UNA DE LAS EPIDEMIAS DEL SIGLO XXI DIABETES MELLITUS: UNA DE LAS EPIDEMIAS DEL SIGLO XXI

διαβήτης La primera referencia por escrito, que comúnmente se acepta, corresponde al papiro encontrado por el egiptólogo alemán George Ebers en 1873, cerca de las ruinas de Luxor, fechado hacia el 1.500 antes de la era Cristiana. Este papiro se conserva hoy en día en la biblioteca de la Universidad de Leipzig (Alemania). Es un rollo de papiro que al desenrollarlo medía 20 m de largo por 25 cm de ancho y en él está escrito todo lo que se sabía o se creía saber sobre medicina. Un párrafo está dedicado a la extraña enfermedad, a la que siglos después los griegos llamarían diabetes

2003 Diabéticos:194.000.000 2025 Diabéticos:314.000.000 Intolerantes:314.000.000 Intolerantes:472.000.000

Prevalencia de diabetes en el 2030 Proyección de la OMS Number of persons <5,000 5,000–74,000 75,000–349,000 350,000–1,500,000 >1,500,000 No data available In 2025, diabetes cases in adults are predicted to have doubled globally from 1997 figures. Dietary and other lifestyle factors will cause an increase from 143 million in 1997 to 300 million.1 Type 2 diabetes is thought to contribute to 90% of these cases.2 King et al3 estimated the prevalence of diabetes and the number of individuals with diabetes who are > 20 years of age in all countries of the world for three points in time (1995, 2000 and 2025). The major portion of the numerical increase in diabetes is predicted to occur in developing countries. There will be a 42% increase, from 51 to 72 million, in developed countries and a 170% increase, from 84 to 228 million, in developing countries.3 Therefore, by 2025, more than 75% of individuals with diabetes will reside in developing countries, compared with 62% in 1995.3 1. World Health Organization. The World Health Report: life in the 21st century, a vision for all. Geneva: WHO, 1998. 2. World Health Organisation. The World Health Report: Conquering suffering, enriching humanity. Geneva: WHO, 1997. 3. King H, et al. Diabetes Care 1997; 21:1414–1431. TOTAL DE CASOS 330 MILLONES Adapted from World Health Organization. The World Health Report: life in the 21st century, a vision for all. Geneva: WHO, 1998.

DIABETES MELLITUS EN ARGENTINA Prevalencia estimada: 8.5% en las personas >20 a. En mayores de 65 años: aproximadamente 20% Entre el 35-50% desconoce su condición. CON RESPECTO A LA DIABETES TIPO 1, NUESTRA PREVALENCIA ES DE 0.7 A 1% EN MENORES DE 20 AÑOS DETECCION TEMPRANA PREVENCION

PRESUPUESTO TOTAL DE SALUD: COSTOS DIRECTOS (2.5 A 15%) COSTOS INDIRECTOS COSTOS INTANGIBLES EUROPA: Costo directo médico anual promedio: -€2.834 per cápita. LA ATENCION DE LOS DIABETICOS CONSUME HABITUALMENTE EL 5-10% DEL PRESUPUESTO TOTAL DE SALUD Gagliardino. Diabetes y otros FRCV. 2005

$$$$ $ años Complicaciones tardías Complicaciones agudas Terapia La medicación antihiperglucémica requiere el < del 10 % de los costos directos. $$$$ Las complicaciones agudas incrementan al doble los costos. Complicaciones tardías Las complicaciones tardías son la real carga económica de la enfermedad Complicaciones agudas Terapia inicial $ años USA: U$174 BILLONES GASTADOS EN 2007 Decision Resourses. Final Report, Vol II-X Diabetes Care, marzo 2008

50%de los pacientes tienen complicaciones al diagnóstico MICROVASCULAR MACROVASCULAR Retinopatía Enfermedad Cerebrovascular Enf. Coronaria Nefropatía In the UKPDS, 50% of patients had a complication at diagnosis.1 Neuropathy affects around 70% of those with diabetes at the time of diagnosis, leading to 55,000–60,000 amputations in the USA each year.2 Retinopathy, glaucoma or cataracts occur in around 10% of people after 15 years of diabetes. Blindness affects around 2%.2 Nephropathy is the leading cause of end-stage renal disease.2 Coronary heart disease (CHD) affects 7.5–20% of all people with diabetes over 45 years of age in the USA. The risk of CHD is two to four times higher than for those without diabetes.2 Cerebrovascular disease: the risk of stroke is two to four times higher in people with diabetes. 15% of people with type 2 diabetes die from stroke.2 The risk of peripheral vascular disease is four to eight times higher in people with type 2 diabetes.2 1. UK Prospective Diabetes Study Group. UKPDS 33. Lancet 1998; 352:837–853. 2. World Health Organization/International Diabetes Federation. The economics of diabetes and diabetes care: a report of the Diabetes Health Economics Study Group. 1999 (WHO). Enfermedad vascular periférica Neuropatía 1UK Prospective Diabetes Study Group. UKPDS 33. Lancet 1998; 352:837–853.

DIABETES IMPACTO SOBRE LA SALUD EN USA Sexta causa de mortalidad Enfermedad cardiovascular DIABETES Insuficiencia renal Disminución de 5 a 10 años en la expectativa de vida Ceguera Amputación Diabetes Statistix, 1995 (update 1997)

DIABETES Y MORBILIDAD Primera causa de ceguera, en menores de 50 años. Primera causa de nuevos casos de hemodialisis en el mundo. Responsable de amputaciones no traumáticas, 17 veces más frecuentes que en no diabéticos. Presencia de factores de riesgo cardiovascular dos a tres veces superior que en no diabéticos

Causas de mortalidad prematura Diabetes Diabetes Tipo 1 (%) Tipo 2 (%) Enf. Cardiovascular 15 58 Enf. Cerebrovascular 3 12 Nefropatía 55 3 Coma diabético 4 1 Cáncer 0 11 Infecciones 10 4 Otras 13 11 Pickup J. Handbook of diabetes 1999

Diabetes es…. HIPERGLUCEMIA SOSTENIDA

HIPERGLUCEMIA DAÑO TISULAR DETERMINANTES GENETICOS DE SUSCEPTIBILIDAD INDIVIDUAL CAMBIOS AGUDOS REPETIDOS EN EL METABOLISMO CELULAR HIPERGLUCEMIA DAÑO TISULAR CAMBIOS A LARGO PLAZO EN MACROMOLECULAS ESTABLES FACTORES INDEPENDIENTES DE ACELERACION Brownlee M., Diabetes 2005

QUIEN ES DIABÉTICO?

VALORES ACEPTADOS POR LA SOCIEDAD CRITERIOS DIAGNÓSTICOS. Glucemia en ayunas =o > 126 mg/dl. Glucemia post carga (120´) =o> 200 mg/dl. Glucemia al azar =o> 200 mg/dl. (con síntomas). VALORES ACEPTADOS POR LA SOCIEDAD ARGENTINA DE DIABETES ADA, 1997

VALORES ACEPTADOS POR LA SOCIEDAD CRITERIOS DIAGNÓSTICOS. Glucemia alterada de ayunas =111 a 125 mg/dl. (GAA) Tolerancia alterada a la Glucosa = 141 a 199mg/dl. (TAG) LA ADA PROPONE DESCENDER EL VALOR MAXIMO DE GLUC. NORMAL A 100. LA GAA Y LA TGA SON DENOMINADAS PREDIABETES POR ADA (DISCUTIBLE) SOLO UN 50% DE ESTAS PERSONAS DESARROLLARAN DBT EN LOS PROX 10 AÑOS VALORES ACEPTADOS POR LA SOCIEDAD ARGENTINA DE DIABETES ADA, 1997

CRITERIOS ACEPTADOS POR LA ASOCIACIÓN CATEGORIAS DE RIESGO INCREMENTADO PARA DIABETES MELLITUS Glucemia plasmática de ayunas: 100-125 mg/dl Glucemia post carga con 75 g: 140-199 mg/dl HbA1c: 5.7-6.4% CRITERIOS ACEPTADOS POR LA ASOCIACIÓN AMERICANA DE DIABETES Guías ADA, Diabetes Care, 2010

DEBE BUSCARSE DIABETES MELLITUS: Todas las personas >45 años. En los < de 45 años con: -sobrepeso u obesidad -familiares 1º con diabetes -antecedentes de macrosomía -antecedentes de Diabetes Gestacional -HTA -Dislipidemia -Antecedentes de enfermedad cardiovascular -GAA o TAG SOBREPESO BMI >25; HTA >140/90; MACROSOMIA >4.5 KG; HDL<35, TG>150 SI ES NORMAL, REPETIR A LOS 3 AÑOS

HERRAMIENTAS DIAGNOSTICAS Glucemia en ayunas. Prueba Tolerancia Oral a la Glucosa. HbA1c ATENCION! ADA propone a la HbA1c =o> 6.5% (2 valores consecutivos) como nuevo criterio diagnóstico. Guías ADA, Diabetes Care, 2010

PRUEBA DE TOLERANCIA ORAL A LA GLUCOSA Elevado costo. Inconveniente para los pacientes. Baja reproducibilidad. ES DE UTILIDAD?

PRUEBA DE TOLERANCIA ORAL A LA GLUCOSA Debe realizarse según técnica. Debe evaluarse la glucemia de ayunas antes de iniciarla. Debe indicársele al paciente que realice la preparación correcta. PTOG: <140 mg/dl NORMAL 141 a 199 mg/dl TGA >200 mg/dl DIABETES

CLASIFICACION 1- Diabetes tipo 1 2- Diabetes tipo 2 Inmunomediada Idiopática 2- Diabetes tipo 2 3- Otros tipos específicos Defectos genéticos en la función celular beta Defectos genéticos en la acción de la insulina Enfermedades del páncreas exócrino Endocrinopatías Inducidas por drogas o agentes químicos Infecciones Formas no comunes de diabetes inmunomediadas Otros síndromes genéticos asociados con diabetes 4- Diabetes Gestacional

PRINCIPALES FORMAS CLINICAS: diabetes tipo 1 y tipo 2. 90%

Diabetes tipo 2= IR + ID

DIABETES MELLITUS TIPO 2 EL VERTICE DEL TEMPANO Adaptado de Beck Nielsen, H. Groop LC, J Clin Invest 1994

DIABETES TIPO 2: UNA ENFERMEDAD PROGRESIVA. DIAGNOSTICO TARDÍO. PRESENCIA DE COMPLICACIONES CRONICAS EN EL DIAGNOSTICO. NECESIDAD DE DETECCION PRECOZ. NECESIDAD DE PREVENCION. La diabetes es una enfermedad grave; no existen la “diabetes leve” ni “un poco de diabetes”

20% de los obesos padecen diabetes >80% de los diabéticos Tipo 2, tienen sobrepeso u obesidad

HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES TIPO 2 Obesidad TGA Diabetes Glucemia posprandial 350 250 150 50 Glucemia de ayuno Glucosa (mg/dL) -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 Años de diabetes Insulinorresistencia 250 200 150 100 50 Función relativa (%) Insulinemia normal Falla de célula B -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 Años de diabetes

HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES TIPO 2 Obesidad TGA Diabetes Glucemia posprandial 350 250 150 50 Glucemia de ayuno Glucosa (mg/dL) -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 Años de diabetes Insulinorresistencia 250 200 150 100 50 Función relativa (%) Insulinemia normal Falla de célula B -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 Años de diabetes

HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES TIPO 2 Obesidad TGA Diabetes Glucemia posprandial 350 250 150 50 Glucemia de ayuno Glucosa (mg/dL) -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 Años de diabetes Insulinorresistencia 250 200 150 100 50 Función relativa (%) Insulinemia normal Falla de célula B -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 Años de diabetes

DIABETES TIPO 2: previamente “diabetes no insulino dependiente” o “diabetes tipo II”

El desafío de la diabetes tipo 2 Insulinorresistencia Obesidad y sedentarismo Síndrome Metabólico Riesgo incrementado de enfermedad cardiovascular (sin diabetes) + Células beta sanas

El desafío de la diabetes tipo 2 Obesidad y sedentarismo Medio ambiente Genes Inflamación Glucotoxicidad Lipotoxicidad + Hiperglucemia Célula Beta enferma Diabetes tipo 2

Glucotoxicidad (hiperglucemia) Factores que contribuyen a la naturaleza progresiva de la Diabetes Tipo 2 Insulino Resistencia Glucotoxicidad (hiperglucemia) Disfunción -Celular “Lipotoxicidad” (elevados FFA, TG) As noted on the previous slide, beta-cell dysfunction often begins many years before diagnosis of type 2 diabetes. Lipotoxicity and insulin resistance have been hypothesized as contributing to the development of beta-cell dysfunction. Hyperglycemia has been demonstrated to be an important contributing factor to the development of complications of type 2 diabetes. FFA = free fatty acids; TG = triglycerides. Kahn SE. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:4047-4058. Ludwig DS. JAMA. 2002;287:2414-2423. Reference: Kahn SE. The importance of β-cell failure in the development and progression of type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:4047-4058. Ludwig DS. The glycemic index: physiological mechanisms relating to obesity, diabetes, and cardiovascular disease. JAMA. 2002;287:2414-2423.

Función de las Células  (%) Años desde el Diagnóstico La función de las células  disminuye a través del tiempo en pacientes con Diabetes Tipo 2 100 Es posible que la función de las células  ya haya disminuido en un 50% en el momento del diagnóstico 80 ANÁLISIS Los datos sugieren que la aparición de la disfunción de las células  puede comenzar años antes del desarrollo de hiperglucemia. Es posible que la función de las células  ya haya disminuido en un 50% en el momento en que se diagnostica la diabetes. El grado de función de las células  restante es crítico dado que la función de las células  sigue disminuyendo a un índice de aproximadamente 6% por año después del diagnóstico. ANTECEDENTES La cifra se basa en el seguimiento a 6 años del UKPDS. El índice de disminución de la función de las células  fue progresivo a pesar de la dieta o el tratamiento con sulfonilurea o metformina. 60 Función de las Células  (%) 40 La función de las células  disminuye progresivamente con el tiempo a razón de aproximadamente 10% por año 20 -12 -10 -8 -6 -4 -2 2 4 6 Años desde el Diagnóstico Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl 1):S21-S25.; UKPDS. Diabetes. 1995;44:1249-1258.

Diabetes Mellitus tipo 1

antes: DM Insulino dependiente Diabetes Mellitus Diabetes tipo 1 (DM1) antes: DM Insulino dependiente (DM tipo I) Diabetes Care 23. Sup 1, 2000

DIABETES TIPO 1 Es una de las enfermedades crónicas más frecuentes de la infancia. Afecta a 18-20/100.000 niños en UK. La incidencia de diabetes tipo 1 está incrementándose rapidamente.

CARACTERISTICAS DE LA DIABETES 1 Pico de aparición en 1º infancia y adolescencia. Puede manifestarse a cualquier edad. Pacientes con insulino dependencia absoluta. Tendencia a la cetosis. Fenómeno de remisión.

PRINCIPALES CARACTERISTICAS DE LA D1 Y D2 CARACTERISTICAS TIPO 1 TIPO 2 Edad de comienzo (años) < 20 > 20 Proporción de todos los diabéticos 10% 90% Tendencia estacional otoño, invierno ninguna Aparición de síntomas agudos, subagudos lentos Cetoacidosis metabólica frecuente rara Sobrepeso u obesidad al comienzo rara frecuente Célula beta disminuídas variable Insulina disminuída variable Historia familiar infrecuente frecuente Asociación con HLA si no Células inflamatorias en el islote presentes ausentes Autoanticuerpos si no Cambio de romanos por arábigos Poskus. 2001

Aparición de autoanticuerpos. Disparadores ambientales Disregulación inmune Aparición de autoanticuerpos. Pérdida de 1º fase secreción de insulina Interacción entre Susceptibilidad y protección Intolerancia a la glucosa Insulitis Péptido C bajo Diabetes manifiesta Prediabetes Eisenbarth. BMJ, mar. 2004

Diabetes tipo 1 (DM1) Diabetes tipo 1 A Diabetes tipo 1 B Insulinopenia marcada Destrucción de la célula beta Diabetes tipo 1 A Diabetes tipo 1 B

COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

DIABETES TIPO 1 Autoinmune. Gen de Susceptibilidad. DQ52. (Arginina) PREDISPONE A LA DM1 Gen de Resistencia. DQ52. (Aspártico) NO PREDISPONE A LA DM1

Molecula HLA presentando antígeno peptídico P. Hydmstrom barbaradaviscenter.org

Diabetes tipo 1A (DM1 autoinmune) ICA, anti islote IAA, anti Insulina GAD65, anti decarboxilasa del A.G. IA-2, IA-2b anti tirosina fosfatasa HLA haplotipos DR3 , DQ2, DR4, DQ8

El laboratorio en Diabetes tipo 1 Detección de autoanticuerpos. Tipificación de HLA. PARA CONFIRMACION ETIOLOGICA. PARA PREDICCION DE ENFERMEDAD.

Predicción de Diabetes tipo 1 Diagnostico Combinado: GAD - ICA – IAA. Sensibilidad combinada: 93%. Hagopian et al, 1995.Suecia.

Diabetes tipo 1B (idiopática) NO hay evidencia de autoinmunidad. Severa insulinopenia no Inmunomediada.

EL FUTURO EN DIABETES RECUPERACION DE LA MASA CELULAR