LINFOMA DE HODGKIN REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA UNIVERSIDAD CENTRAL DE VENEZUELA RADIOTERAPIA Y MEDICINA NUCLEAR LINFOMA DE HODGKIN DRA. LAURA PIMENTEL

Generalidades El Linfoma de Hodgkin (LH) es una neoplasia linfoproliferativa B, que se origina en el centro germinal y se caracteriza por la presencia de células neoplásicas de gran tamaño bi o multinucleadas (células de Reed- Sternberg). Representa, aproximadamente, el 10% de todos los casos de linfoma. Debe su nombre a THOMAS HODGKIN, un patólogo británico que en 1832, describió esta enfermedad.

Epidemiología Incidencia aproximada es de 3,2 por cien mil habitantes. Edad de aparición: dos picos de incidencia, uno mayoritario en el adolescente y adulto joven (15 y 30 años) y otro en adultos por encima de los 55 años. Debido a los avances en el tratamiento, tasas de supervivencia han mejorado: la supervivencia relativa se calcula en 90% al año, 85% a los 5 años y 80% a los 10 años del diagnóstico.

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Etiología y factores de riesgo Etiología DESCONOCIDA. La infección tardía por Virus Epstein Barr (VEB) confiere riesgo aumentado de desarrollar posteriormente un LH clásico. El riesgo de padecer LH es 8 veces mayor en pacientes con VIH/SIDA. Los pacientes con inmunosupresión farmacológica (trasplante o tratamiento de enfermedades autoinmunes o inflamatorias) tienen alto riesgo para desarrollar LH clásico. El riesgo de linfoma de hodgkin clásico está aumentado en pacientes con enfermedad autoinmune, incluyendo artritis reumatoidea, lupus y sarcoidosis.

HISTOPATOLOGÍA LAS CÉLULAS REED-STERNBERG (RS) Son células gigantes Poseen más de un núcleo eosinófilo Son linfocitos B Rodeadas por un infiltrado celular reactivo Variantes Mononuclear Lacunar linfo-histiocítica (LH) El diagnóstico histológico se basa en el hallazgo de las células de REED-STERNBERG (RS) en la biopsia ganglionar. Las mismas no son patognomónicas de la enfermedad, pudiendo también ser observadas en linfomas T y en la mononucleosis infecciosa. Además de las células de RS, pueden hallarse en la biopsia linfocitos reactivos, histiocitos, células plasmáticas, leucocitos neutrófilos y eosinófilos.

Inmunohistoquímica A) Células de RS: Presentan inmunofenotipo variable, pero en general son: CD15 +, CD30 + y PAX 5 + (débil), CD20 -, CD3 y CD45- B) Células LH: CD20+, CD45+, CD79a+, BCL6+, PAX-5+; CD3-, CD15-, CD30-

HISTOPATOLOGÍA Subtipos histológicos del Linfoma Hodgkin según la clasificación de la OMS:

Manifestaciones Clínicas ADENOMEGALIAS NO DOLOROSAS (cuello, axila, mediastino, ingle). 70% compromiso ganglionar Supradiafragmático (cervical) El mediastino esta involucrado al diagnostico en el 60-70% La médula ósea está afectada al diagnostico en 5-20% El bazo suele estar involucrado al diagnostico en el 25-35% de los casos (pacientes con enfermedad ganglionar Subdiafragmatica) Fiebre (mayor a 38o C) Sudoración (nocturna) Pérdida de peso (mayor al 10% en 6 meses previos) Fatiga persistente Tos persistente y dificultad para respirar Prurito

Estadificación Clasificación de Ann Arbor (1971), con la modificación de Cotswolds (1989)

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DESIGNACIONES APLICABLES A CUALQUIER ESTADIO DE LA ENFERMEDAD estadificación DESIGNACIONES APLICABLES A CUALQUIER ESTADIO DE LA ENFERMEDAD

Diagnóstico A. Anamnesis y examen físico. B. Laboratorio C. Biopsia e IHQ D. Imagenología E. Aspiración y biopsia de Médula Ósea

Diagnóstico ANAMNESIS Y EXAMEN FÍSICO: LABORATORIO: Evaluación de síntomas B (FIEBRE, sudoración, pérdida de peso mayor al 10% en últimos 6 meses) síntomas inespecíficos: prurito, fatiga y dolor con la ingesta de alcohol. Examen físico con examen completo de adenomegalias (documentar tamaño y sitio). exploración del anillo de Waldeyer. Evaluación de hígado y bazo. LABORATORIO: HEMATOLOGIA completa BIOQUIMICA Serología: HIV, Hepatitis A, B, C, EBV BIOPSIA GANGLIONAR + INMUNOHISTOQUÍMICA Se recomienda efectuar biopsia por escisión o incisión de un ganglio, a fin de obtener material suficiente

Diagnóstico IMAGEN: PET/TC basal: “la mejor imagen diagnóstica” (valor predictivo positivo 90- 95%, valor predictivo negativo 60%). Mejora la estadificación, resultando en un cambio del estadio en un 15 a 20% de los casos. Tomografía computada de cuello, tórax, abdomen y pelvis, con contraste.

factores DE RIESGO

clasificación por grupo 1. enfermedad en estadio temprano favorable Estadio I-II sin factores desfavorables 2. enfermedad en estadio temprano desfavorable Estadio I-II con cualquiera de los factores desfavorables 3. enfermedad en estadio avanzado Estadios III-IV

TRATAMIENTO QUIMIOTERAPIA RADIOTERAPIA

REGIMENES DE QUIMIOTERAPIA ABVD (Doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbacina) Stanford V (doxorrubicina, vinblastina, mecloretamina, etoposido, vincristina, bleomicina y prednisona) BEACOPP: bleomicina, etoposido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbacina y prednisona) CHOP (ciclofosfamida, DOXORRUBICINA, Vincristina, Prednisona)

RADIOTERAPIA neumonitis se presentaba de 2-4 meses en un 4-20% de los pacientes, pericarditis 4%, hipotiroidismo 20%, complicaciones neurológicas que se presentaban en un 15% apareciendo a los 6 meses de haber culminado la radioterapia en campos que incluyen medula espinal, la azospermia en los campos de Y invertida en un 10%, y tumores sólidos que se presentan a los 10 años de haber finalizado radioterapia como cáncer de pulmón, mama y leucemias en 10%. Complicaciones agudas: pancitopenias severas en el 90% de los casos, náuseas, vómitos, diarreas, dolores abdominales. Complicaciones crónicas: neumonitis, pericarditis 4%, hipotiroidismo 20%, azospermia y tumores sólidos (pulmón, mama y leucemias)

EVOLUCION DE LA RT EN EL LH

SIMULACION Decúbito supino Inmovilización Delimitar en base a la enfermedad inicial PET-CT (TAC) inicial + PET-CT (TAC) actual fusionar

Criterios de respuesta (PET-CT) El diagnóstico por imagen mediante PET que incluye la integración de Pet y Ct (pet/Ct) se ha convertido en una herramienta importante para la estadificación inicial y la evaluación de la respuesta al final del tratamiento en pacientes con LH.

Criterios de respuesta (PET-CT) + _

VOLUMENES GTV : incluye la enfermedad macroscópica definida en la TC. En caso de quimioterapia previa se definirá de acuerdo con la TC inicial. CTV : incluye el GTV con 1 cm de margen. PTV: incluye el CTV con 1-1,5 cm DE MARGEN.

MANEJO POR ESTADIOS

ESTADIO i-ii FAVORABLE ABVD x 4 ciclos + IFRT 20 - 30 Gy Stanford V x 8 ciclos + IFRT 30Gy GHSD HD7 ( Engert y cols. 2007) 627 pacientes IA-IIB favorable Randomizado ABVD x 2 + IFRT vs. IFRT (30Gy) + Boost 10 Gy QT-RTE incrementó SLE 7 años (88% vs 67%) No diferencia significativa SG (94% vs 92%) EORTC H8F ( Ferme y cols. 1997) 542 pacientes IA-IIB favorable Randomizado ABVD x 3 + IFRT (36Gy) vs. STNI + esplenica QT-RTE incrementó SLR-10 años (93% vs 68%) y mayor SG (97% vs 92%)

ESTADIO i-ii FAVORABLE LH PREDOMINIO LINFOCITICO IA: IFRT o RT regional sola 30-36 Gy I-IIA: IFRT 30 Gy + Boost 36 Gy enfermedad residual Evaluación con PET-CT < RC (observación o QT: ABVD)

ESTADIO i-ii DESFAVORABLE ENFERMEDAD NO VOLUMINOSA ABVD x 4 / BEACCOP o Stanford V + IFRT 30 Gy ENFERMEDAD VOLUMINOSA ABVD x 6 / BEACCOP x 4 + IFRT 30 Gy TRATAMIENTO ALTERNATIVO Stanford V x 12 + IFRT 36 Gy (nódulo mayor 5cm por PET-CT) No QT = RTE (INST) 36-44 Gy SG : 90 %

ESTADIO i-ii DESFAVORABLE Metaanalisis Specht 1998 RTE sola vs QT-RTE QT-RTE disminuyó la recurrencia a los 10 años 50% Sin diferencia en la SG RTE 77% vs QT-RTE 79% EORTC-GELA H9U (2005) 808 pacientes ABVD x 6 vs ABVD x 4 vs BEACOPP x 4 +IFRT 30Gy SG 96, 95 y 93% Mayor toxicidad con BEACOPP frente a ABVD

ABVD x 6 ó 8 c + IFRT 20-36 Gy Bulky (OPCIONAL) ESTADIOS AVANZADOS iII-iV ABVD x 6 ó 8 c + IFRT 20-36 Gy Bulky (OPCIONAL) Stanford V x 12 c + IFRT 36 Gy (nódulo mayor 5cm por PET-CT) BEACOPP dosis escaladas Con RC por PET-CT o masa por TC menor a 1.5 cm, no esta indicada la RT porque no mejora la SLE ni SG. Con RP por PET-CT o masa por TC mayor de 2.5 cm: IFRT 30Gy/1.8fr. CALGB 8251 (Canelos y Cols.1992, 2002) 361 pacientes. Aleatorio MOPPx6-8, ABVD x 6-8 ó MOPP-ABVD x 12 meses Sin RT ABVD y MOPP-ABVD mejoraron SLE-5 años pero no SG. ABVD es menos toxico que MOPP-ABVD

REFRACTARIO AL TRATAMIENTO PRIMARIO QT: Altas dosis + trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica RECAIDA Qt ó QT + rte PREVIA RT (+): 15 - 20 Gy Previa RT (-): 30 – 40 Gy EN Estadio III-IV: transplante autólogo de médula osea ó trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica

SEGUIMIENTO Del primer al cuarto año: – Cada 6 meses CON: • HEMATOLOGIA COMPLETA • QUIMICA SANGUINEA Velocidad de sedimentación globular y • Radiografía de tórax pa y lateral. • TC/ecografía abdomino-pélvica • Estudio hormonal tiroideo en pacientes jóvenes si se irradió el cuello. –anualmente: sustituyendo la TC por una ecografía.

GRACIAS