 13,819 pacientes ACC 2007 R HNF/Enoxaparina + GP IIb/IIIa (n=4,603 ) Bivalirudina alone n= 4,521 (98.0%) 25 retirados 62 perdidos para seguimiento 33 retirados 69 perdidos para seguimiento 25 retirados 66 perdidos para seguimiento HNF/Enoxaparina + GP IIb/IIIa n=4,516 (98.1%) Bivalirudina + GP IIb/IIIa n=4,502 (97.8%) Objetivos Primarios: Combinado de isquemia (muerte. IAM, revascularización no planeada) y trombosis del stent

10 Clinical Trial Results. org 0306090120150180210240270300330360390 0 5 15 25 Compuesto de Isquemia (%) Días Desde Randomización 10 20 HNF/Enoxaparina + IIb/IIIa Bivalirudina + IIb/IIIa Bivalirudina sola Estimado P (log rank) 30 días 7.4% 0.36 7.8% 0.34 7.9% Estimado P (log rank) 16.3% 0.38 16.5% 0.31 16.4% 1 año p=0.55 Bivalirudina sola vs. Hep+GPI HR [95% CI] = 1.05 (0.95-1.17) Bivalirudina+GPI vs. Hep+GPI HR [95% CI] = 1.05 (0.94-1.16) Punto Final: Compuesto por Eventos Isquémicos (Muerte, IAM, Revascularización no Planeada por Isquemia) HNF/Enoxaparina + GPI vs. Bivalirudina + GPI vs. Bivalirudina Sola ACC 2007

11 Clinical Trial Results. org Compuesto por Eventos Isquémicos a 1 Año Hazard ratio ±95% IC Hazard ratio ±95% IC Bival sola HNF/Enox + IIb/IIIa HR (95% IC)P int 0.67 Bivalirudina sola mejor HNF/Enox + IIb/IIIa mejor 19.8%19.2%1.09 (0.96-1.23) 21.1%20.7%1.04 (0.79-1.36) 9.0%9.6%0.97 (0.76-1.24) Tratamiento Actual ICP (n=5179) CABG (n=1040) Médico (n=2994) 17.7% 14.6% 16.4% 16.1% 1.14 (0.99-1.30) 0.95 (0.80-1.14) 0.11 Biomarcadores (CK/Trop) Elevado (n=5072) Normal (n=3402) 16.2% 16.4% 17.2% 14.3% 0.97 (0.86-1.11) 1.20 (1.01-1.44) 0.07 Pre Tienopiridina Si (n=5751) No (n=3305) HNF/Enoxaparina + GPIIb/IIIa vs. Bivalirudina sola Estimado KM 1 año ACC 2007

12 Clinical Trial Results. org Infarto de Miocardio 0306090120150180210240270300330360390 0 5 10 15 Días desde randomización UFH/Enoxaparin + GPI vs. Bivalirudin + GPI vs. Bivalirudin Alone UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa Bivalirudin + IIb/IIIa Bivalirudin alone Estimado P (log rank) 30 day 4.4% 0.694.6% 0.364.8% Estimado P (log rank) 6.2% 0.636.4% 0.107.1% 1 year p=0.24 IAM (%)

13 Clinical Trial Results. org 0306090120150180210240270300330360390 0 5 10 15 Días desde Randomización Revascularización no Planeada (%) UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa Bivalirudin + IIb/IIIa Bivalirudin alone HNF/Enoxaparina + GPI vs. Bivalirudina + GPI vs. Bivalirudina Sola Unplanned Revascularization Estimate P (log rank) 30 day 2.3% 0.20 2.8% 0.72 2.4% Estimate P (log rank) 8.6% 0.17 9.5% 0.52 8.9% 1 year p=0.39 ACC 2007

14 Clinical Trial Results. org 0306090120150180210240270300330360390 0 3 4 5 Trombosis del Stent (%) Días desde Randomización 2 1 Stent Thrombosis (Defn. Protocolo) Stents Farmacológicos (DES) vs. Stents Metálicos (BMS) Estimado P (log rank) 1 DES (N=4630) 0.38 2.2% 1 año BMS (N=2528)2.3% Todos (N=7158)2.2% ACC 2007

15 Clinical Trial Results. org Trombosis del Stent (Protocolo): Definitiva/Probable ACC 2007 Bivalirudina sola (n=2407) P 1 value P 2 value Total- Todos ptes con stents 2.3 %2.4%1.9%0.380.74 0-30 días 0-30 días 1.3 % 1.6%1.3%0.390.97 30 días – 1 año 30 días – 1 año1.0%0.8%0.5%0.780.52 Total- Al menos 1 DES implantado 2.5%2.4%1.8%0.440.89 0 – 30 días 0 – 30 días1.2%1.8%1.2%0.280.87 30 días – 1 año 30 días – 1 año1.3%0.7%0.6%0.820.64 Total – Solo un BMS implantado 2.3%2.6%2.0%0.690.71 0 – 30 días 0 – 30 días1.6%1.6%1.5%>0.990.87 30 días – 1 año 30 días – 1 año0.6%1.0%0.5%0.490.65 HNF/Enoxaparina + GP IIb/IIIa (n=2348 ) Bivalirudina + GP IIb/IIIa (n=2403 ) P 1 = Bivalirudina + GPI vs. HNF/Enox+GPI; P 2 = Bivalirudina sola vs. HNF/Enox+GPI

16 Clinical Trial Results. org 0306090120150180210240270300330360390 0 4 5 Mortalidad (%) Días desde Aleatorización 2 1 Mortalidad: 524 Total de Muertes en un Año HNF/Enoxaparina + GPI vs. Bivalirudina + GPI vs. Bivalirudina Sola UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa Bivalirudin + IIb/IIIa Bivalirudin alone Estimate P (log rank) 1.4% 0.53 1.6% 0.39 1.6% Estimate P (log rank) 4.4% 0.93 4.2% 0.66 3.8% 1 year p=0.90 Bivalirudina+GPI vs. Hep+GPI HR [95% CI] = 0.99 (0.80-1.22) 30 day 3 Bivalirudina sola vs. Hep+GPI HR [95% CI] = 0.95 (0.77-1.18) ACC 2007

17 Clinical Trial Results. org Muerte a 1-Año HNF/Enoxaparina + GPIIb/IIIa vs. Bivalirudina sola Hazard ratio ±95% CI Hazard ratio ±95% CI Bival sola UFH/Enox + IIb/IIIa HR (95% IC)P int 0.96 Bivalirudina sola mejor HNF/Enox + IIb/IIIa mejor 3.2%4.0%0.95 (0.70-1.29) 6.8%6.7%1.03 (0.64-1.66) 4.0%4.3%0.95 (0.66-1.37) Tratamiento Actual PCI (n=5179) CABG (n=1040) Médico (n=2994) 4.8% 2.4% 5.0% 3.6% 1.04 (0.80-1.34) 0.84 (0.55-1.28) 0.40 Biomarcadores (CK/Trop) Elevada (n=5072) Normal (n=3402) 3.5% 4.0% 4.2% 4.4% 0.90 (0.68-1.18) 1.05 (0.74-1.48) 0.52 Pre Tienopiridina Si (n=5751) No (n=3305) Estimado KM 1 año ACC 2007

18 Clinical Trial Results. org Mortalidad Tempana y Tardía Análisis de puntos de referencia 0306090120150180210240270300330360390 0 3 4 2 1 HNF/Enoxaparina + IIb/IIIa Bivalirudina + IIb/IIIa Bivalirudina sola 30 días Estimado P (log rank) 1.4% 0.53 1.6% 0.39 1.6% Estimado P (log rank) 3.1% 0.54 2.7% 0.21 2.3% 30d - 1 año p=0.45 Mortalidad (%) Días desde Randomización ACC 2007

19 Clinical Trial Results. org Mortalidad (%) Días desde Aleatorización 0306090120150180210240270300330360390 0 5 15 30 10 25 20 1 año Estimado Major Bleed only (without MI) (N=551)12.5% 28.9%Both MI and Major Bleed (N=94) 3.4%No MI or Major Bleed (N=12,557) MI only (without Major Bleed) (N=611)8.6% Impacto de IM y Sangrado Mayor (no-CABG) en los Primeros 30 días Sobre el Riesgo de Muerte en un Año 28.9% 12.5% 8.6% 3.4% ACC 2007

20 Clinical Trial Results. org Day 0 – 2 after MI 12.6 (7.8-20.4) 29 (37.6) <0.0001 Day 3 – 7 after MI 5.3 (2.7-10.4) 11 (14.3) <0.0001 Day 8 – 35 after MI 1.6 (0.8-3.1) 12 (15.6) 0.18 Day > 35 after MI 1.2 (0.8-1.9) 25 (32.5) 0.34 Day 0 – 2 after Major Bleed 3.0 (1.6-5.6) 12 (12.9) 0.0009 Day 3 – 7 after Major Bleed 4.0 (2.1-7.5) 15 (16.1) <0.0001 Day 8 – 35 after Major Bleed 4.5 (2.8-7.4) 25 (26.9) <0.0001 Day > 35 after Major Bleed 2.2 (1.5-3.2) 41 (44.1) <0.0001 P-value Influencia de Sangrado Mayor No-CABG e IM en los Primeros 30 Días Sobre el Riesgo de Muerte en un Año Muertes (n/%) HR ± 95% IC 0.5 1 2 4 8 16 HR (IC) ACC 2007

21 Clinical Trial Results. org Conclusiones En pacientes con moderado y alto riesgo de Síndrome Coronario Agudo bajo una estrategia invasiva temprana con el uso de inhibidores de la glicoproteina IIb/IIIa Bivalirudina es un aceptable substituto tanto para heparina no fraccionada como para enoxaparina. Comparando tanto heparina nofraccionada/enoxaparina con inh de la GP IIb/IIIa o bivalirudina with inh de la GP IIb/IIIa Una estrategia de tratamiento con solo bivalirudina resulta en una marcada reducción de sangrado a 30 dias y tasas similares de mortalidad e isquemia a 1 aňo Los resultados de este estudio establecen un relación importante entre complicaciones por sangrado iatrogénico y la mortalidad subsecuente en pacientes con Síndrome Coronario Agudo. En pacientes con moderado y alto riesgo de Síndrome Coronario Agudo bajo una estrategia invasiva temprana con el uso de inhibidores de la glicoproteina IIb/IIIa Bivalirudina es un aceptable substituto tanto para heparina no fraccionada como para enoxaparina. Comparando tanto heparina nofraccionada/enoxaparina con inh de la GP IIb/IIIa o bivalirudina with inh de la GP IIb/IIIa Una estrategia de tratamiento con solo bivalirudina resulta en una marcada reducción de sangrado a 30 dias y tasas similares de mortalidad e isquemia a 1 aňo Los resultados de este estudio establecen un relación importante entre complicaciones por sangrado iatrogénico y la mortalidad subsecuente en pacientes con Síndrome Coronario Agudo. ACC 2007