Formas clínicas de afectación renal en DM2 Riesgo cardiovascular en el paciente diabético con Enfermedad Renal Crónica Formas clínicas de afectación renal en DM2 Juan Cosin Sales Cardiología Hospital Arnau de Vilanova-Valencia

Riesgo incremental de ECV en el paciente DM2 con enfermedad renal crónica Diferencias de riesgo para desarrollar enfermedad coronaria (CHD) (por cada 1000 personas-año) por el factor de riesgo clínico en Jackson Heart Study. Las tasas de incidencia se calcularon utilizando la regresión de Poisson. Se estimaron las diferencias de riesgo absolutas al comparar las tasas de incidencia en cada grupo con las del grupo de referencia (participantes sin diabetes ni ERC) mediante regresión de Poisson y ajustadas por edad, sexo, presencia de hipertensión, hiperlipidemia, tabaquismo y enfermedad cardiovascular (ECV). Los participantes con CHD previa se excluyeron de este análisis. CVD se refiere a una combinación de accidente cerebrovascular y CHD. Como se puede ver, el ser diabético o tener ERC por separado aumenta el riesgo de enfermedad coronaria, pero si ambos factores se dan en un mismo individuo el riesgo aumenta de forma muy evidente, siendo este riesgo incluso superior al haber padecido un ictus previo. Maryam Afkarian et al Clin J Am Soc Nephrol 11: 1384–1391, 2016

Riesgo de distintos eventos CV en DM2 según función renal Riesgo de distintos eventos CV en DM2 según función renal. Subanálisis del EXAMINE Subanalisis del estudio EXAMINE, que evalúa el riesgo de distintos eventos cardiovasculares según la función renal de los pacientes estimadas mediente los niveles de Cistatina C. En concreto estas gráficas de barras nos informan de las tasas de eventos a 24 meses según los cuartiles de las 5 concentraciones basales de cistatina C. El tiempo desde la aleatorización hasta el punto final se ajustó utilizando el modelo de riesgos proporcionales de Cox, estratificado por el tratamiento aleatorizado con alogliptina versus placebo, y se ajustó por edad, sexo, antecedentes de hipertensión, antecedentes de insuficiencia cardíaca, evento calificado de síndrome coronario agudo, tasa de filtración glomerular basal (estimado utilizando la ecuación CKD-EPI). Sólo los sujetos con datos disponibles relacionados con biomarcadores renales de interés se incluyeron en cada análisis. Como se aprecia en la figura, tanto el riesgo del evento combinado (muerte cardiovascular, infarto de miocardio e ictus), la mortalidad total y el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca fue mayor conforme empeoraba la función renal medida con cistatina. Vaduganathan M et al. AM J Cardiol 2019

Riesgo de distintos eventos CV en DM2 según proteinuria Riesgo de distintos eventos CV en DM2 según proteinuria. Subanálisis del EXAMINE Subanalisis del estudio EXAMINE, que evalúa el riesgo de distintos eventos cardiovasculares según la función renal de los pacientes estimada mediante el grado de proteinuria (cociente proteinuria/creatinina). En concreto estas gráficas de barras nos informan de las tasas de eventos a 24 meses según los cuartiles de las 5 concentraciones basales del ratio proteinuria/creatinina. El tiempo desde la aleatorización hasta el punto final se ajustó utilizando el modelo de riesgos proporcionales de Cox, estratificado por el tratamiento aleatorizado con alogliptina versus placebo, y se ajustó por edad, sexo, antecedentes de hipertensión, antecedentes de insuficiencia cardíaca, evento calificado de síndrome coronario agudo, tasa de filtración glomerular basal (estimado utilizando la ecuación CKD-EPI). Sólo los sujetos con datos disponibles relacionados con biomarcadores renales de interés se incluyeron en cada análisis. Como se aprecia en la figura, tanto el riesgo del evento combinado (muerte cardiovascular, infarto de miocardio e ictus), la mortalidad total y el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca fue mayor conforme empeoraba el grado de proteinuria. Vaduganathan M et al. AM J Cardiol 2019

En los pacientes DM2, a mayor daño renal mayor riesgo de eventos CV La presente tabla resume los principales hallazgos del subanalisis del estudio EXAMINE que hemos revisado en las 2 diapositivas previas. Se evaluó el rendimiento pronóstico tanto de la cistatina C como de los biomarcadores renales urinarios (lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos, proteína 1 de la molécula de lesión renal e índices de excreción de proteínas urinarias) en 5,380 pacientes con DM2 y síndromes coronarios agudos recientes. Se excluyeron los pacientes que requerían diálisis. Se desarrollaron modelos de riesgos proporcionales de Cox ajustados por covariables para predecir los tiempos a los eventos. El objetivo primario fue el compuesto por infarto de miocardio no fatal, ictus no mortal o la muerte CV. La mediana de edad fue de 61 años, el 68% eran hombres y la tasa de filtración glomerular estimada basal promedio (TFG) fue de 74 ml / min / 1,73 m2. Durante la mediana de seguimiento de 18 meses, 621 (11.5%) experimentaron el objetivo primario y 326 (6.1%) pacientes murieron. Todos los biomarcadores renales se asociaron de forma robusta con los eventos adversos, independientemente de la TFG inicial. Sin embargo, en el modelo de predicción, solo la Cistatina C (por 1 SD) se asoció con el objetivo primario (HR 1.28 [1.14-1.45]; P≤0.001), muerte (HR 1.51 [1.30-1.74]; P≤ 0.001), y hospitalización por insuficiencia cardíaca (HR 1.20 [0.96-1.49]; P = 0.11). La asociación entre la cistatina C y el objetivo primario fue similar por encima y por debajo de una TFG 60 ml / min / 1.73 m2 (Pinteracción> 0.05). En conclusión, los biomarcadores renales de suero y orina, cuando se analizan solos, predicen de forma independiente los eventos de CV adversos a largo plazo en pacientes de alto riesgo con DM2. En un panel integrador de biomarcadores renales, solo la Cistatina C sérica permaneció independientemente asociada con el riesgo CV subsiguiente. Vaduganathan M et al. AM J Cardiol 2019

Alta prevalencia de Insuficiencia Cardiaca en DM2 Alta prevalencia en DM2 x 1,8 Aunque tradicionalmente hemos pensado que la diabetes mellitus se relacionaba con enfermedad coronaria, la insuficiencia cardiaca es de gran importancia en estos pacientes. Por primera vez se habló de esta relación entre insuficiencia cardiaca y diabetes mellitus en 1974 en el estudio de Framingham, que dijo que la diabetes mellitus incrementaba el riesgo de insuficiencia cardíaca al doble en los hombres y lo multiplicaba por cinco veces en las mujeres. La figura de la diapositiva nos muestra que aunque la incidencia de insuficiencia cardíaca aumenta con la edad en pacientes con y sin diabetes, el riesgo relativo que confiere va en la dirección inversa. Las personas con diabetes de entre 45 y 54 años de edad tienen casi 9 veces más probabilidades de desarrollar insuficiencia cardíaca, y el riesgo relativo se reduce a 1´8 para las personas de 75 a 84 años de edad. x 9 Richard E Gilbert, Henry Krum; Lancet 2015

Peor pronóstico de la insuficiencia cardiaca en los pacientes DM2 Riesgo de muerte CV e ingreso por ICC en pacientes con ICC+DM vs no DM, con o sin función sistólica preservada 20 60 40 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 HFrEF: unadjusted HR 1.60 (95% CI 1.44, 1.77); p<0.0001 HFpEF: unadjusted HR 2.0 (95% CI 1.70, 2.36); p<0.0001 HFrEF HFpEF Cumulative incidence (%) Follow-up (years) No diabetes Diabetes Además los pacientes con diabetes mellitus (líneas rojas) que sufren insuficiencia cardiaca tienen peor pronóstico que los pacientes no diabéticos (líneas azules), tanto si la insuficiencia cardiaca es con función sistólica reducida (líneas más oscuras) como si es con función sistólica preservada (líneas más claras). La gráfica muestra el riesgo de muerte cardiovascular o ingresos por insuficiencia cardiaca. MacDonald MR et al. Eur Heart J 2008;29:1377

Protección renal de los iSGLT2 según la función renal basal Se muestran los resultados del metanálisis de ensayos de resultados cardiovasculares aleatorizados, controlados con placebo, de iSGLT2 en pacientes con diabetes tipo 2. Se incluyeron datos de tres ensayos EMPAREG, CANVAS y DECLARE con 34 322 pacientes (60,2% con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida), 3342 eventos cardiovasculares (MACE), 2028 muertes cardiovasculares u hospitalización por insuficiencia cardíaca y 766 resultados combinados renales. Los iSGLT2 redujeron los MACE en un 11% (HR 0.89 [IC 95% 0.83-0.96], p = 0.0014), con beneficio solo en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica (0.86 [0.80-0.93]) y no en aquellos sin (1.00 [0.87-1.16], p para interacción = 0.0501). SGLT2i redujo el riesgo de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca en un 23% (0.77 [0.71-0.84], p <0.0001), con un beneficio similar en pacientes con y sin enfermedad cardiovascular aterosclerótica y con y sin antecedentes de insuficiencia cardíaca. Los SGLT2i redujeron el riesgo de progresión de la enfermedad renal en un 45% (0.55 [0.48-0.64], p <0.0001), con un beneficio similar en aquellos con y sin enfermedad cardiovascular aterosclerótica. La protección renal de los iSGLT2 estuvo presente en todos los niveles basales de eGFR, pero como se puede ver en la figura de esta diapositiva fue mayor en aquellos con función renal conservada al inicio, con una reducción del 33% en pacientes con un eGFR de menos de 60 ml / min por 1.73 m2, 44 % de reducción en pacientes con una eGFR entre 60 y 90 ml / min por 1.73 m2, y 56% de reducción en pacientes con una eGFR de 90 ml / minper1 · 73m2 o superior (p para interacción = 0.0258). Thomas A Zelniker et al. Lancet 2019

Efectos beneficiosos de los iSGLT2 sobre ingresos por ICC según función renal Se muestran los resultados del metanálisis de ensayos de resultados cardiovasculares aleatorizados, controlados con placebo, de iSGLT2 en pacientes con diabetes tipo 2. Se incluyeron datos de tres ensayos EMPAREG, CANVAS y DECLARE con 34 322 pacientes (60,2% con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida), 3342 eventos cardiovasculares (MACE), 2028 muertes cardiovasculares u hospitalización por insuficiencia cardíaca y 766 resultados combinados renales. Los iSGLT2 redujeron los MACE en un 11% (HR 0.89 [IC 95% 0.83-0.96], p = 0.0014), con beneficio solo en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica (0.86 [0.80-0.93]) y no en aquellos sin (1.00 [0.87-1.16], p para interacción = 0.0501). SGLT2i redujo el riesgo de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca en un 23% (0.77 [0.71-0.84], p <0.0001), con un beneficio similar en pacientes con y sin enfermedad cardiovascular aterosclerótica y con y sin antecedentes de insuficiencia cardíaca. Los SGLT2i redujeron el riesgo de progresión de la enfermedad renal en un 45% (0.55 [0.48-0.64], p <0.0001), con un beneficio similar en aquellos con y sin enfermedad cardiovascular aterosclerótica. La reducción de los ingresos por insuficiencia cardiaca de los iSGLT2 estuvo presente en todos los niveles basales de eGFR, pero como se puede ver en la figura de esta diapositiva con mayores reducciones en las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca (p para la interacción = 0.0073) en aquellos pacientes con mayor deterioro de la función renal. Thomas A Zelniker et al. Lancet 2019

Efectos beneficiosos de iSGLT2 sobre miocardio Diabetes-associated ventricular remodelling Healthy heart Un postulado emergente es que la inhibición de SGLT2, independiente de la hiperglucemia, puede tener efectos directos y favorables sobre el fenotipo y la función de los fibroblastos cardíacos, uno de los factores más importantes de la insuficiencia cardíaca. Los inhibidores de SGLT2 pueden mejorar y / u optimizar el metabolismo de la energía cardíaca y, al mejorar la energía del miocardio y la eficacia del sustrato, estos agentes pueden mejorar la eficiencia cardíaca y el gasto cardíaco. Alteración en adipocinas, producción de citocinas y masa de tejido adiposo epicárdico  Reducción de la inflamación. Subodh Verma and John McMurray . Diabetologia 2018

Efectos beneficiosos de iSGLT2 sobre riñón La diabetes se asocia con dilatación arteriolar aferente, lo que conduce a una alta presión intraglomerular e hiperfiltración. El incremento de la presión en el interior del glomérulo puede conducir a la proteinuria. Los inhibidores de SGLT2, a través de la retroalimentación tubuloglomerular, promueven la vasoconstricción arteriolar aferente. Esto a su vez sirve como un mecanismo para reducir la hipertensión intraglomerular y proporcionar nefroprotección. Subodh Verma and John McMurray . Diabetologia 2018

Efectos de iSGLT2 vs diuréticos sobre el control del volumen intersticial e intravascular ICC ICC+iSGLT2 ICC+diuréticos de asa La capacidad de reducir selectivamente el líquido intersticial puede ser una característica única de los inhibidores de SGLT2 en comparación con otros diuréticos y esto puede limitar el reflejo de la estimulación neurohumoral que se produce en respuesta a la contracción del volumen intravascular con los diuréticos tradicionales, como los diuréticos de asa que utilizamos para el tratamiento sintomático de la insuficiencia cardiaca La figura muestra un estado típico de insuficiencia cardiaca (ICC) con edema intersticual y aumento del volumen intravascular, a la derecha el efecto predominante de los diuréticos de asa que reducen especialmente el volumen intravascular, con la caída de presión y activación del sistema neurohumoral, negativa para la evolución del paciente con IC, y en el centro el efecto de los iSGLT2, con reducción del volumen intersticial que conlleva una mejoría clínica sin estimulación neurohumoral. Subodh Verma and John McMurray . Diabetologia 2018