Nuevas estrategias terapéuticas en el tratamiento de las dislipemias

Presentación del tema: "Nuevas estrategias terapéuticas en el tratamiento de las dislipemias"— Transcripción de la presentación:

1 Nuevas estrategias terapéuticas en el tratamiento de las dislipemias
Carlos Pardo Ruiz

2 Multiple Risk Factor Intervention
LA HIPERCOLESTEROLEMIA ES UN FACTOR DE RIESGO DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR • El colesterol sérico elevado se asocia con un aumento del riesgo de: • CC e IM • Reinfarto • Ictus • Mortalidad por ECV: - Total - CC - Ictus Multiple Risk Factor Intervention Trial (n = ) 50 40 30 Tasa de mortalidad por ECV* 20 10 Diapositiva 2: LA HIPERCOLESTEROLEMIA ES UN FACTOR DE RIESGO DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR En estudios epidemiológicos a gran escala se ha demostrado una fuerte relación entre elevación del colesterol sérico y morbilidad y mortalidad cardiovascular. En el estudio Framingham la hipercolesterolemia se asoció con aumento del riesgo de CC, infarto de miocardio (IM), reinfarto, mortalidad global y mortalidad por CC.1-3 En el Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) también se confirmó la relación positiva entre colesterol sérico elevado y muerte por CC, así como un aumento del riesgo de ictus no hemorrágico y muerte por ictus.4 En lo que respecta al aumento del riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular, los niveles elevados de c-LDL son uno de los factores de riesgo más importantes. 1,5 <160 160–199 200–239 >240 Colesterol sérico (mg/dl) *Tasa bruta de mortalidad (por personas/año) ECV = enfermedad cardiovascular Tomado de Kannel WB Am J Cardiol 1995;76:69C-77C1; Anderson KM et al. JAMA 1987;257: ; Kannel WB et al. Ann Intern Med 1971;74:1-123; Neaton JD et al. Arch Intern Med 1992;152:

3 Los tratamientos basados en la reducción del c-LDL disminuyen los riesgos de enfermedad coronaria
h b d f a Aprendizaje: Disminuir los niveles de c–LDL produce una reducción aproximada del 30% en el riesgo relativo de eventos coronarios. Las reducciones del riesgo relativo mostradas en estos 8 estudios representan una disminución aproximada del 30% en el riesgo de eventos relacionados con la enfermedad coronaria logrados reduciendo el c-LDL.1-8 aScandinavian Simvastatin Survival Study, eventos coronarios graves como objetivo principal (muerte coronaria, IM no fatal definitivo o probable, IM silencioso o muerte cardiaca reasociada); bCholesterol and Recurrent Events, CC fatal o IM confirmado; cWest of Scotland Coronary Prevention Study, CC y muerte por CC; dLong-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease, muerte por CC o IM no fatal; eAir Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study, IM fatal o no fatal; fHeart-Protection Study, IM no fatal o muerte coronaria; gProspective Study of Pravastatin in Elderly at Risk, muerte por CC o IM no fatal; hAnglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, CC fatal e IM no fatal CC= cardiopatía coronaria; IM= infarto de miocardio Shepherd J y cols. Lancet. 2002;360:1623–1630; Downs JR y cols. JAMA. 1998;279:1615–1622; Sacks FM y cols. N Engl J Med. 1996;335: 1001–1009; Shepherd J y cols. N Engl J Med. 1995;333:1301–1307; Sever PS y cols. Lancet. 2003;361:1149–1158; Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7–22; Scandinavian Simvastatin Survival Group. Lancet. 1994;344:1383–1389; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349–1357. Referencias: 1. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, y cols; the West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med. 1995;333:1301–1307. 2. Downs JR, Clearfield M, Weis S, y cols; the AFCAPS/TexCAPS Research Group. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA. 1998;279:1615–1622. 3. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, y cols; the ASCOT Investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2003;361:1149–1158. 4. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994;344: 1383–1389. 5. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, y cols; the Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med. 1996;335:1001–1009. 6. Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med. 1998;339:1349–1357. 7. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2002;360:7–22. 8. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, y cols. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet. 2002;360:1623–1630.

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5 Correlación entre disminución del c-LDL y reducción del riesgo de EC según la modalidad de tratamiento en un análisis de metarregresión 1,a 1/Robinson, p 1859, Fig 2 100 Londres Oslo MRC Los Ángeles Upjohn LRC NHLBI POSCH 4Sb WOSCOPSb CAREb LIPIDb AF/TexCapsb HPSb ALERTb PROSPERb ASCOT-LLAb CARDSb 80 60 Reducción del riesgo relativo de IM no mortal y muerte por EC, % 40 Para determinar si las estatinas reducen el riesgo de EC en mayor medida que otras intervenciones para disminuir el c-LDL, Robinson y cols. llevaron a cabo un metanálisis de estudios aleatorizados de varios tratamientos reductores del c-LDL con placebo como control. Todos los estudios tenían que haber durado al menos 2 años, haber contado con la enfermedad clínica como criterio de valoración principal y haber tenido el IM no mortal, la muerte por EC y el ictus isquémico como criterios de valoración principales o secundarios. El análisis de la EC incluyó 5 estudios de dieta, 3 de secuestradores de ácidos biliares, 1 de cirugía y 10 de estatinas en los que participaron en total  pacientes.1 La diapositiva muestra el efecto estimado de la disminución del c-LDL sobre el riesgo a los 5 años de muerte por EC o IM no mortal en los estudios combinados. La línea de regresión de los estudios de estatinas y de los estudios de otros tratamientos (línea discontinua) no difiere significativamente de la línea continua que representa una relación directa entre la disminución del c-LDL y el riesgo de EC, pues este último se encuentra dentro del intervalo de una probabilidad del 95% (zona sombreada). Por consiguiente, este análisis pone de manifiesto que las intervenciones sin estatinas (dieta, secuestradores de ácidos biliares y cirugía de derivación ileal) y las estatinas redujeron aparentemente la EC en un grado similar. No hubo pruebas que demostraran que el tratamiento con estatinas hubieracontribuído a una reducción adicional del riesgo de EC más allá del previsto por la disminución del c-LDL. En conjunto, los resultados de este estudio respaldan el interés actual por lograr los objetivos de c-LDL que recomiendan las guías actuales.1 No se ha demostrado que ezetimiba/simvastatina sea más beneficioso que simvastatina sola en la morbimortalidad cardiovascular. 20 –20 1/Robinson, p 1855, C2, L2-5, ¶2, L1,2; p 1856, C1, L1-8; p 1857, C1, ¶2, L1-7 p 1857, C2, ¶1, L11-18; ¶4, L1-11; p 1859, Fig 2; p 1860, C2, ¶2, L10-11 15 20 25 30 35 40 Disminución del c-LDL, % Reimpresión del Journal of the American College of Cardiology, 46(10), Robinson JG, Smith B, Maheshwari N, et al, Pleiotropic effects of statins: benefits beyond cholesterol reduction? A meta-regression analysis, 1855–1862, Copyright © (2005), con permiso de Elsevier. EC= Enfermedad coronaria; IM= Infarto de Miocardio; MRC=Medical Research Council; LRC=Lipid Research Clinics; NHLBI=National Heart, Lung, and Blood Institute; POSCH=Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias; 4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study; WOSCOPS=West of Scotland Coronary Prevention Study; CARE=Cholesterol And Recurrent Events Trial; LIPID=Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease; AF/TexCAPS=Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study; HPS=Heart Protection Study; ALERT=Assessment of LEscol in Renal Transplantation; PROSPER=PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk; ASCOT-LLA=Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Lipid Lowering Arm; CARDS=Collaborative Atorvastatin Diabetes Study. Variación estimada del riesgo relativo a los 5 años de IM no mortal o muerte por EC asociada a la reducción media del c-LDL en los estudios de dieta, secuestradores de ácidos biliares, cirugía y estatinas (línea discontinua) junto con el intervalo de probabilidades del 95% (área sombreada). La línea continua tiene una pendiente=1. Los cálculos del riesgo bruto de cada estudio aparecen representados junto a sus intervalos de confianza del 95%. No se muestra el estudio de Sydney, pero se incluyó en el análisis. aEl análisis incluyó 19 estudios de pacientes de alto riesgo (EC, enfermedad cardiovascular, transplante renal, diabetes) en prevención primaria y prevención secundaria; b Estudios de estatinas 1. Robinson JG et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46(10):1855–1862. EZT 2005-W SS Bibliografía Robinson JG, Smith B, Maheshwari N, et al. Pleiotropic effects of statins: benefit beyond cholesterol reduction? A meta-regression analysis. J Am Coll Cardiol. 2005;46(10):1855–1862. EZT-2010-E-4878-SS

6 Guías europeas, británicas y estadounidenses para el manejo de los lípidos
El c-LDL continúa siendo el objetivo primario del tratamiento Bajo riesgo : c-LDL <160 mg/dl Riesgo moderado c-LDL <130 mg/dl Riesgo alto: c-LDL <100 mg/dl Riesgo muy alto: c-LDL < 70 mg/dl Riesgo bajo : 0-1 FR Framinghan <10 % SCORE o CEPIC <3% Moderado 2 o mas FR framinghan 10-20% SCORE o CEPIC 3-5% Alto: DM enf cardiovascular Muy alto: enf coronaria aguda y DM con ECV c-LDL=colesterol de lipoproteínas de baja densidad; c-HDL=colesterol de lipoproteínas de alta densidad. Para convertir mmol/L a mg/dL: HDL , LDL y CT: multiplicar por 39; triglicéridos: dividir entre Adaptado con permiso de De Backer G y cols. Eur Heart J. 2003;24:1601–1610; Joint British Societies. Heart. 2005;91(suppl V):v1–v52; Grundy SM y cols. Circulation. 2005;112:2735–2752; Grundy SM y cols. Circulation. 2004;110:227–239; Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 2001;285:2486–2497. Referencias: 1. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, y cols; Third Joint Task Force of European and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 2003;24:1601–1610. 2. Joint British Societies. JBS 2: Joint British Societies’ guidelines on prevention of cardiovascular disease in clinical practice. Heart. 2005;91(suppl V):v1–v52. 3. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, y cols. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute scientific statement. Circulation. 2005;112:2735–2752. 4. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, y cols. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation. 2004;110:227–239. 5. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285:2486–2497.

7 c-LDL medio durante el seguimiento, mg/dL (mmol/L)
Correlación entre disminución del c-LDL y reducción del riesgo de EC en estudios de prevención primaria y secundaria con estatinas 1-3 1/Rosenson, p 270, Fig 1 2/LaRosa, p 1429, C2, L5-9; p 1430, C1, ¶1, L4-6; p 1434, Fig 4 3/Pedersen, p 2440, Table 2; p 2441, C1, ¶1, L1-5 + calcs Calcs: 40=1 60=1.6 80=2.1 100=2.6 140=3.6 160=4.1 180=4.7 200=5.2 30 Estatina Placebo 4S Prevención secundaria 25 4S 20 LIPID Episodios, % 15 Como indica la diapositiva anterior, los estudios de prevención secundaria han demostrado que la disminución del c-LDL reduce el riesgo de EC. Esta diapositiva muestra datos procedentes de estudios de prevención tanto secundaria como primaria que demuestran la clara relación que existe entre las concentraciones de c-LDL y las tasas de episodios CV.1-3 No se ha demostrado que la coadministración de ezetimiba a cualquier estatina sea más beneficioso que la estatina sola en la morbimortalidad cardiovascular CARE 1/Rosenson, p 270, Fig 1; C1, L15-16 2/LaRosa, p 1429, C2, L6-8; p 1430, C1, ¶1, L1-6 3/Pedersen, p 2440, Table 2; p 2441, C1, ¶1, L1-6 LIPID IDEAL (Sim) CARE IDEAL (Atv) HPS 10 TNT (Atv 10 mg) PROVE-IT (Atv) WOSCOPS HPS PROVE-IT (Pra) AFCAPS Prevención primaria 5 TNT (Atv 80 mg) AFCAPS WOSCOPS ASCOT ASCOT 40 (1,0) 60 (1,6) 80 (2,1) 100 (2,6) 120 (3,1) 140 (3,6) 160 (4,1) 180 (4,7) 200 (5,2) c-LDL medio durante el seguimiento, mg/dL (mmol/L) Reproducido de Rosenson. (2004).1 CHD=coronary heart disease; Atv=atorvastatin; Pra=pravastatin; Sim=simvastatin; PROVE-IT=Pravastatin or AtorVastatin Evaluation and Infection Therapy; IDEAL=Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering; ASCOT=Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial; AFCAPS=Air Force Coronary Atherosclerosis Prevention Study; 4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study; CARE=Cholesterol And Recurrent Events Trial; HPS=Heart Protection Study; LIPID=Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease; TNT=Treating to New Targets: WOSCOPS=West of Scotland Coronary Prevention Study. 1. Rosenson RS. Expert Opin Emerg Drugs. 2004;9(2):269–279; 2. LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352(14):1425–1435; 3. Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294(19):2437–2445. EZT 2005-W SS Bibliografía Rosenson RS. Statins: can the new generation make an impression? Expert Opin Emerg Drugs. 2004;9(2): 269–279. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al; Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med. 2005;352(14):1425–1435. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJP, et al; Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) Study Group. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction. The IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA. 2005;294(19): 2437–2445. EZT-2010-E-4878-SS

8 Estudio Jupiter Estatinas en DM con enf CV independiente de su nivel de lípidos y si no en CV en mayores de 40 con otros factores asociados (ADA 2010)

9 El riesgo CV residual continúa a pesar del tratamiento con estatinas
16 36 37 15 27 24 31 22 WOSCOPS ASCOT-LLA Reducción del Riesgo Relativo % 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 4S CARE LIPID AFCAPS HPS PROSPER CARDS TNT PROVE-IT IDEAL Los tratamientos basados en la reducción de c-LDL disminuyen los riesgos de ECV El riesgo residual comprende tanto los factores de riesgo tradicionales como la modificación adicional de los lípidos Enseñanza: La reducción de los niveles de c-LDL con tratamiento con estatinas reduce el riesgo de eventos cardiovasculares, pero aún permanece un riesgo residual sustancial. Las estatinas reducen el riesgo de eventos cardiovasculares en un amplio espectro de tipos de pacientes, principalmente a través de la reducción de los niveles de colesterol transportado por LDL, o c-LDL.1 En diversos estudios de resultados cardiovasculares, que difieren en diseño y tipos de pacientes, la reducción de los niveles de c-LDL con el tratamiento con estatinas ha disminuido el riesgo relativo de eventos cardiovasculares hasta en un 37%.1 El riesgo cardiovascular residual que persiste a pesar del tratamiento con estatinas destaca la importancia de manejar los componentes lipídicos, además de c-LDL (por ejemplo el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (c-HDL) y los triglicéridos) y otros factores de riesgo tales como diabetes, tabaquismo, hipertensión y obesidad, que contribuyen al riesgo CV.1 Estudios posteriores usaron comparadores activos, de tal manera que en estos estudios la eficacia puede parecer disminuida en comparación con los resultados de los estudios controlados con placebo.2–4 Referencias: Chapman J. Beyond LDL-cholesterol reduction: the way ahead in managing dyslipidemia. Eur Heart J Suppl. 2005;7(suppl F):F56–F62. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, y cols. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med. 2005;352:1425–1435. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, y cols. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;350:1495–1505. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJP, y cols. High dose atorvastatin vs usual-dose simvastin for secondary prevention after myocardial infarction: The IDEAL study: A randomized controlled trial. JAMA. 2005;294:2437–3092. Scandinavian Simvastatin Survival Study. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994;344:1383–1389. Sacks FM, Pfeffer MA, Lemuel AM, y cols. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med. 1996;335:1001 –1009. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, y cols. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med. 1995;333:1301– 1307. The Long-Term Intervention With Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med. 1998;339:1349–1357. Downs JR, Clearfield M, Weis S, y cols. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA. 1998;279:1615–1622. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in high-risk individuals: a randomised placebo controlled trial. Lancet. 2002;36:7–22. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, y cols. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet. 2002;360:1623–1630. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, y cols. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2004;364:685–696. Sever PS, Björn Dahlöf, Neil R Poulter, y cols. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial--Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2003;361:1149–1158. 4S = Scandinavian Simvastatin Survival Study; CARE = Cholesterol And Recurrent Events; WOSCOPS = West of Scotland Coronary Prevention Study; LIPID= Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease; AFCAPS = Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study; HPS = Heart Protection Study; PROSPER = Prospective Study of Pravastatin in Elderly at Risk; CARDS = Collaborative Atorvastatin Diabetes Study; ASCOT-LLA = Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial—Lipid-Lowering Arm; TNT = Treating to New Targets; PROVE-IT = PRavastatin Or atorVastatin Evaluation and Infection Therapy; IDEAL = Incremental Decrease in End points through Aggressive Lipid lowering; CV = cardiovascular. Adaptado de[4S Study Group]. Lancet. 1994;344:1383–1389; Sacks FM y cols. N Engl J Med. 1996;335:1001 –1009; Shepherd J y cols. N Engl J Med. 1995;333:1301– 1307; The Long-Term Intervention With Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349–1357; Downs JR y cols. JAMA. 1998;279:1615–1622; Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002;36:7–22; Shepherd J y cols. Lancet. 2002;360:1623–1630; Colhoun HM y cols. Lancet. 2004;364:685–696; Sever PS y cols. Lancet. 2003;361:1149–1158; LaRosa JC y cols. N Engl J Med. 2005;352:1425–1435; Cannon CP y cols. N Engl J Med. 2004;350:1495–1505; Pedersen TR y cols. JAMA. 2005;294:2437–3092. Chapman J. Eur Heart J. 2005;7(suppl F):F56–F62. Encabezado aquí

10 ¿Niveles de triglicéridos como factor independiente de riesgo de cardiopatía coronaria?
Estudio Resultados PROCAM Los niveles altos de triglicéridos pronostican eventos coronarios graves cuando se asocian a niveles altos de c-LDL o bajos de c-HDL Copenhagen Male Study Los niveles altos de triglicéridos pronostican eventos coronarios graves independientemente del c-HDL Lipid Research Clinics Follow-up Study Mortalidad coronaria relacionada con los niveles de triglicéridos, pero no independiente de c-HDL y c-LDL Helsinki Heart Study El efecto de los niveles de triglicéridos en CC se ve influenciado en forma conjunta por los niveles de c-LDL y c-HDL COLTS Los niveles “normales” de triglicéridos (1,1–2,2 mmol/L [100–199 mg/dL]) pronostican nuevos eventos cardiovasculares independientemente del c-HDL Framingham Heart Study Los triglicéridos fueron un factor de riesgo de CC, sólo cuando c-HDL era de 1,03 mmol/L (≤40 mg/dL) Aprendizaje: Los estudios han arrojado distintos resultados con respecto a la relación entre los niveles de triglicéridos y CC. Muchos estudios epidemiológicos y clínicos han encontrado que los niveles de triglicéridos pueden correlacionarse positivamente con eventos coronarios.1–7 En algunos estudios, la significancia de esta asociación puede debilitarse por la influencia de los niveles de c-HDL, así como otros factores de riesgo de CC.7 PROCAM=Prospective Cardiovascular Münster Study; c-HDL=colesterol de lipoproteínas de alta densidad; c-LDL=colesterol de lipoproteínas de baja densidad; COLTS= Baltimore Coronary Observational Long-Term Study; CC=cardiopatía coronaria. Para convertir mmol/L a mg/dL de triglicéridos: dividir entre 0,01129 Assmann G y cols. Am J Cardiol. 1996;77:1179–1184; Jeppesen J y cols. Circulation. 1998;97:1029–1036; Criqui MH y cols. N Engl J Med. 1993;328:1220–1225; Manninen V y cols. Circulation. 1992;85:37–45; Miller M y cols. J Am Coll Cardiol. 1998;31:1252–1257; Castelli WP. Am Heart J. 1986;112:432–437. Referencias: 1. Assmann G, Schulte H, von Eckardstein A. Hypertriglyceridemia and elevated lipoprotein (a) are risk factors for major coronary events in middle-aged men. Am J Cardiol ;77:1179–1184. 2. Jeppesen J, Hein HO, Suadicani P, y cols. Triglyceride concentration and ischemic heart disease: an eight-year follow-up in the Copenhagen Male Study. Circulation ;97:1029–1036. 3. Criqui MH, Heiss G, Cohn R, y cols. Plasma triglyceride level and mortality from coronary heart disease. N Engl J Med. 1993;328:1220–1225. 4. Manninen V, Tenkanen L, Koskinen P, y cols. Joint effects of serum triglyceride and LDL cholesterol and HDL cholesterol concentrations on coronary heart disease risk in the Helsinki Heart Study. Circulation. 1992;85:37–45. 5. Miller M, Seidler A, Moalemi A, y cols. Normal triglyceride levels and coronary artery disease events: the Baltimore Coronary Observational Long-Term Study. J Am Coll Cardiol. 1998;31:1252–1257. 6. Castelli WP. The triglyceride issue: a view from Framingham. Am Heart J ;112:432–437. 7. Gotto AM Jr. High-density lipoprotein cholesterol and triglycerides as therapeutic targets for preventing and treating coronary artery disease. Am Heart J. 2002;144:S33–S42.

11 Relación del perfil de HDL + triglicéridos con el riesgo de CC
Estudio Framingham – Análisis de subgrupo 50 100 150 350 CC/1000/10 Años 200 Varones Mujeres <40 40–50 >50 <50 50–60 >60 c-HDL, mg/dL Triglicéridos <90 mg/dL 90-139mg/dL >139 mg/dL <80 mg/dL 80–119 mg/dL >119 mg/dL 250 300 Aprendizaje: Los triglicéridos se relacionaron de forma más consistente con riesgos de CC en mujeres que en varones. El impacto potencial de los niveles de c-HDL combinados con concentraciones elevadas de triglicéridos en los eventos de CC se evaluó en un análisis de subgrupo del estudio Framingham, en el cual una cohorte de varones y mujeres sin enfermedad cardiovascular clínicamente patente en 1948 se les dio seguimiento durante 14 años. Los niveles de triglicéridos se estratificaron por niveles de HDL en 9 subgrupos de relación de triglicéridos-HDL en varones y mujeres.1 La relación entre las concentraciones de lípidos y los eventos de CC pareció algo diferente entre los hombres, en comparación con las mujeres. Los varones con las tasas más altas de eventos CC se ubicaban en los dos tertiles más bajos de c-HDL; no obstante, el gradiente de eventos por concentraciones de triglicéridos dentro de los tres tertiles de c-HDL no fue consistentemente evidente. Entre las mujeres, fueron evidentes los gradientes de las tasas de eventos entre todos los tertiles de triglicéridos y c-HDL, así como dentro de los tertiles.1 Sin embargo, tanto en varones como en mujeres, la relación entre la combinación del c-HDL bajo con triglicéridos altos y aumento del riesgo de CC fue evidente.1 c-HDL=colesterol de lipoproteínas de alta densidad; CC=cardiopatía coronaria. Para convertir mmol/L a mg/dL: HDL , LDL y CT: multiplicar por 39; triglicéridos: dividir entre Reimpreso de Am J Cardiol, Vol. 70, Castelli WP, Epidemiology of triglycerides: a view from Framingham, 3H–9H, Copyright 1992, con permiso de Elsevier. Referencia: 1. Castelli WP. Epidemiology of triglycerides: a view from Framingham. Am J Cardiol. 1992;70:3H–9H.

12 Riesgo relativo para CC
Niveles bajos de HDL aumentan sustancialmente el riesgo de CC en todos los niveles de LDL c-LDL Riesgo relativo para CC 100 mg/dL 160 mg/dL 86 mg/dL 0.5 1.0 1.5 2.0 3.0 2.5 66 mg/dL 47 mg/dL 24 mg/dL 222 mg/dL c-HDL Estudio Framingham Heart 1,2 1,9 2,9 0,6 0,9 1,5 0,3 0,4 0,7 0,1 0,2 Aprendizaje: En el Framingham Heart Study, conforme el c-LDL aumentó, el riesgo de CC aumentó más drásticamente en los grupos de c-HDL más bajo. El Framingham Heart Study fue uno de los primeros estudios epidemiológicos en demostrar la asociación entre un mayor riesgo de CC y niveles bajos de C-HDL.1 Este estudio de referencia examinó los niveles de c-HDL y c-LDL en relación con el riesgo de CC en una cohorte grande de varones de 50 a 70 años de edad durante un periodo de seguimiento de 4 años.2 Esta diapositiva muestra que el riesgo relativo de eventos CC aumentó de forma notoria con la reducción de la concentración del c-HDL en cada nivel de concentración de c-LDL.2 Por el contrario, a medida que aumentaba el c-LDL, se hicieron evidentes los aumentos más drásticos en el riesgo de CC en las categorías más bajas de C-HDL: 0,6 mmol/L (25 mg/dL) y 1,2 mmol/L (45 mg/dL).2 No se ha determinado el efecto independiente de aumentar el c-HDL y bajar los triglicéridos en el riesgo de la morbilidad y mortalidad coronaria y cardiovascular. Presión arterial sistólica=135 mmHg c-HDL=colesterol de lipoproteínas de alta densidad; CC=cardiopatía coronaria; c-LDL=colesterol de lipoproteínas de baja densidad. Para convertir mmol/L a mg/dL: HDL , LDL y CT: multiplicar por 39; triglicéridos: dividir entre Reimpreso de Am J Cardiol, Vol. 59, Kannel WB, Status of risk factors and their consideration in antihypertensive therapy, 80A–90A, Copyright 1987, con permiso de Elsevier. Referencias: 1. Castelli WP. Epidemiology of coronary heart disease: the Framingham study. Am J Med. 1984;76:4–12. 2. Kannel WB. Status of risk factors and their consideration in antihypertensive therapy. Am J Cardiol. 1987;59:80A–90A.

13 Riesgo a 5 años de eventos CV graves, %
Riesgo a 5 años de eventos CV graves estratificado por HDL en pacientes con LDL <70 mg/dL Tasa de riesgo (IC del 95%) vs quintil 1 Quintil 2 0,85 (0,57–1,25) Quintil 3 0,57 (0,36–0,88) Quintil 4 0,55 (0,35–0,86) Quintil 5 0,61 (0,38–0,97) 12 10 8 Riesgo a 5 años de eventos CV graves, % Aprendizaje: Este análisis post hoc del estudio TNT demostró que los niveles altos de c-HDL redujeron significativamente el riesgo a 5 años de eventos CV graves (P=0,03), incluso en pacientes con c-LDL bajo (<70 mg/dL).1 Los autores usaron un análisis multivariante para explorar si los niveles de c-HDL son clínicamente relevantes en pacientes que logran el objetivo de <70 mg/dL para pacientes de muy alto riesgo.1-3 Los autores observaron que se podría en teoría argumentar que el c-HDL no es relevante a niveles muy bajos de c-LDL.1 Esta pregunta no se había respondido anteriormente.1 Los análisis de los datos del estudio TNT mostraron que los valores de c-HDL aumentaron del quintil 1 al quintil 5, hubo reducciones significativas en la incidencia de eventos CV graves (P=0,03) en esta cohorte de pacientes con c-LDL <70 mg/dL tratados con estatinas.1 Cabe destacar que el riesgo de eventos vasculares graves fue 39% más bajo entre los pacientes en el quintil de c-HDL más alto (c-HDL >55 mg/dL) en comparación con los pacientes en el quintil de C-HDL más bajo (<37 mg/dL).1 El hallazgo de que c-HDL siguió siendo un factor pronóstico de eventos CV graves en pacientes con c-LDL muy bajo apoya la relevancia clínica del c-HDL como objetivo terapéutico. Los pacientes tratados con estatinas que logran un objetivo de c-LDL bajo tienen aún un riesgo residual sustancial que tal vez pueda reducirse aumentando la concentración de c-HDL.1 Otros factores de riesgo CV incluyen: tabaquismo, obesidad, hipertensión 6 4 2 p=0,03 Quintil 1 (<37) Quintil 2 (37 a <42) Quintil 3 (42 a <47) Quintil 4 (47 a <55) Quintil 5 (≥55) Quintil de c-HDL, mg/dL No. de eventos No. de pacientes Para convertir mmol/L a mg/dL: HDL , LDL y CT: multiplicar por 39; triglicéridos: dividir entre Reimpreso con permiso de Barter P y cols. N Engl J Med. 2007;357(13):1301–1310. Referencias: 1. Barter P, Gotto AM, LaRosa JC, y cols; for the Treating to New Targets Investigators. HDL cholesterol, very low levels of LDL cholesterol, and cardiovascular events. N Engl J Med. 2007;357(13):1301–1310. 2. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB, y cols. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation. 2004;110:227–239. 3. Smith SC Jr, Allen J, Blair SN, y cols. AHA/ACC guidelines for secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2006 Update: Endorsed by the National Heart, Lung, and Blood Institute. Circulation. 2006;113:2363–2372.

14 Terapias no farmacológicas para aumentar el c-HDL
Intervención terapéutica Incremento en los niveles de c-HDL (%) Mecanismo de acción Ejercicio aeróbico 5–10  Pre--HDL  Transporte reverso de colesterol  LPL y subpoblaciones ateroprotectoras Dejar de fumar  LCAT y transporte reverso de colesterol  CETP Pérdida de peso 0,009 mmol/L (0.34 mg/dL ) por cada kilogramo de pérdida de peso  LCAT  LPL Consumo de alcohol 5–15  ABCA1  apo A-1 y paraoxonasa Factores de la dieta (n-3 PUFA, n-6 PUFA, MUFA) 0–5 Mejora relación c-LDL: c-HDL y  subpoblaciones ateroprotectoras Eicosapentanoico decohexanoico 6-12 gramos. Disminuyen trigl en torno a 20-50% c-HDL=colesterol de lipoproteínas de alta densidad; LPL=lipoproteína lipasa; LCAT=lecitina-colesterol aciltransferasa; CETP=proteína de transferencia de ésteres de colesterilo; ABCA1=transportador A1 con cassette de unión a adenosina trifosfato; apo A-1=apolipoproteína A-1; PUFA=ácido graso poliinsaturado; MUFA=ácido graso monoinsaturado Reimpreso con permiso de Singh IM y cols. JAMA. 2007;298:786–798. Referencia: 1. Singh IM, Shishehbor MH, Ansell BJ. High-density lipoprotein as a therapeutic target: a systematic review. JAMA. 2007;298:786–798.

15 Agente A favor En contra
Niacina  c-HDL 15%–35%  c-LDL 5%–25%  Triglicéridos 20%–50% Rubefacción Hepatotoxicidad potencial Hiperglucemia Hiperuricemia (gota) Malestar GI superior Fibratos  c-HDL 10%–20%  c-LDL 5%–20% Dispepsia Cálculos biliares Miopatía Riesgo de miotoxicidad (rabdomiolisis) cuando se combinan con estatinas Estatinas  c-HDL 5%–15%  c-LDL 18%–55%  Triglicéridos 7%–30%  enzimas hepáticas Riesgo de miotoxicidad cuando se combinan con fibratos Aprendizaje: De las 3 clases primarias de agentes comúnmente utilizados para el manejo de los niveles de lípidos, la niacina aparece como un agente eficaz para aumentar los niveles de c-HDL. La niacina es eficaz para aumentar el c-HDL y también disminuye eficazmente los niveles de triglicéridos1 Los fibratos son eficaces para reducir los triglicéridos y moderadamente eficaces para aumentar el c-HDL1 Las estatinas son eficaces para reducir los niveles de c-LDL, con efectos pequeños a moderados en los niveles de c-HDL y triglicéridos1 Las estatinas y fibratos deben combinarse sólo con gran cuidado debido al riesgo de miotoxicidad2 c-HDL=colesterol de lipoproteínas de alta densidad; c-LDL=colesterol de lipoproteínas de baja densidad Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 2001;285:2486–2497. Assmann G y cols. Circulation. 2004;109(23 suppl 1):III-8–III-14. Referencias: 1. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285:2486–2497. 2. Assmann G, Gotto AM Jr. HDL cholesterol and protective factors in atherosclerosis. Circulation. 2004;109(23 suppl 1):III-8–III-14.

16 FIELD Study Investigators. Lancet 2005; 366 (9500): 1849-61
Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes FIELD A unique study in type 2 diabetes FIELD: The Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) Trial FIELD Study Investigators. Lancet 2005; 366 (9500): Con pacientes, FIELD es el más extenso ensayo clínico jamás realizado en pacientes diabéticos tipo 2 Con pacientes sin enfermedad cardiovascular previa, FIELD incluye el mayor grupo de prevención primaria con diabetes tipo 2 FIELD fue diseñado para evaluar si la intervención con fenofibrato puede evitar episodios cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 con o sin dislipemia  FIELD is a unique study in type 2 diabetes.  First, the study enrolled 9,795 patients. It is therefore the largest clinical outcomes study ever conducted in patients with type 2 diabetes, including all the statin studies.  Secondly, FIELD is also the largest primario prevention clinical outcomes study ever conducted in patients with type 2 diabetes, enrolling 7,664 patients with no history of cardiovascular disease. This is important because 90% of the type 2 diabetic population are in this category.  Thirdly, the diabetic patients included in FIELD were well controlled, with or without dyslipidemia. Reference : FIELD Study Investigators. Lancet 2005; 366(9500):

17 Diseño del estudio 5-años, doble-ciego, controlado con placebo
Todos los pacientes recibieron el cuidado habitual, incluyendo la opción de añadir otros tratamientos hipolipemiantes Fenofibrato mg/día (n=4.895) Placebo (n=4.900) Promedio de seguimiento: 5 años y 500 eventos coronarios 9.795 pacientes (FIELD Study Investigators. Lancet 2005; 366 (9500): )

18 Resultados del objetivo primario
Combinado de primer IM no fatal o muerte coronaria p = 0,16 (FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : )

19 Prevención primaria versus prevención secundaria
Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes Subgroup analysis: primario endpoint primario vs secundario prevention 10 Eventos coronarios CVD Previo: HR 1,08 (95% CI 0,84-1,38), p = 0,55 8 6 Placebo Riesgo acumulado (%) Fenofibrato 4  The reduction of CHD events is significant in diabetic patients without previous CVD events, but not in patients with previous events.  This slide illustrates the difference in terms of results between populations in primario and secundario prevention. These results are not adjusted on statin usage. Strikingly, we observed a powerful effect of fenofibrate to lower the incidence of CHD events in primario prevention (25% p=0.014) and no effect at all in secundario prevention. Being a post-hoc analysis, no interaction test was performed. 2 No CVD Previo: HR 0,75 (95% CI 0,59-0,94), p = 0,014 1 2 3 4 5 6 Tiempo desde aleatorización (años) Nb de riesgo: enfermedad cardiovascular previa (FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : ) Reference : FIELD Study Investigators. Lancet 2005; 366(9500):

20 Otros objetivos terciarios
Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes Other tertiary outcomes Hospitalizaciones por angina pectoris Amputaciones RR = 0,82 (95% CI = 0,69-1,00) RR = 0,69 (95% CI = 0,48-0,99) p = 0,04 p = 0,04 300 -18% 100 252 -31% 74 5,1% 209 75 200 1,5% 4,3% 51  The analysis of other tertiary outcomes indicated that fenofibrate reduced hospitalisation for angina pectoris by 18% and amputations by 31%. 50 Número de hospitalizaciones Número de hospitalizaciones 1,0% 100 25 Placebo Fenofibrato Placebo Fenofibrato (FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : ) Reference : FIELD Study Investigators. Lancet 2005; 366(9500):

21 5600 pacientes con DM-2 que estaban con simva se añade fenofibrato

22

23 Niacina (ácido nicotínico)
Usado por primera vez como agente modificador de los lípidos en 1955 Amplio espectro de efectos sobre los lípidos ↓ c-LDL (5%–25%) ↑ c-HDL (15%–35%) ↓ TG (20%–50%) Beneficios cardiovasculares (CV) ↓ Eventos CV (Coronary Drug Project [CDP study]) ↓ Progresión de la placa de ateroma (mediciones angiográficas) La niacina añadida a una estatina puede ayudar a reducir el riesgo CV Enseñanza: El tratamiento con niacina reduce el c-LDL y los triglicéridos y aumenta el c-HDL. La niacina se usó por primera vez como agente modificador de los lípidos en Entre los efectos del tratamiento con niacina sobre los lípidos se encuentran la reducción de los niveles de c-LDL en un 5% a un 25%, reducción de los triglicéridos en un 20% a un 50% y aumento de los niveles de c-HDL en un 15% a un 35%.2 La niacina también ha demostrado tener beneficios CV. El tratamiento con niacina redujo la ocurrencia de eventos CV en el Coronary Drug Project (CDP)3 y, en combinación con colestipol, reduce la progresión de la placa como se muestra en las mediciones angiográficas.4 La adición del tratamiento con niacina al de las estatinas puede ayudar a reducir el riesgo CV residual.5,6 Referencias: Altschul R, Hoffer A, Stephen JD, y cols. Influence of nicotinic acid on serum cholesterol in man. Arch Biochem Biophys. 1955;54:558–559. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285:2486–2497. Coronary Drug Project Research Group. Clofibrate and niacin in coronary heart disease. JAMA. 1975;231: Blankenhorn DH, Nessim SA, Johnson RL, y cols. Beneficial effects of combined colestipol-niacin therapy on coronary atherosclerosis and coronary venous bypass grafts. JAMA. 1987;257:3233–3240. Taylor AJ, Sullenberger LE, Lee HJ, y cols. Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER) 2: a double-blind, placebo-controlled study of extended-release niacin on atherosclerosis progression in secondary prevention patients treated with statins. Circulation. 2004;110:3512–3517. Chapman J. Beyond LDL-cholesterol reduction: the way ahead in managing dyslipidemia. Eur Heart J Suppl. 2005;7(suppl F):F56–F62. c-LDL= colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad; c-HDL = colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad; TG = triglicéridos. Altschul R y cols. Arch Biochem Biophys. 1955;54:558–559. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 2001;285:2486–2497. Blankenhorn DH y cols. JAMA. 1987;257:3233–3240. Taylor AJ y cols. Circulation. 2004;110: Chapman J. Eur Heart J. 2005;7(suppl F):F56–F62. Footer goes here

24 Arbiter:pacientes con LDL <100 y HDL mayor de 50-55 y enf CV existente o riesgo equivalente

25 La mayoría de los pacientes en tratamiento con niacina LP no alcanza la dosis de 2 g
20 40 60 80 100 Pacientes, % > 1500 mg mg mg mg  500 mg Enseñanza: Menos del 10% de los pacientes logra una dosis de 2 g de niacina de liberación prolongada (LP). Las dosis y los patrones de ajuste de niacina LP se investigaron en un estudio retrospectivo de una cohorte usando datos de reclamaciones administrativas de 2000–2003 de la base de datos Ingenix Lab/Rx. La cohorte abarcó a pacientes de 20 años o mayores a quienes se les prescribió por primera vez niacina LP entre el 1 de enero de 2001 y el 30 de junio de 2003 y que no habían usado niacina LP durante los 12 meses anteriores (es decir, eran usuarios nuevos de niacina LP). Cerca del 65% de los pacientes comenzó con una dosis diaria promedio de niacina LP de 500 mg o menor. Cerca de la mitad de los pacientes que usó niacina LP a las 12 semanas y el 40% de los pacientes que usaba niacina LP a las 24 semanas aún recibía 500 mg al día o menos. Sólo el 10% al 15% de los pacientes que usaba niacina LP a las semanas 24 a 52 recibía dosis diarias mayores a 1500 mg, que era cerca del 2% de la población total del estudio (n). Sólo el 47% de todos los pacientes que usaron niacina LP alcanzó la dosis diaria de mantenimiento de 1000 mg o mayor y sólo el 7,6% alcanzó una dosis de 2000 mg al día. Referencia: 1. Kamal-Bahl SJ, Burke TA, Watson DJ, et al. Dosage, titration, and gaps in treatment with extended release niacin in clinical practice. Curr Med Res Opin. 2008;24:1817–1821. 4 semanas 8 semanas 12 semanas 24 semanas 1 año n =  n =  n =  n = n = 2.104 Estudio retrospectivo de una cohorte que usó reclamaciones administrativas de 2000 a 2003 de la base de datos Ingenix Lab/Rx Database™. Kamal-Bahl SJ et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:1817–1821 Encabezado aquí

26 Vía de rubefacción inducida por niacina: dos sitios distintos de acción
1. Células epidérmicas de Langerhans Se une la niacina Se produce y libera PGD2. NIACINA A 2. Vasos sanguíneos dérmicos PGD2 se une a DP1 Se produce vasodilatación Vitamina B3 se une al receptor de la pared de los adipocitos inhibiendo la liberación de ac. Grasos libres con lo que se disminuye la sintesis de trigl y VLDL Piel Representación artística. PGD2 = prostaglandina D2; DP1 = receptor de la prostaglandina D2 1. Benyó Z y cols. Mol Pharmacol. 2006;70:1844–1849; Morrow JD y cols. J Invest Dermatol. 1992;98:812–815; Cheng K y cols. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103:6682–6687; Pike NB y cols. J Clin Invest. 2005;115:3400–3403. Encabezado aquí

27 El laropiprant bloquea el receptor DP1

28 Estudio lípidos/rubefacción: Diseño P020
Objetivos: Evaluar los beneficios de niacina LP/laropiprant sobre el perfil lipídico en monoterapia y en combinación con cualquier estatina Evaluar los beneficios de laropiprant sobre la rubefacción inducida por niacina Placebo Placebo (n = 270) Niacina LP 1 g Niacina LP 2 g (n = 543) Enseñanza: El estudio de lípidos/rubefacción se diseñó para evaluar los beneficios modificadores de los lípidos de niacina LP/laropiprant (con o sin tratamiento con estatinas) así como los beneficios de laropiprant sobre la rubefacción inducida por la niacina. Este fue un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de tres ramas, paralelo, para evaluar los beneficios modificadores de los lípidos de niacina LP/laropiprant (con o sin tratamiento con estatinas) y los beneficios de laropiprant sobre la rubefacción inducida por la niacina 1. Se reclutaron un total de pacientes con hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta. Alrededor del 67% de los pacientes reclutados estaban con una dosis estable de estatinas al menos durante seis semanas antes del inicio del estudio. De los pacientes en tratamiento con estatinas, alrededor del 54% tomaba simvastatina o un producto con simvastatina 1. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir uno de los tres tratamientos diarios distintos: comprimido de combinación de niacina LP 1 g/laropiprant 20 mg (n = 800), niacina LP 1 g (n = 543), o placebo (n = 270) en una proporción de 3:2:1. Los pacientes fueron clasificados por uso de estatinas para lograr proporciones similares de usuarios de estatinas en todos los grupos de tratamiento 1. Después de cuatro semanas de tratamiento, las dosis de niacina LP y niacina LP/laropiprant fueron aumentadas, la dosis de niacina LP a 2 g y de niacina LP/laropiprant a 2 g/40 mg, durante 20 semanas adicionales de tratamiento 1. Durante el estudio, los pacientes usaron un diario electrónico para completar un cuestionario sobre los síntomas diarios de rubefacción 1. Se obtuvieron muestras de sangre para las evaluaciones de eficacia y seguridad en nueve visitas programadas a la clínica en las semanas -4, -2, 0 (día 1), 2, 4, 8, 12, 18 y 24. Dos semanas después de la visita final, se llamó a los pacientes y se les preguntó sobre eventos adversos graves potenciales 1. Referencias: Maccubbin DL, Bays HE, Olsson AG, et al. Lipid-modifying efficacy and tolerability of extended-release niacin/laropiprant in patients with primary hypercholesterolaemia or mixed dyslipidemia. Int J Clin Pract. 2008;62:1959–1970. European Agency for the Evaluation of Medical Products (EMEA). CHMP Assessment Report for Tredaptive. EMEA Document: EMEA/348364/ Consultado el 28 de abril 2009. Placebo Fase de inducción Niacina LP/ laropiprant 1 g/20 mg Niacina LP/laropiprant 2 g/40 mg (n = 800) 4 semanas 20 semanas 4 semanas 24 semanas Maccubbin DL et al. Int J Clin Pract. 2008;62:1959–1970; EMEA. CHMP Assessment Report for Tredaptive. Consultado el 28 de abril 2009. Encabezado aquí

29 Población de pacientes
Pacientes: n = 1.613; 18 a 85 años de edad; 61% varones, 39% mujeres Diagnóstico: Hipercolesterolemia primaria (67%) o dislipidemia mixta (33%) Tratamiento en curso: 67% con estatinas (57% simvastatina, 29% atorvastatina, 17% otras estatinas), 9% con ezetimiba Valores iniciales de lípidos, mg/dL c-LDL promedio: 113,5 c-HDL promedio: 50,8 Mediana de los TG: 145,7 Otras Medicamentos del estudio tomados por la tarde con alimentos No se permitió el uso de ácido acetilsalicílico (más de 100 mg) ni de AINES de acción prolongada para mitigar los síntomas de rubefacción Enseñanza: Los pacientes reclutados en el estudio lípidos/rubefacción tenían hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta; las tasas del uso de las estatinas fueron altas (67%) y los valores iniciales promedio de c-LDL y c-HDL no fueron marcadamente anormales. La población del estudio consistió en pacientes (67% varones, 39% mujeres) de 18 a 85 años de edad con hipercolesterolemia primaria (67%) o dislipidemia mixta (33%). De los pacientes, el 67% estaba en tratamiento con estatinas (54% simvastatina, 29% atorvastatina y 17% con otras estatinas) y el 33% no se encontraba con ningún tratamiento modificador de los lípidos. De acuerdo con las pautas del III Panel del Tratamiento del Programa Nacional para la Educación de los Adultos sobre el Colesterol (NCEP-ATP III), menos del 35% fue Categoría III (tenían CC o equivalentes de riesgo CC). El 16% de los pacientes habían sido diagnosticados con diabetes. Los valores iniciales de los lípidos en todos los grupos de tratamiento fueron comparables con los valores iniciales de la población de estudio completa [c-LDL promedio 113,5 mg/dL (2,94 mmol/L), c-HDL promedio 50,8 mg/dL (1,32 mmol/L) y mediana de los TG 145,7 mg/dL (1,65 mmol/L)]. El medicamento del estudio se tomó por la tarde con alimentos. Debido a que la aspirina y los AINEs de acción prolongada (vida media > 6 horas) pueden afectar la rubefacción, no se les permitió a los pacientes tomar AINEs de acción prolongada (vida media > 6 horas). Sin embargo, se les permitió a los pacientes tomar aspirina a dosis baja (100 mg ocho horas antes u ocho horas después de la administración de la dosis del fármaco del estudio) para la profilaxis cardiovascular. Referencia: 1. Maccubbin DL, Bays HE, Olsson AG, et al. Lipid-modifying efficacy and tolerability of extended-release niacin/laropiprant in patients with primary hypercholesterolaemia or mixed dyslipidemia. Int J Clin Pract. 2008;62:1959–1970. CC = cardiopatía coronaria; NCEP ATP III = Panel de Tratamiento del Programa Nacional para la Educación de los Adultos sobre el Colesterol. Encabezado aquí

30 Escala global de severidad de la rubefacción (GFSS)
EN GENERAL, durante las últimas 24 horas, ¿cómo calificaría sus síntomas de rubefacción (incluyendo el enrojecimiento, calor, hormigueo o picor en su piel)? Se usó la Escala de Likert de 11 puntos No tuvo Leves Moderados Severos 3 5 6 7 8 9 Extremos 10 1 2 4 Preguntas clave planteadas ¿Cuántas veces experimentó rubefacción? ¿Cómo calificaría su rubefacción? ¿Cuánto tiempo le duró la rubefacción? ¿Cuán molesta fue la rubefacción? ¿Sus síntomas de rubefacción le provocaron problemas para dormir anoche? Enseñanza: El estudio Fase III también evaluó la eficacia de laropiprant para reducir la rubefacción inducida por la niacina. Los diarios electrónicos (e-diarios) se usaron para recabar datos GFSS y otra información por medio del Cuestionario de Síntomas de Rubefacción. Cada mañana, los pacientes respondieron el Cuestionario de Síntomas de Rubefacción en el diario electrónico con respecto a los síntomas experimentados durante las últimas 24 horas. 1 GFSS se evaluó en una escala analógica limitada de 0–10 que abarcaba una de las preguntas respondidas a diario. Los pacientes podían responder a la pregunta "EN GENERAL, durante las últimas 24 horas, ¿cómo calificaría sus síntomas de rubefacción (incluyendo enrojecimiento, calor, hormigueo o picor de su piel)? de la siguiente manera: No tuvo (0) Leve (1–3) Moderados (4–6) Severos (7–9) Extremos (10)1,2 Los pacientes que reportaron puntuaciones GFSS promedio ≥ 4 tuvieron una tasa significativamente más alta de suspensión del tratamiento.2 Referencias: 1.Maccubbin DL, Bays HE, Olsson AG, et al. Lipid-modifying efficacy and tolerability of extended-release niacin/laropiprant in patients with primary hypercholesterolaemia or mixed dyslipidemia. Int J Clin Pract. 2008;62:1959–1970. 2.Norquist JM, Watson DJ, Yu Q, et al. Validation of a questionnaire to assess niacin-induced cutaneous flushing. Curr Med Res Opin. 2007;23:1549–1560. Maccubbin DL et al. Int J Clin Pract. 2008;62:1959–1970; Adapted from Norquist J et al. Current Med Res Opin. 2007;23:1549–1560. Encabezado aquí

31 Eficacia sobre los lípidos
4 8 12 18 24 -30 -20 -10 10 Cambio medio en c-LDL (%) Semanas de tratamiento 18.4% reduction* 30 20 20.0% increase* Cambio medio en c-HDL (%) 10 p < 0,001 p < 0,001 -10 4 8 12 18 24 Cambio de la mediana en TGs (%) 4 8 12 18 24 -30 -20 -10 10 Semanas de tratamiento 25.8% reduction* Semanas de tratamiento Placebo (n = 257) Niacina LP (n = 434) NLP/LRPT (n = 696) Enseñanza: El tratamiento de mantenimiento con niacina LP/laropiprant 2 g/40 mg elevó de manera significativa los niveles de c-HDL y redujo el c-LDL y de triglicéridos más que el placebo. De las semanas 12 a 24, los cambios en c-LDL, c-HDL y triglicéridos fueron significativamente mayores entre los pacientes tratados con niacina LP/laropiprant (todas las dosis agrupadas) que entre los pacientes tratados con placebo. A las 24 semanas: NLP/LRPT redujo los niveles de c-LDL en 18,4% frente a placebo (p < 0,001 frente a placebo), promedio en cuadrados mínimos NLP/LRPT elevó los niveles de c-HDL en 20,0% frente a placebo (p < 0,001 frente a placebo), promedio en cuadrados mínimos NLP/LRPT redujo los niveles de triglicéridos en 25,8% frente a placebo (p < 0,001 frente a placebo), mediana en cuadrados mínimos La eficacia lipídica de niacina LP/laropiprant y niacina LP fue prácticamente idéntica para todos los parámetros, confirmando así que laropiprant no tiene un efecto directo sobre los lípidos ni interfiere sobre los efectos lipídicos de la niacina. 1 Referencia: 1. Maccubbin DL, Bays HE, Olsson AG, et al. Lipid-modifying efficacy and tolerability of extended-release niacin/laropiprant in patients with primary hypercholesterolaemia or mixed dyslipidemia. Int J Clin Pract. 2008;62:1959–1970. *NLP/LRP vs. placebo p < 0,001 *Valores obtenidos del promedio de los valores de las semanas 12 a 24 de NLP/LRPT vs placebo No hay diferencia significativa entre los grupos de tratamiento Niacina LP y NLP/LRPT *Diferencia porcentual entre grupos de tratamientos desde nivel basal Maccubbin DL et al. Int J Clin Pract. 2008;62:1959–1970. Encabezado aquí

32 Fase de inicio Fase de inicio (primera semana de tratamiento: NLP 1 g, NLP/LRPT 1 g/20 mg) Un número significativamente menor de pacientes con NLP/LRPT frente a NLP presentó: Rubefacción moderada o mayor: 31% frente al 56% Rubefacción severa o mayor: 14% frente al 33% El 69% de los pacientes con NLP/LRPT tuvo rubefacción ninguna/leve durante la semana 1 0,4 4 100 6 8 10 80 25 17 Extremo (GFSS 10) Severo (GFSS 7–9) 60 23 %Pacientes 94 Moderado (GFSS 4–6) Enseñanza: Niacina LP/laropiprant redujo significativamente la severidad de la rubefacción inducida por la niacina durante la primera semana de tratamiento contra niacina LP. En comparación con los pacientes tratados con niacina LP, los pacientes tratados con niacina LP/laropiprant presentaron significativamente menos rubefacción durante el inicio del tratamiento medido conforme a GFSS durante la semana 1 (p < 0,001, prueba de Cochran-Mantel-Haenszel estratificada por país) 1. Durante la primera semana de tratamiento con niacina LP 1 g/laropiprant 20 mg, un número significativamente menor de pacientes presentó rubefacción moderada o mayor (56% bajo niacina LP contra 31% con niacina LP/laropiprant) y rubefacción severa o mayor (33% con niacina LP contra 14% con niacina LP/laropiprant) 1. El 69% de los pacientes tratados con niacina LP/laropiprant tuvo rubefacción ninguna/leve durante la semana 1 1. Referencias: 1.European Agency for the Evaluation of Medical Products (EMEA). CHMP Assessment Report for Tredaptive. EMEA Document: EMEA/348364/ Consultado el 28 de abril, 2009. 2.Maccubbin DL, Bays HE, Olsson AG, et al. Lipid-modifying efficacy and tolerability of extended-release niacin/laropiprant in patients with primary hypercholesterolaemia or mixed dyslipidemia. Int J Clin Pract. 2008;62:1959–1970. 40 Ninguno/Leve (GFSS 1–3) 69 20 44 Placebo (n = 262) NLP/LRPT (n = 781) NLP (n = 529) EMEA. CHMP Assessment Report for Tredaptive. Consultado el 28 de abril, 2009; Maccubbin DL et al. Int J Clin Pract. 2008;62:1959–1970. Encabezado aquí

33 Niacina LP/Laropiprant
Indicación Tratamiento de la dislipidemia, especialmente en los pacientes con dislipidemia combinada mixta (caracterizada por unas concentraciones elevadas de colesterol LDL y de triglicéridos y por unas concentraciones bajas de colesterol HDL) y en los pacientes con hipercolesterolemia primaria (heterocigótica familiar o no familiar). Tredaptive debe usarse en los pacientes en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) cuando el efecto hipocolesteromiante conseguido con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa en monoterapia es insuficiente. Sólo puede usarse en monoterapia en pacientes en los que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa no son tolerados o no están indicados. Durante el tratamiento con Tredaptive debe seguirse una dieta y otros tratamientos no farmacológicos (p.ej., ejercicio, reducción de peso). Contraindicaciones Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes Disfunción hepática importante o inexplicable Úlcera péptica activa Sangrado arterial Aumento de 4 mg de la glucemia basal y una Hba1c de 0.2 Ficha Técnica de TREDAPTIVE® (ácido nicotínico/laropiprant) comprimidos de liberación modificada. Agencia Europea del Medicamento (EMEA) Web site. Consultado el 1 de abril 2009.

34 El gemfibrozilo estimula la producción hepática de apoA1, la niacina disminuye el catabolismo de apoA1

35 Conclusiones (I) LDL El objetivo primario es el control de colesterol LDL. Las estatinas son el tratamiento de elección en las hipercolesterolemias ¿hasta que nivel? ¿ riesgo CV= tto con estatinas? ¿ son independientes los beneficios obtenidos del descenso del LDL del fármaco empleado para conseguirlo? Objetivo: 1-disminuir LDL <40% : estatinas a dosis medias en monoterapia 2-disminuir LDL > 60%: estatinas + ezetimiba?, nicotínico?, resinas? 3-disminuir LDL 40-60%: estatinas dosis altas en monoterapia o asociación? Resinas (colestipol, colesevelam) con estatinas desciende un 10-16% y sube HDL 3-5% pero sube trigl y con ezetrol un 10-20% Ezetrol : estudio SEAS en estenosis aórtica simva+ezetrol : menos CV mas cancer, pte Improve-IT (compara ezetrol+simva con simva + placebo

36 Conclusiones (II) Riesgo residual
Si predomina HDL bajos: nicotínico Si predomina Trigl elevados: fenofibrato (ACCORD Trigl >204 HDL< 34, FIELD prevención primaria) Estudio HPS-TRHIVE 2012, (asociado a simv en pacientes con enf CV y LDL OK) AIM-HIGH: 2010