FACTORES PRONÓSTICOS EN EL MELANOMA CUTÁNEO DE BAJO RIESGO Puértolas T, Calderero V, Pazo R, Lao J, Hordnler C* , Artal A, Herrero A, Alonso A, Martínez J, Casas R. Servicio de Oncología Médica y Anatomía Patológica* Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza

INTRODUCCIÓN El MMC es una neoplasia poco frecuente, pero su incidencia está aumentando El tratamiento de elección es la resección con unos márgenes adecuados, y biopsia del ganglio centinela. El tratamiento adyuvante sigue siendo controvertido El estadio es el principal factor pronóstico (supervivencia a los 10 años del estadio I: 65-87%, según existan o no micromtx al diagnóstico). Las principales variables que determinan un peor pronóstico son el Breslow y la ulceración. El estudio de otras variables (histológicas e inmunohistoquímicas), que de forma independiente condicionen el pronóstico son fundamentales a la hora de establecer grupos de riesgo y diseñar estudios de tratamiento adyuvante.

MATERIAL Y MÉTODOS (I) Estudio retrospectivo de pacientes con diagnóstico histológico de MMC con Breslow ≤ 4 mm entre enero de 1991 y enero 1999. Criterios de inclusión: * Resección íntegra con márgenes libres o ampliación * Disponer de la preparación histológica o del bloque en parafina * Sin recaída de la enfermedad ganglionar los 12 primeros meses tras el diagnóstico * Seguimiento mínimo de tres años tras la cirugía * Estudio de extensión

MATERIAL Y MÉTODOS (II) HISTOLÓGICOS INMUNOHISTOQUÍMICOS FP establecidos: Breslow y ulceración Apoptosis: p-53, bcl-2 Radial Vertical Global Proliferación: ki-67 Otros FP: Clark, tipo histológico, índice mitótico, fase crecimiento, localización, edad y sexo Ciclo celular: p-16, ciclina D1 TK: EGFR, c-kit FP estudio: tamaño y regresión Adhesión: -catenina

RESULTADOS (I) Se incluyeron 126 ptes (mediana 12 ptes/año). Mediana edad 57 a (R:15-91) Localización: extremidades 42,9%; tronco 23,8%; resto 33,3% Tamaño: mediana 9 mm (2 – 44 mm) Breslow: mediana 1,06 (0,1 – 4 mm). Clark: más frecuente III (40,5%) Ulceración en 15 pacientes (12,4%) Índice mitótico: mediana 1 mit/mm3 ( R: 0 – 30) Regresión 15 pacientes (12,4%) Fase de crecimiento: vertical 75%, radial 25% Hombres 42,1% Mujeres 57,9%

Positividad factores IH RESULTADOS (II) Positividad factores IH RADIAL VERTICAL GLOBAL β- catenina 82% 52,8% 82,6% Ki –67 71,7% 66,7% 75% p – 53 53,7% 54,5% 62,3% bcl – 2 18,6% 21,8% 27,3% p – 16 81,2% 55,3% 82,7% ciclina D1 65,6% 65% 75,4% EGFR 51% 27% 53% c - kit 88,7% 15,4% 89% Recayeron 22 pacientes (17,5%): 8 fallecidos, 10 vivos con enfermedad y 4 vivos sin enfermedad Datos de seguimiento actualizado en 117 ptes (92,86%) Mediana de seguimiento de 75,5 meses (R: 36-156 meses).

Nod y acrolentig peor p=0,0000 RESULTADOS (III) F. CLÍNICO-MORF- IHQ SLE SG SEXO ND Peor hombre p=0,0023 LOCALIZACIÓN peor pal-pla-sub p= 0,0097 TAMAÑO peor > 9 mm p=0,024 peor > 9 mm p=0,0028 BRESLOW peor Breslow > 1 mm p=0,0000 peor Breslow > 2 mm p=0,0102 CLARK peor Clark > II p=0,0217 P. HISTOLÓGICO Nod y acrolentig peor p=0,0000 peor acrolentig p=0,0172 ULCERACIÓN peor con ulceración p=0,0034 peor con ulceración p=0,0096 Í. MITÓTICO peor > 2 mit/mm3 p=0,0003 peor > 2 mit/mm3 p=0,0099 REGRESIÓN peor si regresión p=0,0036 peor con regresión p=0,0073 FASE CREC. peor fase vertical p=0,0039 β-catenina radial Peor ptco si=0 p=0,0085 β-catenina vertical Si >0 peor ptco p=0,0197 Peor ptco si >0 p=0,0431 Ki-67 vertical Si >10 peor ptco p=0,0064 Ki-67 global Si > 10 peor ptco p=0,0006 bcl-2 vertical Si > 15 peor ptco p=0,0483 Ciclina D1 radial Si > 10 peor ptco p=0,0074 Ciclina D1 global Si > 10 peor ptco p=0,0124 p-16 radial Peor ptco si <10 p=0,0439 p-16 global Si < 10 peor ptco p=0,0433

ANÁLISIS MULTIVARIANTE Estimación coeficiente Estimación coeficiente RESULTADOS (IV) ANÁLISIS MULTIVARIANTE SLE Covariable Estimación coeficiente S.E. de la estimación Sig. Odss-ratio IC (OR) 95% Regresión 1,716 0,514 0,001 5,562 2,03-15,21 P. histológico 1,813 0,486 0,000 6,130 2,36-15,89 Ki-67 global 1,482 0,603 0,014 4,404 1,35-14,35 SG Covariable Estimación coeficiente S.E. de la estimación Sig. Odss-ratio IC (OR) 95% Regresión 1,258 0,624 0,044 3,517 1,03-11,94 Ulceración 2,166 0,659 0,001 8,723 2,39-31,75 Sexo 1,531 0,663 0,021 4,621 1,25-16,95 Tamaño 2,127 0,946 0,025 8,392 1,31-53,6 β-catenina radial 2,32 1,011 0,022 0,098 0,01-0,71

CONCLUSIONES Los parámetros que más información pronóstica nos han aportado para predecir la supervivencia, en el análisis univariante: Breslow, ulceración y tipo histológico. Otros factores fueron el índice mitótico y la localización. La presencia de regresión es otro de los factores que más información pronóstica nos aportó y creemos que su expresión no se debe desestimar. Así, consideramos que aquellos pacientes con un índice de Breslow < 1 mm y con regresión se podrían beneficiar de la realización de la técnica de BGC. El tamaño también se relaciona con un peor pronóstico y no parece ser debida a su relación directa con el Breslow, aunque la correlación entre ellos debería ser objeto de futuros estudios. Si consideramos que cada paso en la progresión del MMC se caracterizaría por la expresión de un perfil específico, en nuestro estudio estaría determinado, en la fase radial por la pérdida de expresión -catenina, aumento de expresión ciclina D1 y pérdida de expresión p-16. En la fase de crecimiento vertical la sobre-expresión -catenina, ki-67 y bcl2 se asocian con una peor supervivencia. En el análisis multivariante la regresión, el patrón histológico y la expresión de ki-67 se asocian con un mayor riesgo de recaída; mientras que la presencia de regresión y ulceración, el sexo, el tamaño y la pérdida de expresión de -catenina radial se asocian con un mayor riesgo de éxitus. Estos datos deberían confirmarse en series más amplias de pacientes y con carácter prospectivo.