¿Requiere el cáncer de mama triple negativo un tratamiento adyuvante diferente? A favor del SI Antonio Llombart Cussac Hospital Universitario Arnau de Vilanova, Lleida

Caso clínico Mujer de 43 años Gran carga familiar (hermana y madre) Diagnostico: CDI TRIPLE NEGATIVO, Grado III pT1c, N1mic (>0,2 mm), M0 Datos añadidos: Ki67 +, P53 +, EGFR + Cirugía practicada: Tumorectomia + GC-VAX

Cáncer Mama Triple Negativo (CMTN) - DIFERENCIACIÓN - Histológica Molecular Clínica Pronostica Manejo local Tratamiento sistémico Seguimiento

CMTN - Diferenciación Histológica - CMTN (HER2-, RH-) no implica fenotipo Basal-like Fenotipo basal-like (CK 5/6+) son tumores de alto grado, p53, EGFR y BRCA1 positivos Clasificación en función de CK5/6 en 72 pacientes CMTN

CMTN - Diferenciación Molecular - Análisis de mutaciones BRCA1 en 177 CMTN (Dana Farber/Harvard Cancer Centre)  Caracteristicas histológicas: CDI: 94%; Grado III: 92%: N+: 50% Mutaciones BRCA1 Esperadas (Myriad): 4,4% Observadas: 11,3% (O/E=2,6, p=0.0001) Mutación más frecuente en mujeres jóvenes (RR 4,7)

Cáncer Mama Triple Negativo (CMTN) - Diferenciación Molecular - Guías Cáncer familiar ASCO

CMTN - Diferenciación Clínica - Incidencia anual de recaídas en función del fenotipo TN vs. No Dent, 2007

CMTN - Diferenciación Clínica - Características clínicas de los tumores TN Basal-like Con frecuencia son tumores de intervalo Baja correlación entre tamaño tumoral y afectación ganglionar Alto riesgo de recurrencia en los primeros 3 años Recaída metastatica no precedida por recaída local Significativo aumento en la mortalidad en los primeros 5 años Rápida evolución desde la recaída a la muerte Dent, 2007

CMTN - Diferenciación Pronóstica - Estudios retrospectivos analizando el valor pronostico del fenotipo CMTN: SLE SG Sorlie, 2001 SI Carey, 2006 Harris, 2006 ND Tischkowitz, 2007 Dent, 2007

CMTN - Diferenciación Pronóstica - Dent, 2007 Tischkowitz, 2007 Carey, 2006 Sorlie, 2001

CMTN - Diferenciación Tratamiento Local - CMTN - basal-like frecuentemente: Mujer joven P53[+] – Ki67[+] – Alto grado Alta prevalencia de Mutaciones BRCA1 1/3 de mujeres < 50 años con CMTN son BRCA1[+] Mutaciones de BRCA1 en CMTN es un factor añadido de mal pronostico

CMTN - Diferenciación Tto Sistémico - No hay resultados definitivos de ensayos clínicos prospectivos en Estadios Iniciales para CMTN Pero sólidos datos indirectos: Mayor beneficio de los TXNs La paradoja en neoadyuvancia Dianas potenciales del CMTN Ensayos clínicos específicos en curso en CMTN

CMTN - Beneficio de TXNs en Adyuvancia - Estudio CALGB 9344: Mayor beneficio en la población CMTN de los TXNs en SLE (13% vs. 3%) y SG (10% vs. 2%) a 5 años

CMTN - Beneficio de TXNs en Adyuvancia - Estudio PACS-01; Peor pronostico en la población CMTN pero mayor beneficio de los TXNs

CMTN - Respuesta a QT Neoadyuvante - La paradoja del CMTN en neoadyuvancia Gran respuesta a QT neoadyuvante pero Recaída precoz – gran agresividad RCp a NeoQT Basal-like (n=33) HER2+/ER- (n=55) Luminal (n=36) AC x 4 – TXT x 4 24% 18% 5% p=0.008 months SLE Basal Luminal HER2+ p=0.02 Of the 65 patients treated with 40 mg/m2 ixabepilone as a 3-hour infusion, 42% of patients experienced a partial response (PR) and 35% of patients experienced stable disease (SD) Of the 37 patients with liver metastases at baseline, 20 (54%) experienced an overall response (2 CR, 18 PR), and of the 18 patients with lung metastases at baseline, 11 (61%) experienced a PR The median time to response was 6 weeks (range 5–17 weeks) with most responders having achieved an objective PR at their first on-treatment tumor assessment at the end of Cycle 2 Carey 2007

CMTN - Respuesta a QT Neoadyuvante - Ixabepilona Monoterapia x 4 ciclos CMTN (n=42) No CMTN (n=119) ORR*, n (%) 27 (64) 71 (60) RCp mama, n (%) mama + axila, n (%) 11 (26) 8 (19) 18 (15) 9 (8) Of the 65 patients treated with 40 mg/m2 ixabepilone as a 3-hour infusion, 42% of patients experienced a partial response (PR) and 35% of patients experienced stable disease (SD) Of the 37 patients with liver metastases at baseline, 20 (54%) experienced an overall response (2 CR, 18 PR), and of the 18 patients with lung metastases at baseline, 11 (61%) experienced a PR The median time to response was 6 weeks (range 5–17 weeks) with most responders having achieved an objective PR at their first on-treatment tumor assessment at the end of Cycle 2 Estudio 080: Ixabepilona monoterapia 40 mg/m2 x 4 ciclos en pacientes con estadios II-IIIa > 3 cm

CMTN - Dianas potenciales - La mayoría de CMTN sobre-expresan EGFR Se asocia con alto índice de proliferación La sobre-expresión de EGFR se correlaciona con peor SLE y SG. Tratamientos dirigidos contra EGFR en modelos animales restauran la sensibilidad a determinados citostáticos Siziopikou, The Breast 2007 Rimawi, ASCO 06

CMTN - Fármacos y Ensayos específicos - Adyuvancia Neoadyuvancia Avanzado Capecitabina CIBOMA 2004/01 Ixabepilona FCNCC X Carboplatino CALGB GEICAM 2006/03 Avastin NSABP B-40 Dasatinib Sunetinib Erbitux Sorafenib SOLTI X, Estudios cuyo promotor es la industria farmacéutica

DISEÑO CMTN - Diseño ensayo CIBOMA 2004/01 - Cáncer de mama operado TRIPLE NEGATIVO T1-3, N+, M0/ T2-3,N0,M0 QT adyuvante estándar +/- RT complementaria Distribución aleatoria: Centro participante, Tratamiento adyuvante previo (Antraciclinas vs. Antracicinas y Taxanos), Número de ganglios afectados (0, 1-3, 4). Ensayo clínico prospectivo, de asignación aleatoria Objetivo: 8% Incremento SLE a 5 años Tamaño muestral: 1324 pacientes Brazo A Capecitabina x 8 Brazo B Observación Seguimiento 5 años

Caso Clínico CMTN - Tratamiento Local Óptimo - Riesgo de la paciente de ser portadora BRCA1 >80% (CMTN < 50 años y dos antecedentes directos de CM < 50 años) ¿Se debería haber planteado una RNM Mamaria bilateral previa a la intervención? ¿Se debería haber contemplado con la paciente la posibilidad de una cirugía radical de la mama afecta?

Caso Clínico CMTN - Seguimiento - ¿Remitiríamos la paciente a una unidad de Cáncer familiar? ¿Plantearíamos la RNM en el seguimiento local? ¿Valoraremos un seguimiento más riguroso los primeros 3 años?

Caso Clínico CMTN - Tratamiento Sistémico Óptimo - El tratamiento complementario sistémico debe ser con una combinación de taxanos y antraciclinas, sin tener en cuenta las características expuestas Debe recomendarse un tratamiento con sales de platino Debe plantearse un tratamiento individualizado adaptado a los marcadores moleculares Insistir en la importancia de participar en estudios clínicos prospectivos específicos para CMTN

CMTN - Conclusiones - El CMTN es una entidad clínica bien diferenciada Tanto en el tratamiento local como en el seguimiento, el fenotipo CMTN obliga a un cambio de mentalidad Actualmente la terapia sistémica en el CMTN reside en la investigación. Destacar el papel futuro de las nuevas terapias moleculares y de la QT Neoadyuvante en esta situación.