Cáncer de recto: menos es más Andrés Cervantes Servicio Oncología Médica Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA Hospital Clínico Universitario Valencia.

Declaración de interés Employment: None Consultant or Advisory Role: Merck Serono, Roche, Beigene, Bayer, Servier, Lilly, Novartis, Takeda, Astelas. Stock Ownership: None Research Funding: Genentech, Merck Serono, Roche, Beigene, Bayer, Servier, Lilly, Novartis, Takeda, Astelas, Fibrogen. Speaking: Merck Serono, Roche, Angem, Bayer, Servier, Foundation Medicine. Grant support: Merck Serono, Roche. Other: Executive Board member of ESMO, Chair of Education ESMO, General and Scientific Director INCLIVA

Mies van der Rohe: Menos es más

Mies van der Rohe: Menos es más

Mies ven der Rohe: Menos es más “Deberíamos distinguir el núcleo de la verdad. Solo las preguntas que se refieren a la esencia de las cosas, tienen sentido. Las respuestas que se generan entorno a esta pregunta, son su aportación a la arquitectura.” Ludwig Mies van der Rohe

CONCEPTOS ACTUALES EN EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE RECTO-1 IMAGEN: Estadificación óptima por RM CIRUGÍA: Excisión total del mesorecto PATOLOGÍA: Valoración de la calidad de la cirugía ONCOLOGÍA: Radio- o Quimioradioterapia preoperatoria selectiva según riesgo ONCOLOGÍA MÉDICA: Tratamiento adyuvante según riesgo INTEGRACIÓN DEL CONOCIMIENTO EN UNA APROXIMACIÓN MULTIDISCIPLINAR

Mejora de los resultados del tratamiento del cáncer de recto en Noruega El riesgo de metástasis mutiplica por 4 las recicivas locales Local Recurrence Distant Metastases Guren MG, et al Acta Oncol 2015; 54:1714-1722.

TRATAMIENTO NO QUIRÚRGICO DE LOS PACIENTES EN REMISIÓN COMPLETA: CONCEPTOS ACTUALES EN EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE RECTO-2 IMÁGEN CIRUGÍA PATOLOGÍA ONCOLOGÍA TRATAMIENTO NO QUIRÚRGICO DE LOS PACIENTES EN REMISIÓN COMPLETA: Observar y esperar

Ann Oncol 2017; 28(suppl 4):iv22-iv40.

Resonancia Magnética = ESMO Guidelines Mean extramural spread MRI 2.8mm Mean extramural spread path 2.81mm = ESMO Guidelines “…….. pelvic MRI for all tumours, including the earliest ones, is required in order to select patients for preoperative treatment and extent of surgery.” Br Med J 2006; 333:779-783.

Afectación de la fascia mesorectal

Invasión venosa extramural

Afectación del puborectal

ESMO Rectal Cancer Guidelines: Staging cT1-2; cT3a/b if middle or high cN0 (cN1 ig high) MRF clear; no EMVI cT3a/b very low levators clear. MRF clear, cT3a/b in mid or high rectum, cN1-2 (not extranodal), no EMVI cT3c/d or very low, levators not threatened, MRF clear. cT3c/d mid rectum, cN1-N2 (extranodal), EMVI +ve cT3 with MRF involved cT4b, levators threatened, lateral node +ve SoC TME alone AVOID RT TME alone if high quality or plus SCPRT/CRT SCPRT or CRT Then TME CRT or SCPRT + FOLFOX then TME Key Messages Glynne Jones, R et al. Ann Oncol 1017;28 (Supplement 4): iv22–iv40.

CÁNCER DE RECTO: Menos es más Evitar el sobretratamiento Menos Quimioterapia o más? - Oxaliplatino - QT neoadyuvante antes de QTRT - “Tratamiento neoadyuvante total” Menos Radioterapia o más? - Curso corto versus largo - No RT o sólo QT Menos Cirugía o más? - Obtener más pCRs - Observar y esperar Roselló S, et al. Cancer Treat Rev 2018;66:151-175.

Cancer de recto: Objetivo del tratamiento Tratamiento curativo que incluye una cirugía R0 con márgenes libres Tratamiento curativo que no incluye la cirugía: observar y esperar en pacientes con RCp

CÁNCER DE RECTO: Menos es más Evitar el sobretratamiento o los tratamientos superfluos Menos Quimioterapia o más? - Oxaliplatino - QT neoadyuvante antes de QTRT - “Tratamiento neoadyuvante total” Menos Radioterapia o más? - Curso corto versus largo - No RT o sólo QT Menos Cirugía o más? - Obtener más pCRs - Observar y esperar Roselló S, et al. Cancer Treat Rev 2018;66:151-175.

Adding Oxaliplatin to 5-FU based adjuvant therapy in localised colon/rectal cancer Trial N Control Exp. Stage DFS HR P value OS HR Absolute Gain in OS G3 Neuro Tox MOSAIC1 2246 FULV2 FOLFOX4 II/III 0.80 0.003 0.84 0.046 4,2% at 6 y stage III 12% NSABP-C072 2407 FULV Roswell FLOX 0.0034 0.82 0.002 2,7 at 5 y Stage III 8,2% XELOXA3 1886 FULV Mayo CAPEOX III 0.0038 0.83 0.04 6 % at 7 y 11% 1André T, et al. J Clin Oncol 2007; 27:3109-3116. 2Kuebler JP, et al. J Clin Oncol 2007; 25:2198-2204. 3Schmoll HJ et al. J Clin Oncol 2015; 33:3733-3740.

Adding Oxaliplatin to 5-FU based adjuvant therapy in localised colon/rectal cancer Control Exp. Stage DFS HR P value OS HR Trial G3 Neuro Tox MOSAIC1 2246 FULV2 FOLFOX4 II/III 0.80 0.003 0.84 0.046 4,2% at 6 y stage III 12% NSABP-C072 2407 FULV Roswell FLOX 0.0034 0.82 0.002 2,7 at 5 y Stage III 8,2% XELOXA3 1886 FULV Mayo CAPEOX III 0.0038 0.83 0.04 6 % at 7 y 11% AIO044 1233 FU mFOLFOX 0.79 0.030 0.96 NS 0.7 at 3 y 9% NSABP R045 1284 FU/Cape + Oxali 0.94 NS NR 6% PETACC66 898 Cape 1.04 NS 8% 1André T, et al. J Clin Oncol 2007; 27:3109-3116. 2Kuebler JP, et al. J Clin Oncol 2007; 25:2198-2204. 3Schmoll HJ et al. J Clin Oncol 2015; 33:3733-3740. 4Roedel C et al. Lancet Oncol 2015; 16:979-989. 5Allegra CJ et al. J Natl Cancer Inst 2015; 107: pii: djv248.

QT NEOADYUVANTE + QT-RT EN CA. RECTAL DE ALTO RIESGO DEFINIDO COM RM: LA EXPERIENCIA PANEX (n=269) Scalfani et al. Ann Oncol 2016; 27:1557-1565. EXPERT N=105* Neoadjuvant CAPOX x 4 CRT with Capecitabine TME Adjuvant Capecitabine x 4 EXPERT N=105* Neoadjuvant CAPOX x 4 CRT with Capecitabine TME Adjuvant Capecitabine x 4 EXPERT N=105* Neoadjuvant CAPOX x 4 CRT with Capecitabine TME Adjuvant Capecitabine x 4 *Eligible population *Eligible population *Eligible population EXPERT-C N=164* Neoadjuvant CAPOX x 4 CRT with Capecitabine TME Adjuvant CAPOX x 4 EXPERT-C N=164* Neoadjuvant CAPOX x 4 CRT with Capecitabine TME Adjuvant CAPOX x 4 EXPERT-C N=164* Neoadjuvant CAPOX x 4 CRT with Capecitabine TME Adjuvant CAPOX x 4 R (1:1) R (1:1) R (1:1) Neoadjuvant CAPOX + Cmab x 4 CRT with Capecitabine & Cmab TME Adjuvant CAPOX + Cmab x 4 Neoadjuvant CAPOX + Cmab x 4 CRT with Capecitabine & Cmab TME Adjuvant CAPOX + Cmab x 4 Neoadjuvant CAPOX + Cmab x 4 CRT with Capecitabine & Cmab TME Adjuvant CAPOX + Cmab x 4 *Eligible population *Eligible population *Eligible population

QT NEOADYUVANTE + QT-RT EN CA. RECTAL DE ALTO RIESGO DEFINIDO COM RM: LA EXPERIENCIA PANEX (N=269) Scalfani et al. Ann Oncol 2016; 27:1557-1565. EXPERT N=105* Neoadjuvant CAPOX x 4 CRT with Capecitabine TME Adjuvant Capecitabine x 4 EXPERT N=105* Neoadjuvant CAPOX x 4 CRT with Capecitabine TME Adjuvant Capecitabine x 4 EXPERT N=105* Neoadjuvant CAPOX x 4 CRT with Capecitabine TME Adjuvant Capecitabine x 4 *Eligible population *Eligible population *Eligible population EXPERT-C N=164* Neoadjuvant CAPOX x 4 CRT with Capecitabine TME Adjuvant CAPOX x 4 EXPERT-C N=164* Neoadjuvant CAPOX x 4 CRT with Capecitabine TME Adjuvant CAPOX x 4 EXPERT-C N=164* Neoadjuvant CAPOX x 4 CRT with Capecitabine TME Adjuvant CAPOX x 4 R (1:1) R (1:1) R (1:1) Neoadjuvant CAPOX + Cmab x 4 CRT with Capecitabine & Cmab TME Adjuvant CAPOX + Cmab x 4 Neoadjuvant CAPOX + Cmab x 4 CRT with Capecitabine & Cmab TME Adjuvant CAPOX + Cmab x 4 Neoadjuvant CAPOX + Cmab x 4 CRT with Capecitabine & Cmab TME Adjuvant CAPOX + Cmab x 4 *Eligible population *Eligible population *Eligible population

Cancer de recto localmente avanzado definido por RM QT NEOADYUVANTE + QT-RT EN CA. RECTAL DE ALTO RIESGO DEFINIDO COM RM: ENSAYO FASE II RADOMIZADO QRT concomitante con CAPOX C Adyuvante CAPOX Cancer de recto localmente avanzado definido por RM N=108 1:1 Randomización QRT concomitante con CAPOX CAPOX x 4 C Fernández-Martos C, et al. Ann Oncol 2015; 26: 1722-1728. *Eligible population EXPERT-C N=164* Neoadjuvant CAPOX x 4 CRT with Capecitabine TME Adjuvant CAPOX x 4 EXPERT-C N=164* Neoadjuvant CAPOX x 4 CRT with Capecitabine TME Adjuvant CAPOX x 4 EXPERT-C N=164* Neoadjuvant CAPOX x 4 CRT with Capecitabine TME Adjuvant CAPOX x 4 R (1:1) R (1:1) R (1:1) Neoadjuvant CAPOX + Cmab x 4 CRT with Capecitabine & Cmab TME Adjuvant CAPOX + Cmab x 4 Neoadjuvant CAPOX + Cmab x 4 CRT with Capecitabine & Cmab TME Adjuvant CAPOX + Cmab x 4 Neoadjuvant CAPOX + Cmab x 4 CRT with Capecitabine & Cmab TME Adjuvant CAPOX + Cmab x 4 *Eligible population *Eligible population *Eligible population

QRT NEOADYUVANTE Y CIRUGÍA VS TRATAMIENTO NEOADYUVANTE TOTAL

QRT NEOADYUVANTE Y CIRUGÍA VS TRATAMIENTO NEOADYUVANTE TOTAL: DIFERENCIAS EN RCp Susceptibles de observar y esperar: 21,3% vs 35,7% a favor de TNT

ENSAYO NRG-GI002

CÁNCER DE RECTO: Menos es más EVITAR EL sobretratamiento o los tratamientos superfluos Menos Quimioterapia o más? - Oxaliplatino - QT neoadyuvante antes de QTRT - “Tratamiento neoadyuvante total” Menos Radioterapia o más? - Curso corto versus largo - No RT o sólo QT Menos Cirugía o más? - Obtener más pCRs - Observar y esperar Roselló S, et al. Cancer Treat Rev 2018;66:151-175.

RT Preoperatoria de curso corto vs QRT de curso convencional en cáncer de recto resecable T3-T4 Estudios randomizados Tratamiento N. PTS CMR+ pCR DFS 4 a OS 4-5 a LF 4-5 a RT ciclo corto Bujko Ngan 155 164 12.9%* 5.0% 0.7% 1.0% 58.4% 73% 67.2% 74.0% 14.4% 7.5% QRT ciclo largo 157 163 4.4%* 4.0% *p<.05 16.1% 15.0% p<.05 55.6% 70.0% 66.2% 18.6% 5.7% Bujko et al. Br J Surg 2006; 93:1215-1223. Ngan SY et al. J Clin Oncol 2012; 30:3827-3833.

RT Preoperatoria de curso corto con cirugía inmediata vs a las 4-8 semanas vs RT de curso convencional en cáncer de recto resecable. Estudio Stockholm III RECIDIVAS LOCALES RECIDIVAS SISTÉMICAS Erlandsson J et al. Lancet Oncol 2017; 18:336-346.

QT neoadyuvante sin RT en Ca rectal localmente avanzado Author (Year) nr Patient selection Poor risk features Treatment R0 RESECTION RATE pCR Rate Ishii et al. (2010) 26 T3-4 any N, within 12 cm of anal verge T4:12% CRM NR IFL 100% 3.8% Deng et al. (2016) 165 T3-4 any N+, T4: 3% FOLFOX 89% 6,6% Fernandez-Martos et al. (2014) 46 T3 midd rectum, no CRM+ T4:0% CRM:0% CAPOX-BEV 95,6% 20% Uehara et al. (2013) 32 T3c-d-T4, N2, CRM+ T4a: 28% T4b: 31% CRM: NR 84,3% 12,5% Schrag et al. T2N1, T3 any N, No N2, No lower third FOLFOX-BEV 25% .

QT neoadyuvante +/- RT en Ca rectal localmente avanzado pCR rate: 14% pCR rate: 27,5% pCR rate: 6,6%

Sclafani F, Cunningham D. Future Oncol 2014; 10:2243-2257.

ENSAYO PROSPECT

CÁNCER DE RECTO: Menos es más EVITAR EL sobretratamiento o los tratamientos superfluos Menos Quimioterapia o más? - Oxaliplatino - QT neoadyuvante antes de QTRT - “Tratamiento neoadyuvante total” Menos Radioterapia o más? - Curso corto versus largo - No RT o sólo QT Menos Cirugía o más? - Obtener más pCRs - Observar y esperar Roselló S, et al. Cancer Treat Rev 2018;66:151-175.

FACTORES QUE FAVORECEN MÁS ypRC EN CÁNCER DE RECTO Uso de oxaliplatino vs “Trat. Neoady. Total” Estadio Clínico T1: 57% T2: 28% T3: 16% T4: 12% Intervalo entre QRT y cirugía Pacientes operados ≥8 semanas tras QRT tienen más pCR (30.8% vs. 16.5%, p = 0.03) y menos recidivas lovales a los 3 años (1.2% vs. 10.5%, p = 0.04). Maas M, et al. Lancet Oncol 2010; 11:835-844. de Campos-Lobato LF, et al. J Gastrointest Surg 2011; 15:444-450

PROLONGAR LA QT NEOADYUVANTE EN CÁNCER DE RECTO pCR Rate: 18% pCR Rate: 25% pCR rate: 30% pCR rate: 38% pCR Rate: 18% pCR Rate: 25% pCR rate: 30% pCR rate: 38% P: 0,0036 García-Aguilar J, et al. Lancet Oncol 2015;16:957-966.

Metastasis y Cáncer de recto localmente avanzado N=50 RADIOTERAPIA 5X5 + CAPOX-BEVACIZUMAB EN CANCER DE RECTO METASTÁSICO Y LOCALMENTE AVANZADO Metastasis y Cáncer de recto localmente avanzado N=50 Radioterapia 5X5 Día 1 CAPOX-BEV QT Días 10-14 CIRUGÍA van Dijk TH, et al. Ann Oncol 2013; 24: 1762-1769 *Eligible population EXPERT-C N=164* Neoadjuvant CAPOX x 4 CRT with Capecitabine TME Adjuvant CAPOX x 4 EXPERT-C N=164* Neoadjuvant CAPOX x 4 CRT with Capecitabine TME Adjuvant CAPOX x 4 EXPERT-C N=164* Neoadjuvant CAPOX x 4 CRT with Capecitabine TME Adjuvant CAPOX x 4 R (1:1) R (1:1) R (1:1) Neoadjuvant CAPOX + Cmab x 4 CRT with Capecitabine & Cmab TME Adjuvant CAPOX + Cmab x 4 Neoadjuvant CAPOX + Cmab x 4 CRT with Capecitabine & Cmab TME Adjuvant CAPOX + Cmab x 4 Neoadjuvant CAPOX + Cmab x 4 CRT with Capecitabine & Cmab TME Adjuvant CAPOX + Cmab x 4 *Eligible population *Eligible population *Eligible population

RADIOTERAPIA 5X5 + CAPOX-BEVACIZUMAB EN CANCER DE RECTO METASTÁSICO Y LOCALMENTE AVANZADO Resección de primarios rectales 43 R0 39 (91%) R1 4 ( 9%) RCp 11 (26%) RCp cercana 7 (16%) van Dijk TH, et al. Ann Oncol 2013; 24: 1762-1769 Bisschop C, et al. Ann Surg Oncol 2017; 24:2632-2638. *Eligible population EXPERT-C N=164* Neoadjuvant CAPOX x 4 CRT with Capecitabine TME Adjuvant CAPOX x 4 EXPERT-C N=164* Neoadjuvant CAPOX x 4 CRT with Capecitabine TME Adjuvant CAPOX x 4 EXPERT-C N=164* Neoadjuvant CAPOX x 4 CRT with Capecitabine TME Adjuvant CAPOX x 4 R (1:1) R (1:1) R (1:1) Neoadjuvant CAPOX + Cmab x 4 CRT with Capecitabine & Cmab TME Adjuvant CAPOX + Cmab x 4 Neoadjuvant CAPOX + Cmab x 4 CRT with Capecitabine & Cmab TME Adjuvant CAPOX + Cmab x 4 Neoadjuvant CAPOX + Cmab x 4 CRT with Capecitabine & Cmab TME Adjuvant CAPOX + Cmab x 4 *Eligible population *Eligible population *Eligible population

ENSAYO FASE III RANDOMIZADO RAPIDO QRT con CAPECITABINA Semanas 1-6 QT adyuvante opcional Cirugía Semana 12 Cáncer de recto localmente avanzado definido con RM N=885 1:1 Randomización 5x5 RT Sem 1 CAPOX Neoadyuvante x 6 Semana 3-18 Cirugía Sem 24-28 Objetivo primario: Incremento de DFS a los 3 años un 10% del 50 al 60% PI: Prof. C. van de Velde *Eligible population EXPERT-C N=164* Neoadjuvant CAPOX x 4 CRT with Capecitabine TME Adjuvant CAPOX x 4 EXPERT-C N=164* Neoadjuvant CAPOX x 4 CRT with Capecitabine TME Adjuvant CAPOX x 4 EXPERT-C N=164* Neoadjuvant CAPOX x 4 CRT with Capecitabine TME Adjuvant CAPOX x 4 R (1:1) R (1:1) R (1:1) Neoadjuvant CAPOX + Cmab x 4 CRT with Capecitabine & Cmab TME Adjuvant CAPOX + Cmab x 4 Neoadjuvant CAPOX + Cmab x 4 CRT with Capecitabine & Cmab TME Adjuvant CAPOX + Cmab x 4 Neoadjuvant CAPOX + Cmab x 4 CRT with Capecitabine & Cmab TME Adjuvant CAPOX + Cmab x 4 *Eligible population *Eligible population *Eligible population

RESULTADOS A LARGO PLAZO DE PACIENTES CON CANCER DE RECTO Y pCR TRAS TRATAMIENTO NEOADYUVANTE SIN CIRUGÍA DE ENTRADA: OBSERVAR Y ESPERAR. RECIDIVA LOCAL Y A DISTANCIA A LOS 5 AÑOS. 8% 25,2% SEGUIMIENTO MEDIANO 3,5 AÑOS N: 880 CASOS Van der Valk MJM et al. Lancet 2018; 391:2537-2545

RESULTADOS A LARGO PLAZO DE PACIENTES CON CANCER DE RECTO Y pCR TRAS TRATAMIENTO NEOADYUVANTE SIN CIRUGÍA DE ENTRADA: OBSERVAR Y ESPERAR. OS Y DFS A LOS 5 AÑOS 94% 85% Van der Valk MJM et al. Lancet 2018; 391:2537-2545

Conclusiones Discusión multidisciplinar esencial: definir objetivos y tratamiento óptimo. Tratamiento adaptado al estadio según RM si el objetivo es cirugía de intención curativa: Estadios T1-T3a-b. Cirugía Si riesgo bajo de recidiva local: RT Preoperatoria 5x5vs cirugía solo Si riego moderado de recidiva local: RT 5x5 vs QRT Preoperatoria

Conclusiones Tratamiento adaptado al objetivo: Resección R0 vs Remisión completa En pacientes que se busca una RCp, un tratamiento más intensivo es experimental y puede estar justificado En pacientes con criterios de alto riesgo según RM. FMR afecta o amenazada, EMVI+, N2, o ganglios laterales. Un tratamiento multimodal más intensivo puede estar justificado. Tratamiento neoadyuvante total.

Pathología: Samuel Navarro, Carolina Martínez MULTIDISCIPLINARY TEAM FOR COLORECTAL CANCER BIOMEDICAL RESEARCH INSTITUTE INCLIVA MRI: Salvador Campos Pathología: Samuel Navarro, Carolina Martínez Cirugía: Alejandro Espí, Estephanie García-Botello, Vicente Plá, David Moro, José Martín Arévalo. Radioterapia: Esther Jordá Oncología Médica: Susana Roselló, Desamparados Rosa, Marisol Huerta, Noelia Tarazona, Valentina Gambardella, Tania Fleitas, Isabel Chirivella (Family Cancer Unit), Andrés Cervantes

Gracias