Datos del estudio AGAMENON. Nomograma predictor de trombosis en pacientes con cáncer gástrico avanzado. Datos del estudio AGAMENON. Presentado por: Dr Alberto Carmona-Bayonas. Hospital Universitario Morales Meseguer de Murcia. Coautores: Javier Gallego Plazas Hospital General Universitario de Elche, Elche Ana Fernández Montes Complejo Hospitalario Universitario de Orense, Orense Aitziber Gil-Negrete Laborda Hospital Universitario de Donosti, San Sebastián Paola Pimentel Hospital Universitario Santa Lucia, Cartagena Alicia Hurtado Hospital Universitario Fundación Alcorcón, Madrid Miguel Marín Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia Raquel Serrano Hospital Universitario Reina Sofía de Córdoba, Córdoba Raquel Hernández Hospital Universitario de Canarias, Tenerife Paula Jiménez-Fonseca Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo

INTRODUCCIÓN La estimación del riesgo trombótico es clave para el desarrollo de terapias de tromboprofilaxis primaria Varios modelos validados (Khorana, Viena score…) ¿Estamos realmente contentos? El estudio del riesgo trombótico de tumores concretos pueden mejorar las clasificaciones OBJETIVO: desarrollar un modelo predictivo de ETV en pacientes con CGA durante 1ª línea de quimioterapia

Criterios de inclusión claves Criterios de exclusión básicos MÉTODO AGAMENON Diseño Registro observacional sin intervención Multicéntrico: 30 hospitales españoles y 1 chileno Duración: desde 2008 al presente Observación Mínimo de 3 meses desde el diagnóstico de adenocarcinoma avanzado Criterios de inclusión claves Pacientes adultos (≥18 años), adenocarcinoma metastásico de esófago distal, unión gastroesofágica y estómago, todos los subtipos histológicos, con o sin sobreexpresión erbB2 (y tumores con este dato ausente) Al menos 1 ciclo de poliquimioterapia en 1ª línea para enfermedad avanzada Información clínica básica incluyendo respuesta en TC, análisis y quimioterapia con datos x ciclo (dosis, periodicidad, motivo suspensión) Criterios de exclusión básicos Variables clave perdidas No seguimiento de 3 meses desde el inicio de la quimioterapia por causa distinta al fallecimiento No consentimiento informado

Registro AGAMENON: 2918 pacientes en 4 años

EQUIPO INVESTIGADOR DEL ESTUDIO AGAMENON Coordinador senior: Dr Javier Gallego, HU Elche M. Meseguer Oviedo La Paz Tenerife G. Marañón Parc Tauli Ciudad Real Las Palmas Doce Octubre CUNs Navarra El Mar HUMV HURyC Tecknon Orense, Logroño Val d´Hebron Son Espases Virgen Rocío

MÉTODO. Estadística La trombosis fue analizada como variable dependiente del tiempo, mediante modelo de Markov estratificado (multivariante). El desarrollo de eventos trombóticos se modelizó mediante regresión de riesgos competitivos de Fine&Gray (RFG), y se representó gráficamente como nomograma. El método de Aalen-Johansen fue usado para estimar la incidencia acumulada de trombosis. Se evaluaron 38 covariables basales (datos demográficos, comorbilidad, histopatología, variables de laboratorio, Khorana, quimioterapia). El análisis se realizó con RStudio, incluyendo los paquetes rms, mstate, pec, survival y cmprsk.

RESULTADOS 212 trombosis grado ≥2 durante la 1º línea en 2064 pacientes Incidencia acumulada de trombosis a 3 y 6 meses: 8.0% (IC 95%, 6.8-9.2%) y 9.3% (IC 95%, 8.0-10.6%). Mediana de 82 días (rango, 1-910 días). Causa de muerte directa 1% (n=6) La trombosis fue: incidental, 47%, y sintomática, 53%. Localizaciones más frecuentes: TEP (48%), extremidad inferior (24%), esplácnica (9%), catéter (6%), otras (13%). El tratamiento fue heparina en todos los pacientes. Terapia anticoagulante previa: 10% (n=216) En el transcurso de la primera línea se observó una retrombosis: venosa en el 4.2% (n=9), y arterial en el 1.4% (n=3).

Modelo riesgos proporcionales de Cox (mortalidad) Covariable HR IC 95% P-valor Trombosis* 1.96 1.68-2.28 < 2e-16*** HER2-positivo 0.74 0.65-0.84 3.16e-06*** Nº localiz. metastásicas ≥3 1.35 1.22-1.49 2.45e-09*** Ascitis 1.23 1.10-1.36 0.000159*** Estado general ECOG ≥2 1.10-1.38 0.000208*** Grado 2-3 (vs. 0) 1.32 1.12-1.56 0.000896*** Ratio neutrófilo-linfocito 1.00 1.00-1.00 Subtipo intestinal de Lauren 0.90 0.82-0.99 0.040731* *La trombosis se analizó como variable dependiente del tiempo

Modelo de riesgos competitivos (Fine-Gray) Covariable sHR IC 95% P-valor Cisplatino (vs oxaliplatino) 1.68 1.17-2.43 0.0055* Histología anillo de sello 1.67 1.22-2.30 0.0014* Trastuzumab 1.32 0.90-1.95 0.1500 Nº localizaciones>=3 1.07 0.76-2.48 0.7000 Ascitis 1.30 0.93-1.81 0.1200 Índice de Khorana 1.02 0.79-1.32 0.8300 Trombosis previa 2.04 1.04-3.97 0.0360* Plaquetas >450.000/ mcL 1.37 0.2900 Carga hepática >25% 1.46 1.00-2.13 0.0450*

Nomograma predictor de trombosis en Presencia de riesgos competitivos

C-index (corregido por sesgo) Discriminación Valor-p <0.001 (test de Gray) C-index (corregido por sesgo) = 0.591 ¡pobre!

Calibración

CONCLUSIONES ETV relativamente frecuente en pacientes con CGA que reciben 1ª línea de quimioterapia y se asocia con peor pronóstico Se han identificado variables independientes predictivas ETV Método predictivo específico de CGA, con variables clínicas o histopatológicas estáticas posiblemente insuficiente Se requiere exploración de modelos predictivos con marcadores dinámicos para tratar de influir en el desarrollo de estrategias de tromboprofilaxis en estos pacientes