EAP Raval Sud (Barcelona) Tratamiento de la hipercolesterolemia del paciente diabético Nuevos horizontes más allá de la disminución del colesterol Dr Josep FRANCH EAP Raval Sud- Barcelona Dr. Josep Franch EAP Raval Sud (Barcelona)

Riesgo MORBI-MORTALIDAD CV (poblac Framingham) RR: 3,6 RR: 2,5 RR: 1,7 RR: 2,6 RR: 2 RR: 2,7 RR: 4,7 RR: 2 Tasa mortalidad /100000 hab/año Kannel, WB. JAMA.1o79; 241: 2035-2038 Tratamiento de la hipercolesterolemia del paciente diabético J. Franch

Porcentaje de reducción de episodios de ECV Impacto de cada uno de los FRCV en la reducción de eventos cardiovasculares en el estudio STENO-2 Porcentaje de reducción de episodios de ECV Tratamiento al final del estudio Conven Intensivo INSULINA 54% 57% IECA o ARAII 69% 99% ASPIRINA 55% 87% ESTATINA 20% 87% 10 20 30 40 50 60 70 80 Colesterol HbA1c PAS Aplicando el UKPDS Risk Engine: edad, tabaco, CT, HDL-C, PAS, años de evolución de la DM2, HbA1c Gaede P. Diabetes. 2004; 53 Suppl 3: S39-47. Tratamiento de la hipercolesterolemia del paciente diabético J. Franch

Dislipidemia en Diabetes Aumentados Descendidos Triglicéridos VLDL LDL (pequeñas y densas) Apo B HDL Apo A-I Tratamiento de la hipercolesterolemia del paciente diabético J. Franch

Insulin Response to Oral Glucose Insulin Resistencia e Hipertrigliceridemia 625 500 400 300 200 100 600 Insulin Response to Oral Glucose Plasma TG (mg/dL) r = 0.73 P < 0.0001 Olefsky JM et al. Am J Med. 1974;57:551-560. Tratamiento de la hipercolesterolemia del paciente diabético J. Franch

Efecto de la disminución 39 mg/dl del cLDL en eventos CV Meta-análisis de 14 estudios con estatinas. 18686 diabéticos 1 mmol/l (39 mg/dl) de reducción de LDL disminuye: 21% ECV, 22% eventos coronarios, 21% AVC 13% la mortalidad cardiovascular Los beneficios son independendientes del LDL inicial CTT Collaborators. Lancet 2008;371:117-125 Tratamiento de la hipercolesterolemia del paciente diabético J. Franch

EFECTO DE LA MONOTERAPIA SOBRE EL PERFIL LIPÍDICO Resinas Ezetimibe Niacina Fibratos Estatinas Omega3 HDL 3-5% 1-2% 15-35% 15-20% 5-15% 0% Triglicéridos 5% 8-10% 20-60% 10-40% 25% LDL 10-25% 15-20% 10-15% 20-60% 6% Tratamiento de la hipercolesterolemia del paciente diabético J. Franch

Control de la dislipemia en el diabético Objetivo: con ECV ->LDL<70 mg/dl (B) sin ECV -> LDL<100 mg/dl (A) Objetivo secundario: TGC <150 mg/dl HDL>40 mg/dl(hombres) o >50 mg/dl (mujeres) (C) Objetivo alternativo: reducción del colesterol LDL aproximadamente en un 30 - 40% respecto al valor basal. (A) ECV: evento cardiovascular; TGC: triglicéridos ADA. Standards of Medical Care in Diabetes 2010. Diabetes Care 2010; 33 (Suppl 1): s11-s61 Tratamiento de la hipercolesterolemia del paciente diabético J. Franch

Control de la dislipemia en el diabético Recomendar la modificación del estilo de vida: reducción del consumo de grasas saturadas, grasas trans, y colesterol; el aumento de ácidos grasos N-3, fibras viscosas y estanoles/esteroles vegetales; la pérdida de peso (en caso de estar indicada) y el aumento de la actividad física. (A) Usar estatinas: - ECV previa (A) - Sin ECV pero >40 años y múltiples FRCV(A) - LDL repetidamente >100 (aunque no tenga FRCV) (E) Si no se alcanzan los objetivos a dosis máximas de estatinas, es necesario combinar con otros hipolipemiantes (E) ECV: evento cardiovascular; FRCV: factor de riesgo cardiovascular ADA. Standards of Medical Care in Diabetes 2010. Diabetes Care 2010; 33 (Suppl 1): s11-s61 Tratamiento de la hipercolesterolemia del paciente diabético J. Franch

¿Cuál de estos hipolipemiantes ha demostrado no tener ningún efecto sobre el metabolismo de la glucosa? a) estatinas b) fibratos c) resinas d) todos los anteriores grupos de fármacos hipolipemiantes tienen estudios que demuestran acción positiva o negativa sobre el metabolismo de la glucosa Tratamiento de la hipercolesterolemia del paciente diabético J. Franch

Incidencia de DM2 entre los enfermos tratados con estatinas Estudio WOSCOPS (Pravastatina) Incidencia de DM2 entre los enfermos tratados con estatinas Placebo Pravastatina - 30% Freeman DJ, et al: Pravastatin and the developement of diabetes mellitus. Evidence for a protective treatment effect in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation 2001; 103: 357-362. Tratamiento de la hipercolesterolemia del paciente diabético J. Franch

Estudio BIP (Bezafibrate Infarction Prevention) Objetivo: Evaluar los efectos de un fibrato en la progresión de la GBA hacia la DM2 Diseño: estudio doble ciego, aleatorizado. Placebo (147 casos) vs Bezafibrato (156) Duración media de 6,2 años Población: 303 sujetos con GBA (GB 110-125) y coronariopatia, de 42-74 años. No tomaban estatinas y muy pocos IECAs (14%) Placebo Bezafibrato - 30% Tenenbaum, A; Circulation. 2004; 109: 2197-2202 Tratamiento de la hipercolesterolemia del paciente diabético J. Franch

9% << Meta-análisis estatinas y riesgo de DM Sattar, N.; Lancet 2010; 375: 735–42 Tratamiento de la hipercolesterolemia del paciente diabético J. Franch

Meta-análisis estatinas y riesgo de DM Sattar, N.; Lancet 2010; 375: 735–42 Tratamiento de la hipercolesterolemia del paciente diabético J. Franch

Estatinas ¿Y cuando no es suficiente? Exceso LDL Resinas Ezetimibe Exceso triglicéridos / HDL bajo Fibratos Ac nicotínico Omega-3 Tratamiento de la hipercolesterolemia del paciente diabético J. Franch

Respecto a las resinas su principal inconveniente es … a) que deben darse separadas de la toma de otros fármacos b) que producen rabdomiolisis con frecuencia similar a las estatinas c) son caras y con poca experiencia de uso d) todos los anteriores son importentes inconvenientes Tratamiento de la hipercolesterolemia del paciente diabético J. Franch

Resincolestiramina FICHA TECNICA Sal insoluble de una resina de intercambio aniónico, que tiene un gran poder de absorción de los ácidos biliares en el intestino. Obliga al higado a la sintesis de nuevos ácidos biliares por oxidación del colesterol EFECTOS SECUNDARIOS El más frecuente es estreñimiento usualmente leve Menos frecuentes son otras manifestaciones intestinales como anorexia, flatulencia o diarrea, náuseas o ardor epigástrico. El uso prolongado podría dar lugar a acidosis hiperclorémica. Muy raramente pueden aparecer episodios hemorrágicos (por interferencia en la absorción de la vitamina K), erupciones de la piel u osteoporosis. INCOMPATIBILIDADES Debido a sus propiedades absorbentes intestinales no deben tomarse otros F por vía oral desde una hora antes, hasta 4 horas después de la ingestión de la resina. DOSIS Adultos : 12-16 g, es decir, un sobre (4g) 3 ó 4 veces al día. En DM 1-2 sobres/día Es preferible administrar la dosis total diaria en sólo 2 tomas, antes desayuno y cena. PRECAUCIONES Por la posibilidad de que produzca retraso en la absorción de vitaminas liposolubles, en tratamientos prolongados debe procurarse un aporte suplementario de vitaminas K, A y D, en forma líquida o parenteral. Tratamiento de la hipercolesterolemia del paciente diabético J. Franch

Prevención primaria de la EC Clínicas de investigación de lípidos (LCR-CPPT) Año 1984. Multicéntrico12 clínicas de lípidos N=3806 hombres de edad media con hiperlipoproteinemia tipo II sin EC Placebo o colestiramina Reducción de lípidos 8% 15%  5%  17% Reducción de enfermedad CV JAMA. 1984;251:351-64 y JAMA. 1984;251:365-74 Tratamiento de la hipercolesterolemia del paciente diabético J. Franch

Principales ensayos clínicos con resinas de intercambio iónico en enfermos con enfermedad coronaria (EC) documentada angiográficamente y reducción de la progresión de la EC Guijarro, C. Rev Clin Esp. 2006;206 Supl. 4:11-5 Tratamiento de la hipercolesterolemia del paciente diabético J. Franch

ECAs con Resinas y mejora control glucemia Bays. American Journal of Therapeutics . 2007; 14: 567–580 Tratamiento de la hipercolesterolemia del paciente diabético J. Franch

Colesevelam en DM2 mejora la HbA1c y el LDL 461 DM2 mal controlados (HbA1c 7.5-9.5) Tratados con SU (en monoterapia o + otro ADO) y randomizados a placebo o Colesevelam (3.75g/d) 5% C total 17% LDL 6.7 noHDL  0.1%HDL (ns)  18% TGC  3.8% Apo AI  6.7% ApoB Y además... HbA1c -0.54% Fonseca, V. Diabetes Care. 2008; 31: 1479–1484 Tratamiento de la hipercolesterolemia del paciente diabético J. Franch

Consenso Endocrinólogos americanos Rodbard, H: Endocrine Practice. 2009; 15: 540-559 Tratamiento de la hipercolesterolemia del paciente diabético J. Franch

Beneficios y riesgos de las medicaciones Rodbard, H: Endocrine Practice. 2009; 15: 540-559 Tratamiento de la hipercolesterolemia del paciente diabético J. Franch

El mecanismo exacto aún es desconocido, pero ... Metabolismo Sales biliares Metabolismo de la Glucosa El mecanismo exacto aún es desconocido, pero ... las resinas bloquean (o retrasan) la absorcion intestinal de la glucosa las resinas bloquean los ac biliares que son ligandos endógeneos del receptor farnesoide X (FXR) y el receptor TGR5 entre otros (miembros de la superfamilia de los receptores nucleares activados por ligandos) . Existe interacción entre FXR y otros receptores nucleares hepáticos (receptor X) que son sensores de la glucosa (resinas →actividad receptor X →  glucemia Relación entre resinas, receptor TGR5 y la via de las incretinas Tratamiento de la hipercolesterolemia del paciente diabético J. Franch

Conclusiones En la dislipemia diabética: estatinas de primera elección Si hay que añadir un segundo fármaco: predominan  TGC o HDL: Fibratos, Ac nicotínico, Omega3 predominan  LDL: Colestiramina o Ezetimibe La colestiramina es un fármaco descubierto hace 50 años, barato, sin toxicidad sistémica Inconvenientes: Administración separada de los otros medicamentos. Intolerancia digestiva Potencia el efecto de las estatinas y reduce un 20% LDL Ha demostrado reducir enfermedad CV y regresión de placa arteriosclerosis (LCR-CPPT) Efectos favorables sobre el metabolismo de la glucosa, mejorando el control glucémico (reducción HbA1c aprox 0.5%) Tratamiento de la hipercolesterolemia del paciente diabético J. Franch