Lupus Eritematoso Sistemico Juan Camilo Ricaurte Ciro Residente Medicina Interna

LES Enfermedad autoinmune Producción de anticuerpos Inflamatoria Crónica Multisistémica (Renal) Etiología aún desconocida

LES / Epidemiología Distribución universal Incidencia: 2.0 a 7.6 casos/100,000 hab/año Prevalencia: 12.5 a 50.8 casos/100,000 hab Relación mujer/varón: 6-10:1 Prevalencia en población general: 1/2000

LES / Epidemiología 3 a 6 veces más frecuente en negros 2 a 5 veces más fte en orientales? Edad inicio: 15-40 años, x: 28 años Sexo: Fem 90%

Etiología Multifactorial Factores genéticos Ambientales Hormonales

Factores genéticos Interacción entre múltiples genes determina la gran complejidad clínica del LES 10% pacientes con LES tienen familiar con LES > concordancia en gemelos monocigotos 40% ptes con deficiencia de C2 LES Haplotipo B8, DR2, DR3

LES / Factores ambientales Radiaciones UVA y UVB Tóxicos (aminas aromáticas, hidracinas) Dieta (L-canavanina/alfalfa para ANAs) Fármacos (p.ej. Hidralazina, procainamida)

Factores hormonales / LES LES > frecuente en mujeres LES alfa-hidroxiestrona de prolactina dehidroepiandrosterona Exacerbación del LES con anticonceptivos

Proporción mujeres/hombres en Lupus Eritematoso Generalizado.

LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO HORMONALES GENETICOS AMBIENTALES MEDICAMENTOS

LES / Cuadro clínico No existe cuadro clínico característico Gran diversidad de síntomas y signos Puede iniciar de manera inespecífica: fiebre, astenia, anorexia y pérdida de peso Intervalo entre el inicio de la sintomatología y el diagnóstico de LES: 6 meses a 5 años

LES / Manifestaciones cutáneas Agudo Lesiones específicas: 30 a 90% de casos Erupción en “alas de mariposa”: 40% casos Exantema generalizado Lupus eritematoso cutáneo subagudo: anular con borde activo o psorasiforme Crónico Lupus discoide: crónica, deja cicatriz, única ó múltiple, frecuente en cara y pabellón auricular Paniculitis lupica

Respeta el surco nasogeniano Lupus cutáneo agudo Eritema malar Respeta el surco nasogeniano 24

Lupus cutáneo Subagudo Eritema anular poli cíclico 24

Lupus cutáneo crónico Lupus discoide Paniculitis lupica Parches eritematosos sobreelevados con escamas queratósicas, cicatrices atróficas Paniculitis lupica 24

LES/Manifestaciones cutáneas Lesiones inespecíficas: Telangiectasias periungueales, lesiones purpúricas, urticaria Ulceras orales/nasales en 25% casos Fenómeno de Raynaud: 30% Alopecia Fotosensibilidad

LES / Manifestaciones músculo-esqueléticas Artralgias/artritis: 90% casos Manifestación inicial Artritis es no EROSIVA Mialgias Artropatía de Jaccoud en 10% casos Factores de riesgo para osteonecrosis: Corticoesteroides, vasculitis, Raynaud, hiperlipidemia, antifosfolípidos

Artropatía de Jaccoud Deformidad severa Reversible al inicio Articulaciones de manos y pies desviación cubital hiperextensión de las interfalángicas boutonnière, cuello de cisne flexión de las articulaciones MTF (4º y 5º dedo) Rx normal cuando se reducen de forma pasiva Densidad ósea, en general, normal sin erosiones marginales

LES / Nefropatía Frecuencia afección renal clínica: 50% Frecuencia en estudios de necropsias con estudio de inmunofluorescencia y microscopía electrónica: 90% Supervivencia pacientes con nefropatía y Tx: 5 años: 92% 10 años: 72% 20 años: 52%

Clasificación de la OMS Nefropatía lúpica

Clasificación de la OMS Nefropatía lúpica

Indices histológicos de actividad y cronicidad / Nefritis lúpica Indice de actividad Lesiones glomerulares: Proliferación celular Necrosis fibrinoide/cariorrexis Trombos hialinos Semilunas celulares Infiltración por leucocitos Lesiones tubulointersticiales: Infiltración de células mononucleares (Límites 0-24)

Indices histológicos de actividad y cronicidad / Nefritis lúpica Indice de cronicidad Lesiones glomerulares: Glomérulos esclerosados Semilunas fibrosas Lesiones tubulointersticiales: Atrofia tubular Fibrosis intersticial (Límites 0-12)

GMN Proliferativa Difusa Tipo IV Es la 2 forma mas frecuente (30%) y grave Proteinuria variable / síndrome nefrótico Hematuria Insuficiencia renal Hipertensión arterial Anticuerpos anti DNAn Disminución de C3 y C4

Nefropatía lúpica Además de los glomérulos, se pueden afectar las otras estructuras renales: Vasos: trombosis glomerular, vasculitis necrosante, arteriosclerosis Túbulos e intersticio renal: nefritis tubulo- intersticial

Nefropatía Lúpica Predictores de mala evolución Creatinina sérica anormal Edad avanzada Proteinuria marcada Hipoalbuminemia Hipertensión arterial Biopsia renal: actividad intensa y cronicidad Anticuerpos antifosfolípidos

LES / Neuropsiquiátrico Manifestaciones neurológicas Centrales Meningitis aséptica Enfermedad cerebrovascular Síndrome desmielinizante Cefalea Trastorno del movimiento (corea) Mielopatía Crisis convulsivas Estado confusional agudo Trastorno cognitivo

LES / Neuropsiquiátrico Periféricas Polirradiculoneuropatía desmielinizante aguda Disfunción autonómica periférica Mononeuropatía/Polineuropatía Neuropatía craneal Plexopatía Miastenia Gravis

LES / Neuropsiquiátrico Manifestaciones psiquiátricas Trastorno por ansiedad Trastorno del estado de ánimo Psicosis

Manifestaciones neurológicas Cefalea: manifestación neurológica mas frecuente (prevalencia: 10-68%) Epilepsia: Prevalencia 7-35% Fármacos antiepilépticos: lupus por drogas Mielopatía: mal pronóstico Corea: infrecuente, relacionada con anticuerpos antifosfolípidos Meningitis aséptica: LES, fármacos

Enfermedad cerebrovascular Mecanismos patogénicos Vasculitis cerebral Ateroesclerosis acelerada Cardioembolismo Coagulopatía (incluyendo S. antifosfolípido) Disección arterial cervical

LES/ Manifestaciones cardiacas Pericarditis Miocarditis Endocarditis Valvulitis Arritmias: bloqueo A-V Vascular: vasculitis y trombosis Hipertensión arterial pulmonar Hipertensión sistémica Ateroesclerosis acelerada

LES/ Afección aparato respiratorio Enfermedad pleural Pleuritis con/sin derrame: la mas frecuente Neumotórax Enfermedad parenquimatosa pulmonar Neumonitis lúpica aguda: fiebre, disnea, dolor, hipoxemia Hemorragia alveolar: fiebre, disnea, infiltrados, hemoptisis Enfermedad intersticial difusa Obstrucción de la vía aérea: bronquiolitis Enfermedad vascular Hipertensión pulmonar: indistinguible de la HAP primaria TEP: gran asociación con anticuerpos antifosfolípidos Hipoxemia aguda reversible Enfermedad muscular respiratoria: “pulmón encogido” Enfermedad vía aérea superior

LES/ manifestaciones Gastro-Intestinales Anorexia, náuseas y vómitos (30%) Ulceras orales Disfagia Vacsulitis intestinal Trombosis mesentérica (vasculitis, aFL) Perforación intestinal(vasculitis, infarto) Pancreatitis / Hepatitis Enteropatía perdedora de proteínas Colitis ulcerosa Ascitis

LES/Alteraciones hematológicas Anemia: 78% de pacientes, multifactorial enfermedad crónica anemia hemolítica autoinmune Leucopenia Linfopenia: en fase de actividad Trombocitopenia: Alteración de la hemostasia mas frecuente en LES

LES/Alteraciones de laboratorio Anemia, leucopenia, trombocitopenia Leucocitosis con neutrofilia: infección VSG: actividad vs infección Prot C reactiva: actividad vs infección Hipergamaglobulinemia policlonal Factor reumatoide: 20-70% Hipocomplementemia Anticuerpos antinucleares Anticuerpos antifosfolípidos

Criterios de Clasificación para LES. 1.Eritema malar 2.Eritema discoide 3.Fotosensibilidad 4.Ulceras orales 5.Artritis 6.Serositis: a) pleuritis b) pericarditis

Criterios de Clasificación para LES. 7.Enfermedad renal: a) proteinuria > 0.5 gr/día b) cilindros celulares 8.Enfermedad neurológica: a) convulsiones b) psicosis (sin otra causa) 9.Enfermedad hematológica: a) anemia hemolítica b) leucopenia(<4000/mm3) c) linfopenia (<1500mm3) d) trombocitopenia(<100.000mm3) 10.Alteraciones inmunes: a) Células LE (+) b) anti DNA nativo c) anti SM b) VDRL falso positivo 11. ANA (+)

PATRÓN HOMOGÉNEO

PATRÓN ANULAR

PATRÓN NUCLEOLAR

Autoanticuerpos en LES Anti DNA 60% de los pacientes Relacionado con nefritis Sm 30% muy especifico Histonas Lupus inducido por drogas Anti- Ro and La 20-60% and 15-40% Cutáneo Lupus neonatal y bloqueo cardíaco congénito RNP 10-30% ANCAS

Embarazo en pacientes con LES La fertilidad de pacientes con LES es normal. Recomendaciones para pacientes con LES que desean embarazarse: a) Enfermedad inactiva, con dosis bajas de tratamiento o preferentemente sin necesidad de esteroides o inmunosupresores durante al menos 6 meses. b) Función renal normal o estable. c) Solicitar anticuerpos anticardiolipina, anti-SSA y anti-SSB Por definición, el embarazo en pacientes con LES es de alto riesgo y requiere de un cuidado y atención multidisciplinaria.

TRATAMIENTO ANTINFLAMATORIO AINES Salicilatos AINES vida media corta Diclofenaco, iburpofeno, indometacina, Ketoprofeno . AINES vida media larga Naproxeno, piroxicam, meloxicam Coxibs Efectos adversos Renales, gastrointestinales, hepaticos, Hematológicos, dermatológicos, Sistema nervioso

TRATAMIENTO ANTINFLAMATORIO AINES Artralgias / artritris Mialgias Tendinitis / bursitis Fiebre Malestar general y fatiga Serositis Cefalea

TRATAMIENTO ANTINFLAMATORIO CORTICOIDES Dosis y regímenes de administración Días alternos Terapia de mantenimiento Dosis bajas (0.125 mg/kg - 7.5 mg/DÍA) Musculo-esqueléticos, serositis, Constitucionales Dosis intermedias (0.125 -0.5 mg/kg/DIA) Miositis, serositis, hematológico, piel

TRATAMIENTO ANTINFLAMATORIO CORTICOIDES Dosis altas ( 0.6 - 1 mg/kg/Día) Compromiso vital u orgánico mayor “Pulsos” IV Metilprednisolona (15-30 Mg/kg) Compromiso vital, vasculitis, Nefropatias, enf. Sistema nervioso Central

TRATAMIENTO ANTINFLAMATORIO CORTICOIDES Efectos adversos: Supresión eje H-H-S Hipokalemia, Hiperglucemia, Aterosclerosis S. Cushing Cataratas, glaucoma Acné Osteoporosis, retardo de crecimiento,

TRATAMIENTO ANTIMALÁRICO Cloroquina (4 mg/kg ----150mg/día) Hidroxicloroquina (5-7 mg/kg) Efectos inmunológicos Antinflamatorios Hormonales Antiproliferativos Antimicrobianos, Antiagregante plaquetario, Antitrombótico, Transductor /difusor de energia Antihiperlipidémico

TRATAMIENTO ANTIMALÁRICO Utilidad clínica Manifestaciones cutáneas Foto sensibilidad Coadyuvante de aines, corticoides Antifosfolípidos?

TRATAMIENTO ANTIMALÁRICO EFECTOS ADVERSOS SNC Cefalea Diplopía Tinitus Diarrea Alteración reflejo corneal Retinopatía Control anual, fondo y campimetría

TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR Alquilantes Ciclofosfamida Clorambucil Azatioprina (50-150 mg/Dia) Ciclosporina (2-5 mg/kg/Dia; [250-350 ng/ml]) Metotrexato (15-20 mg/Semana) Micofenolato mofetil (0.75-2.5 g/Dia) Aplicación clínica Nefritis lupica Sistema nervioso central

Recomendaciones para la Prevención y el Tratamiento de Osteoporosis inducida por Glucocorticoides Densitometría basal columna lumbar y/o cadera si se inicia tratamiento glucocorticoide >6 meses. Densitometrías de seguimiento cada 6-12 meses durante el tratamiento, para detectar pérdida de hueso. ACR Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis Arthritis Rheum 2001;44:1496-1503.

Pacientes que inician glucocorticoides (prednisona >5 mg/día) durante >3 meses. Modificar estilo de vida: alcohol, tabaco, ejercicio. Iniciar suplementos de calcio. Iniciar suplementos de vitamina D (simple o activada). Prescribir Bisfosfonatos ACR Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis Arthritis Rheum 2001;44:1496-1503.

Muertes por infección en LES

Todos (n 498) pacientes femenino LES. U. Pittsburgh Medical Center Tasa de incidencia por edad de IAM y Angina en Mujeres con Lupus Eritematoso sistemico: Comparación con el estudio de Framingham Todos (n 498) pacientes femenino LES. U. Pittsburgh Medical Center Ene 1, 1980 - Dic 31, 1993, 3 522 años-persona. Framingham Offspring Study 2 208 mujeres de edad similar Mismo periodo, 17 519años- persona. Manzi S, et al. Am J Epidemiol 1997;145:408-15.

Tasa de incidencia por edad de IAM y Angina en Mujeres con Lupus Eritematoso Generalizado: Comparación con el estudio de Framingham

Tasa de incidencia de IAM por 1,000 años-persona en 498 mujeres con LEG, U. Pittsburgh y 2,208 mujeres del Framingham Offspring Heart Study.

Tasa de sobrevida acumulada en Lupus Eritematoso Sistemico.