TERAPIAS BIOLÓGICAS EN ESPONDILITIS ANQUILOSANTE Dr. Juan Manuel Martos Fernández. Reumatólogo. 3 de Diciembre de 2005.

ÍNDICE 1. Conceptos generales sobre Espondilitis Anquilosante (EA). 2. Terapias biológicas en EA. - Características de los fármacos. - Indicaciones y contraindicaciones. - Efectos secundarios: prevención y tratamiento. - Recomendaciones en situaciones especiales.

CONCEPTO Enfermedad articular inflamatoria crónica, asociada al antígeno HLA-B27, de causa desconocida, que afecta predominantemente al esqueleto axial, especialmente a las articulaciones sacroilíacas. Otras manifestaciones: - Artritis periférica (MM.II.) - Entesitis (inserción tendones). - Extraarticulares.

INTRODUCCIÓN Espondiloartropatías seronegativas: - Espondilitis Anquilosante (EA). - Espondiloartritis Psoriásica. - Artritis Reactiva – Síndrome de Reiter. - Artropatía asociada a Enfermedad Inflamatoria Intestinal (Colitis Ulcerosa/Crohn). - Espondiloartropatía Indiferenciada.

INTRODUCCIÓN Características más o menos comunes: - Sacroilitis en radiografías. - Artritis periférica asimétrica. - Factor reumatoide negativo. - HLA-B27 positivo. - Agregación familiar. - Afectación extraarticular (p. ej. uveítis).

EPIDEMIOLOGÍA Frecuencia: 0´1-0´2% de la población. 1-2% de los HLA-B27+. Mayor entre familiares de pacientes. Raza blanca más frecuente. Hombres 2 ó 3 veces más que mujeres.

¿CÓMO SE PRODUCE? Factores ambientales (¿bacterias o virus?) Individuo predispuesto (B27+, familiares con EA) Defensas atacan estructuras propias

CUADRO CLÍNICO Aparato locomotor: - Lumbalgia: <40 años, rigidez matinal, >3 meses, alivio con ejercicio. - Dolor alternante en nalgas. - Dolor torácico: limitación de expansión del tórax. - Inflamación de tendones (entesitis): aquíleo, fascia plantar, etc. … - Dolor (e inflamación) de articulaciones periféricas: caderas, hombros y rodillas. - Osteopenia-osteoporosis.

CUADRO CLÍNICO Manifestaciones extraarticulares: - Cansancio, fiebre, pérdida de peso. - Inflamación ocular: uveítis. - Afectación cardiaca (poco frecuente): arritmias, insuficiencia aórtica. - Fibrosis de vértices pulmonares (raro). - Afectación neurológica: compresión de médula y raíces nerviosas por inestabilidad vertebral. - Afectación renal: amiloidosis (infrecuente, enfermedad de larga duración).

RADIOLOGÍA Sacroilitis bilateral

RADIOLOGÍA Otras imágenes: - Sindesmofitos: “puentes entre vértebras”. - Cuadratura de cuerpos vertebrales. - Calcificación de tendones (espolones). - Lesiones en articulaciones periféricas. TAC o RNM: diagnóstico precoz si Rx simple dudosa. No para seguimiento.

TRATAMIENTO Natación y gimnasia en agua. Evitar deportes bruscos. Fisioterapia y posturas correctas. Fármacos: - AINEs: Indometacina (eficacia demostrada). - Infiltración local con corticoides: Artritis periférica. - Sulfasalazina: Mejoría sintomática. Artritis periférica. - Metotrexato: Resistencia a anteriores (A. periférica). No evidencias científicas en EA, sí en otras espondiloartropatías.

TRATAMIENTO ESPONDILOARTROPATÍA ¿ ? AFECTACIÓN AXIAL AFECTACIÓN PERIFÉRICA AINEs (3 meses) AINEs (3 meses) SULFASALAZINA y/o METOTREXATO (y/o HIDROXICLOROQUINA) (3-4 meses) Anti-TNF ¿ ?

TRATAMIENTO Terapias biológicas: - Anti-TNFα: Infliximab (Remicade®). Etanercept (Enbrel®). Adalimumab (Humira®). - Antagonista del receptor de IL-1: Anakinra (Kineret®). - Anti-CD20: Rituximab (No comercializado).

INFLIXIMAB Anticuerpo quimérico (75% humano, 25% de ratón) frente al TNFα. Dosis: (3)-5 mg/kg i.v. (0, 2, 6 semanas y cada 6-8 semanas posteriormente). ¿Asociado a un inmunosupresor (Metotrexato)? Indicaciones: AR, Crohn, EA, APso. *4-en el 40% de los pacientes en los que se administre solo aparecen ac anti-ac quimericos, de forma inversamente....

ETANERCEPT Análogo del receptor-2 (soluble) del TNFα. Dosis: 25 mg s.c./2 v/sem (50 mg./semana). Forma juvenil (4 a 18a.)→0´4 mg/kg. Indicaciones: AR, A.Pso, EA, AIJ.

ADALIMUMAB Anticuerpo humano contra TNFα. Dosis: 40 mg s.c./2 sem. (o semanalmente) Indicaciones: AR. *2-si disminucion de eficacia se puede administrar una vez a la semana.

INDICACIONES DE ANTI-TNF EN ESPONDILITIS Fracaso de los tratamientos previos: - AINEs (mínimo 2, de entre Indometacina, Fenilbutazona y Diclofenaco), realizado a dosis plenas, correctamente, durante 3 meses. Y/o en afectación periférica o entesitis: - Dos infiltraciones locales con corticoides. - Un inmunosupresor (Sulfasalazina o Metotrexato) habiendo llegado a dosis máximas, durante 3 ó 4 meses.

¿QUÉ ENTENDEMOS POR FRACASO? Persistencia de la actividad de la enfermedad: Inflamación articular, dolor de ritmo inflamatorio, elevación de VSG y/o PCR, índices de actividad… Riesgo de enfermedad grave: Evolución rápida, lesiones severas, afectación de articulaciones importantes.

ANTI-TNF: GENERALIDADES - No existen estudios que demuestren diferencias de eficacia entre los diferentes anti-TNF. - La elección del anti-TNF debe realizarse en función de la experiencia clínica acumulada, preferencias del paciente, vía de administración y costes. - La falta de respuesta de un fármaco no implica ineficacia de otro.

¿QUÉ PARECEN CONSEGUIR? Mejoría de los síntomas. Modificación de los cambios estructurales que provoca la enfermedad. Mejoría de la osteoporosis asociada.

CONTRAINDICACIONES - Infección activa en cualquier localización. - Artritis séptica en el último año - Infección sobre prótesis articular, en un año si ésta se retiró, o indefinidamente mientras no se retire. - Insuficiencia cardiaca avanzada (grados III o IV). - Enfermedad desmielinizante (Esclerosis Múltiple). - Tumor maligno activo o antecedente menos de 5 ó 10 años antes. - Linfoma, leucemia y otras enfermedades proliferativas sanguíneas.

ANTI-TNF: EFECTOS SECUNDARIOS - Reacciones a la infusión: Alergias Hipotensión arterial. - Infecciones: Tuberculosis. - Agravamiento o aparición de Insuficiencia cardiaca. - Enfermedad desmielinizante (similar a EM). - Autoanticuerpos (ANA) y lupus-like. - Tumores: Linfoma. Tumores sólidos.

ANTI-TNF Y REACCIONES A LA INFUSIÓN Poco frecuentes en general y aún menos si el anti-TNF se combina con Metotrexato. Generalmente bien tolerados. Reacción local en el lugar de inyección s.c.: hemorragia, hematoma superficial, eritema, picor, dolor, hinchazón. Más frecuente durante el primer mes y va disminuyendo. Reacción a la infusión i.v.: fiebre, rash, artralgias, disnea, vómitos, hipotensión. Más frecuente en la primera infusión y con tendencia a mejorar en las sucesivas. Si se produce, interrumpir o disminuir la velocidad de infusión y pautar corticoides en las siguientes. Si se produce cualquier reacción alérgica o anafiláctica grave, anti-TNF debería interrumpirse inmediatamente y comenzar una terapia apropiada.

ANTI-TNFα E INFECCIÓN Infecciones más frecuentes: vías respiratorias altas Infecciones graves (hospitalización): - neumonía. - bronquitis. - peritonitis. - septicemia. - pielonefritis. - artritis séptica. - osteomielitis. - celulitis. - fúngicas. - herpes zoster. - abscesos abdominales, psoas... Clasicamente las infecciones mas fr que han ocurrido con el tto antitnf han sido las infecciones de vias resp altas. Como infecciones graves, entendidas estas como las que requieren hospitalizacion, se han dado casos de ....

ANTI-TNFα E INFECCIÓN Ante una infección en una terapia con anti-TNF: - Suspender inmediatamente anti-TNF. - Tratar la infección enérgicamente con los antibióticos y las medidas de ayuda que sean precisas. - No reanudar anti-TNF mientras no exista la certeza de que la infección se ha resuelto.

ANTI-TNFα E INFECCIÓN TUBERCULOSIS (I) Al comienzo del uso de anti-TNF se encontró un incremento de casos de tuberculosis. Formas atípicas. Antes de iniciar una terapia biológica, asegurar: - Test de Mantoux y booster negativos (induración menor de 5 mm de diámetro a las 48-72 h.) - Rx de tórax sin secuelas de tuberculosis. - Ausencia de infección mal tratada en el pasado y de contacto actual con tuberculosis activa.

ANTI-TNFα E INFECCIÓN TUBERCULOSIS (II) Si todo lo anterior se cumple, iniciar anti-TNF. Si no se cumple alguno de los anteriores, profilaxis previa con Isoniacida 1 comp. al día durante 9 meses. Se puede iniciar terapia biológica un mes después de comenzada esta pauta.

ANTI-TNFα E INFECCIÓN TUBERCULOSIS (III) Si tuberculosis durante el tratamiento: - Suspender anti-TNF. - Tratamiento antibiótico con tres fármacos (Isoniacida, Rifampicina y Piracinamida) 2 meses y con los dos primeros seguir hasta completar 9 meses o un año. - Reevaluar la utilización de anti-TNF.

ANTI-TNFα E INFECCIÓN HEPATITIS C Si anti-TNF: Biopsia hepática previa (aconsejable). Monitorizar transaminasas y carga viral. HEPATITIS B Marcadores virales previos. Hepatitis B inactiva: Tratamiento antiviral y toma de biopsia antes. Monitorizar función hepática y carga viral. Hepatitis B activa: No anti-TNF y tratamiento antiviral. Reactivación de Hepatitis B con anti-TNF: Suspenderlo. Pautar antiviral.

ANTI-TNFα E INFECCIÓN VIH-SIDA Posible uso de antiTNF si inmunosupresión no severa bajo: - Monitorización de recuento de linfocitos CD4. - Vigilancia estrecha de posibles infecciones.

ANTI-TNF E INSUFICIENCIA CARDIACA. Insuficiencia cardiaca grado I-II: Ecocardiograma. - Si Fracción de Eyección > 50% podría utilizarse anti-TNF con vigilancia estrecha de la evolución de la Insuficiencia cardiaca y suspenderlo si empeora. - Si Fracción de Eyección < 50%: Contraindicado. Insuficiencia cardiaca grado III-IV: Contraindicado. Insuficiencia cardiaca de novo mientras se utiliza anti-TNF: Suspenderlo (al menos momentáneamente) y evaluar otras posibles causas de ésta.

ANTI-TNF E INSUFICIENCIA HEPÁTICA O RENAL En pacientes con insuficiencia renal o hepática no parece requerirse ajuste de dosis. La experiencia clínica en este tipo de pacientes es limitada. Fallo hepático con anti-TNF asociado a otras causas: sepsis, tuberculosis, isoniacida, alcohol, VIH, metotrexato... *Despues de la comercializacion de los tb han aparecido casos de Tox hepatica pero en su gran mayoria fueron en casos donde este fallo hepatico se podia justificar por la toxicidad de otros f como pe mtx o isoniacida o bien otras enfermedades como tbc, vih...)

ANTI-TNF Y ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES Anti-TNF contraindicados en enfermedad desmielinizante y precaución en Historia familiar de Esclerosis Múltiple. Si aparecen signos o síntomas sugestivos de desmielinización con anti-TNF: - Suspenderlo. - Examen neurológico completo. - RMN cerebral con y sin contraste. - Punción lumbar para estudio LCR. - Si anteriores no concluyentes o progresión rápida, realizar biopsia cerebral - Considerar tratamiento con corticoides, INF-β o IG iv.

ANTI-TNF Y AUTOANTICUERPOS ANA y ANTI-DNA Anti-TNF pueden inducirlos, pero, sin otros datos, sólo hay que vigilarlos periódicamente. LUPUS-LIKE Casos aislados. Clínica cutánea y articular No precisa tratamiento, sólo suspender anti-TNF (que no deben volverse a utilizar).

ANTI-TNF Y LINFOMA Casos aislados de linfoma en pacientes con AR. La mayoría tenían exposición a metotrexato y/o antecedente de infección por VEB. Antecedente de linfoma: anti-TNF contraindicado. Linfoma aparecido durante el tratamiento anti-TNF: suspenderlo y tratar el linfoma (en la mayoría de los casos han mejorado o remitido).

ANTI-TNF Y TUMORES Casos de reactivación de tumores sólidos mientras tratamiento anti-TNF No hay estudios que demuestren mayor riesgo de tumor sólido con anti-TNF. Se podría administrar anti-TNF si existe remisión completa del tumor mantenida durante más de 10 años (¿5 años?).

ANTI-TNF: RECOMENDACIONES - Embarazo y lactancia. - Cirugía. - Vacunaciones.

ANTI-TNF Y EMBARAZO No se han demostrado efectos teratógenos ni aumento de tasa de abortos. Pero, ante la falta de experiencia prolongada: - Suspender anti-TNF 6 meses antes de la gestación. - Asegurar ausencia de embarazo antes de comenzar el tratamiento (test de embarazo). - Evitar embarazo. - Evitar lactancia. Si se produce embarazo durante el tratamiento, suspender anti-TNF, aunque se han producido embarazos ocasionales sin incidencias, incluso manteniendo terapia anti-TNF.

ANTI-TNF Y EMBARAZO Si es el hombre el que recibe anti-TNF: - No parece existir evidencia de que disminuya la calidad ni la cantidad del semen. - No parecen existir efectos teratógenos. - No obstante se recomienda igualmente suspender anti-TNF 6 meses antes de la gestación. - Casos aislados contra recomendaciones sin incidencias.

ANTI-TNF Y VACUNACIÓN - Neumococo: 2 semanas antes de iniciar anti-TNF. Recuerdos cada 2 ó 5 años en <65 años. - Gripe (inactivada): Antes de iniciar anti-TNF. Anual recomendada. - Contraindicadas las vacunas vivas atenuadas: Sarampión y Rubeola (triple vírica), Varicela, Polio oral, Gripe (no SAS), Tuberculosis y Fiebre amarilla. - Resto de vacunas: Pauta habitual. - Niños: Intentar completar calendario 3 meses antes. Si no se puede vacunar → γglobulina.

ANTI-TNF Y CIRUGÍA Suspender anti-TNF desde dos semanas antes hasta dos semanas después de la intervención quirúrgica. Antibioterapia profiláctica previa y posterior a cirugía según protocolos habituales. Instrumentación (artroscopia, dentaria, urinaria...): profilaxis antibiótica 1 hora antes y 2 h después. ¿Suspender anti-TNF 2 semanas?

RESUMEN - La terapia anti-TNF resulta eficaz y segura. - Los riesgos asumidos pueden minimizarse con medidas preventivas adecuadas. - Los efectos secundarios deben tratarse desde el momento en que se detecten, de forma enérgica. - Estamos en el comienzo del camino: en el futuro conoceremos más sobre sus posibles utilidades, su seguridad o sus resultados a largo plazo.

PUERTA A LA ESPERANZA PARA EL. TRATAMIENTO DE. MUCHAS. ENFERMEDADES PUERTA A LA ESPERANZA PARA EL TRATAMIENTO DE MUCHAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS

MUCHAS GRACIAS