ß-lactámicos y Macrólidos Antibióticos Activos sobre cocos Gram positivos 2da parte ß-lactámicos y Macrólidos

Bases Microbiológicas de su Mecanismo de Acción

Componentes del Peptidoglican NacGlc Enlace ß1-4 NacMur L-alanina D-glutámico Ac.meso DAP D-alanina

Transglicosila ción  Transpeptidación

Aspectos Históricos: Todo empezó con los dinosaurios...

3 de setiembre de 1928 Alexander Fleming

En 1941 Ernst Chain y Howard Florey consiguen aislar y deshidratar la penicilina.

Penicilina Estructura química: Anillo ß-lactámico Anillo Tiazolidínico

A) Aztreonam B) Penicilinas C) Cefalosporinas B) Penams C) Cephems D) Oxapenam Estructura de los Principales Grupos de ß-lactámicos: A) Aztreonam B) Penicilinas C) Cefalosporinas D) Ácido Clavulánico

Por similitud estereoquímica con el dipéptido terminal Dala-Dala. Betalactámicos: Mecanismo de Acción: Inactivación irreversible de Trenspeptidasas necesarias para el entrecruzamiento del Peptidoglicano Por similitud estereoquímica con el dipéptido terminal Dala-Dala. D-alanil-Dalanina Penicilina

Características Farmacodinámicas: Concentración K= Tasa de destrucción Tiempo Relación Dosis-Antibióticos Antibióticos dosis dependientes ABC/CIM = K0>K1>K2 Relación Pico/CIM (Ej: Aminoglucósidos y Quinolonas) Antibióticos Dósis Independiente: Tiempo por encima de la CIM (Ej: ß-lactámicos)

4 Grupos: Penicilinas Cefalosporinas y Cefamicinas Monobactamicos Carbapenems

Penicilinas Naturales (Penicilina G y V) Neisseria gonorrhoeae Streptococcus pyogenes Neisseria meningitidis Streptococcus pneumoniae Penicilinas Naturales (Penicilina G y V) Treponema pallidum Staphylococcus aureus

Penicilinas Naturales (Penicilina G y V) Lic Neisseria gonorrhoeae Streptococcus pyogenes Neisseria meningitidis Streptococcus pneumoniae Penicilinas Naturales (Penicilina G y V) Staphylococcus aureus Treponema pallidum

Penicilinas Naturales (Penicilina G y V) Neisseria gonorrhoeae Streptococcus pneumoniae Penicilinas Naturales (Penicilina G y V) Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus Penicilinas: Resistentes a ßlactamasas estafilococcicas (Meticilina, Oxacilina)

Aminopenicilinas (Ampicilina, Amoxicilina) Enterobacteriaceae Vibronaceae Aminopenicilinas (Ampicilina, Amoxicilina) Mejora actividad sobre Listeria sp, Enterococcus sp y Haemophilus influenzae Pseudomonaceae Carboxi y Ureido penicilinas (Carbenicilina y Piperacilina)

Farmacocinética Absorción digestiva Penicilina G Penicilina V Ampicilina Amoxicilina Excreción: activos por la orina

Cefalosporinas: 1ª Generación (Cefalotina, Cefradina) 2ª Generación (Cefuroxime) 3ª Generación (Ceftriaxona, Cefotaxime, Cetazidime) 4a Generación Cefepime, Cefpodoxime

Cefalosporinas de Primera Generación: Espectro de Acción

Cefalosporinas de Tercera Generación: Espectro de Acción

Absorción tubo digestivo: Cefradina, Cafalexina Cefuroxime axetil Farmacocinética Absorción tubo digestivo: Cefradina, Cafalexina Cefuroxime axetil Mayoría de administración parenteral Eliminación: Renal menos cefoperazona (biliar) Ceftriaxona/cefotaxime Ceftriaxona circuito entero-hepático

Penicilina, Ampicilina, Ceftriaxona, Cefotaxime Streptococcus pyogenes Penicilina, amoxicilina, cefradina Streptococcus pneumoniae Penicilina, Ampicilina, Ceftriaxona, Cefotaxime Staphylococcus aureus Cefradina Enterococcus sp Ampicilina

Resistencia Antibiótica Generalidades Natural o Adquirida Cromosómica o Plasmídica Entorno Genético (Transposones, integrones) Fitness bacteriano

Mecanismos de Resistencia: Hidrólisis Enzimática Trastornos de la Permeabilidad Alteraciones del Sitio Blanco

Alteración de Sitio Blanco: Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Fundamentalmente en cocos Gram positivos (no únicamente) Modificaciones a nivel de PBP

Staphylococcus aureus 1. Aparición de Nueva PBP de baja afinidad por ß-lactámicos (producto de gen mecA: PBP 2’ en S.aureus meticilino resistente) SAMR-com Vs SAMAR ¿Fitness?

Streptococcus pneumoniae 2. Transformación de PBP existente por autotransformación con material genético de especies afines (S.pneumoniae, H. Influenzae, N. gonorrhoeae)

Macrólidos

Macrólidos, cetólidos, lincosaminas y estreptograminas Familias de antibióticos que comparten similar mecanismo de acción pero estructura química diferente.

ESTRUCTURA QUIMICA: MACROLIDOS

Macrólidos: estructura química Anillo lactónico de gran tamaño que se unen mediante enlaces glucosídicos a uno o varios azúcares neutros o básicos CLASIFICACION: según número de carbonos 14 carbonos Eritromicina Claritromicina 15 carbonos Azitromicina 16 carbonos Espiramicina

Eritromicina: mecanismo de acción

Eritromicina: mecanismo de acción Bacteriostatico Inhibición de síntesis proteica Unión reversible al dominio del ARN ribosómico 23S de la subunidad 50S. Determina bloqueo de la translocación durante la elongación de la cadena polipeptídica

La Gran Familia MACROLIDOS LINCOSAMINAS 1952 1962    1952 1962 S. erytheus S. Lincolnensis ERITROMICINA CLINDAMICINA AZITROMICINA LINCOMICINA CLARITROMICINA ROXITROMICINA  ESPIRAMICINA ESTREPTOGRAMINAS: proporción 3:7 de quinupristina dalfopristina que actúan en forma sinérgica CETOLIDOS: en posición 3 de anillo de 14 carbonos - grupo cetónico TELITROMICINA

ESPECTRO de los Macrólidos. Cocos Gram positivos: Streptococcus, Staphylococcus MO Gram negativos: Moraxella spp., Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Neisseria spp., Otros MO: Chlamydia spp., Mycoplasma spp., Legionella spp. , etc LA MAYORIA DE LOS BGN SON RESISTENTES, MUCHAS VECES POR IMPERMEABILIDAD DE LA PARED.

CLARITROMICINA Mycobacterium avium-complex, M.chelonae, M.kansasii M.leprae, Helicobacter pylori. Más activo sobre Haemophilus influenzae y Moraxella

AZITROMICINA MAS ACTIVA SOBRE MICROORGANIMOS GRAM NEGATIVOS, ABARCANDO ALGUNAS ENTEROBACTERIAS.... MAS EFICAZ IN VIVO EN INFECCIONES POR MO INTRACELULARES

MACROLIDOS: farmacología Distribución Acumulación tisular Eritro: tisular 10 veces más que sérica Azitro: tisular 100 veces más que sérica Concentración elevada en fagocitos. LCR: concentración baja Absorción variable Eritromicina ácido lábil. ESTERES. Comida Excreción biliar.

MACROLIDOS: eliminación Excretado por bilis, eliminación fecal Vida media Eritromicina: 1,6 hs Claritromicina: 3,6 hs Azitromicina: 48 horas

MECANISMOS DE RESISTENCIA ADQUIRIDOS A MACROLIDOS EFLUJO ACTIVO ALTERACION SITIO BLANCO INACTIVACION ANTIBIOTICA

ALTERACION DE SITIO BLANCO Genes erm-metilación ribosomal Determina cambio conformacional en el ribosoma que disminuye la afinidad. Resistencia cruzada a macrolidos, lincosaminas y streptogramina B, Fenotipo MLSB Expresión inducible o constitutiva Staphylococcus y Streptococcus

EFLUJO ACTIVO Genes mefE y mefA codifican para bombas de eflujo que determinan salida de macrólidos de 14 y 15 carbonos. Fenotipo M Streptococcus

Q Micobacterias: M.t. poca actividad MAC: muy activas Espectro de acción:   Q       Enterobacterias y Pseudomonas:-    permeabilidad disminuida modificable por pH. Q       S. aureus: 18% R a ER. Q       S. pneumoniae Uruguay: 3.8% - Francia: 30% Resistencia a Penicilina: España: 40% - Uruguay: 11.8 % (1.2%) Q       S. pyogenes: Uruguay: 8.7% 1988 -1990 - Finlandia: 4% - 24% Uniformemente sensible a Penicilina Q       H. influenzae: Resistencia constitutiva a ER Q       M. catarrhalis: Sensible a Er AZ y Claritro mas activas. Q       Germenes intracelulares: De elección Q       Micobacterias: M.t. poca actividad MAC: muy activas