Cáncer de pulmón: Tratamiento de la enfermedad avanzada Basado en el perfil clínico Enriqueta Felip Servicio de Oncología, Hospital Vall d’Hebron; Barcelona

Caso clínico Mujer de 43 años, no fumadora Disnea, tos, expectoración ocasionalmente hemoptoica PS 2 (secundario a disnea) TC: masa mediastínica hiliar derecha (64mm x 40mm); afectación de la carina y tráquea en su tercio distal, con ocupación del bronquio lobar superior derecho y colapso completo del lóbulo medio e inferior derecho. La masa infiltra vena cava superior y arteria pulmonar. Adenopatías subcarinales y paratraqueales superiores e inferiores derechas de 16 a 25 mm. Infiltrados periféricos en lóbulo superior derecho. En hígado tres nódulos (segmento II y VI) de 7, 30 y 5 mm de significado incierto FBS: tumoración que obstruye casi completamente el bronquio intermediario. AP: ADC pobremente diferenciado. Marcadores genéticos: amplificación (FISH) del EGFR sin mutaciones y una sobre-expresión (en el rango superior de la normalidad) del BRCA1

Cáncer de pulmón: estadificación Estadificación inicial crucial / valoración por un equipo multidisciplinario PET/TC estándar en cáncer pulmón. Mayor precisión: diferenciación tumor / atelectasia detección enfermedad mediastínica detección metástasis Gamez C, Rosell R; JTO 06

Factores pronósticos/predictivos: Perfil clínico en enfermedad avanzada Information about prognostic/predictive factors; relevant: To give an accurate prognosis To establish the treatment of choice Predictive / prognostic factors based on retrospective studies Prognostic / predictive factors in advanced disease: Histology Age Smoking habit Gender PS

Factor clínico: histología SqCC: hombres 45%, mujeres 25% ADC: hombres 28%, mujeres 42% Expresión genética diferentes entre ADC y SqCC Histología: no factor pronóstico claro de supervivencia

Bevacizumab en cáncer de pulmón no-escamoso avanzado Estudio ECOG: bevacizumab en combinación a carbo/paclitaxel mejora OS, RR y PFS (Sandler NEJM 06) Estudio AVAiL: bevacizumab en combinación a CDDP/gemcitabina aumenta RR y PFS (Manegold ASCO 07)

Factor clínico: edad ADC de pulmón; experiencia MD Anderson entre 1985-94 157 pts < 40 años / 4097 pts con ADC No diferencias OS ó TTP según edad Liu et al; Cancer 00

Factor clínico: hábito tabáquico “Never smoker” < 100 cigarrillos durante su vida ~ 10-15% pacientes con cáncer de pulmón Cáncer de pulmón en no fumadores más común en mujeres que en hombres No fumadores mayor probabilidad de responder a erlotinib / gefitinib Wakelee et al, JCO 07

Lung cancer in never-smoker: different pathologic / molecular characteristics ADC the predominant histologic subtype / SCC and SCLC uncommon Lower frequency of chromosome alterations (Sanchez-Céspedes M; Cancer Res 01) Fewer methylated genes (Toyooka S; Int J Cancer 03) K-ras mutation anecdotal (Gazdar AF; ASCO 07) Higher frequency of EGFR mutation (Mitsudomi T; ASCO 07) Jänne P; Educational book ASCO 07

Cáncer de pulmón en no fumadores Factor pronóstico controvertido En ADC de pulmón mejor supervivencia entre no fumadores vs fumadores (Nordquist LT; Chest 04) Estudio caso control: no diferencias supervivencia entre no fumadores vs fumadores (Subramanian et al; JTO 07)

Factor clínico: sexo Mejor supervivencia en mujeres: SEER: superv a 5 años 15.6% mujeres vs 12.4% hombres Mayo: superv a 5 años 19% mujeres vs 15% hombres ECOG: superv a 1 año 26% mujeres vs 16% hombres

   Survival differences by sex for patients with advanced NSCLC on ECOG trial 1594 1157 eligible patients (431 women, 726 men) No differences in PS, weight loss, stage, or brain metastases between women and men Response rates similar (19% for both) Median survival for women significantly longer (9.2 months vs 7.3 months) ECOG is now using gender stratification in NSCLC trials Wakelee, et al JTO 2006

Women with advanced NSCLC participating in first-line SLCG trials Retrospective analysis of 4 clinical SLCG randomized trials in advanced disease performed from 2001-2005 1125 patients, 167 patients (14.9%) were women Women were significantly younger than men (p<0.0001) ADC was the most frequent histology subtype for women (p< 0.0001) Isla et al, ESMO 06

Response rate Response Rate Female N (%) Male p Overall Response 51 (34.7) 322 (39.1) 0.31 Complete Response 2 (1.4) 13 (1.6) Partial Response 49 (33) 309 (37.5) Stable Disease 68 (46.3) 266 (32.3) Disease Progression 28 (19.9) 236 (28.6) Response rate was not significantly different by sex Isla et al, ESMO 06

Progression-free survival according to sex   N Median 95% C.I p Female 163 6.8 5.5-8.1 0.009 Male 928 5.3 4.8-5.7 Isla et al, SLCG

Overall survival according to sex   N Median 95% C.I p Female 167 11.4 9.8-16 0.002 Male 958  9.1 8.7-9.9 Isla et al, SLCG

Posibles explicaciones para las diferencias de supervivencia según sexo Mujeres menos co-morbilidades; mayor porcentaje no fumadoras Mujeres más sensibles a tratamientos de QT Diferencias en la biología de la historia natural de la enfermedad: Susceptibilidad genética Estrógenos

Factor clínico: PS ~ 30-40% de pts con NSCLC avanzado PS >2 Pts con PS 2, grupo heterogéneo: extensión de la enfermedad co-morbilidades ambos factores Pts con PS 2 poco representados en ensayos clínicos Es el factor pronóstico de supervivencia más relevante PS 2: mediana de supervivencia < 5 meses

GEPC/98-02: PS Arm CG CGV GVIV Subgroups (MST) OR(%) 43 38 26* PS 0-1 9.11 TTP (wk) 25 21 22 PS 2 4.79 MST (m) 8.7 7.9 8.1 ST IIIB 9.4 1y OS (%) 35 31 35 ST IV 8.1 *CG v GVIV (p=0.0003); CGV v GVIV (p=0.01) Alberola et al, JCO 2003

PS 2 debido a extensión de enfermedad Considerar ttos intervencionistas SVCS: Colocación de stent endovascular en pts con cáncer de pulmón y SVCS: 52 procedimientos, resolución flebográfica 100%, mejoría clínica > 80% (Urruticoechea et al, Lung Cancer 04) No estudios randomizados RT vs colocación stent Obstrucción endobronquial: Broncoscopia intervencionista: láser, braquiterapia endoluminal, tto fotodinámico (Santos RS et al, Surg Endosc 04) Tras tto endobronquial con láser: 76% mejoría dísnea, 94% de la hemoptisis, 75% de la tos (Han CC et al, JTO 07)

Tto de QT en pacientes con PS 2 Tto QT justificado en PS 2; meta-análisis -95 beneficio de supervivencia con combinaciones con cisplatino en pacientes con PS 2 El tratamiento recomendado controvertido; monoterapia vs dobletes; no estudios randomizados

Estudio randomizado fase III europeo (Le Chevalier, JCO 1994) CDDP/VNR vs CDDP/VDS vs VNR Dosis CDDP 120 mg/m2 Supervivencia superior con CDDP/VNR Análisis de subgrupos (Soria, Ann Oncol 2001) Beneficio de supervivencia en PS 0-1 no PS 2 Subgrupo de PS2 (20%) PS 0-1 PS 2

Clinical model to predict survival in advanced chemonaïve patients: ECOG data Identify survival prognostic factors using data from II ECOG trials (Nº 1,436 patients treated with platinum-based doublets): Bonomi trial (JCO 2000) Schiller study (NEJM 2002) Response rate 20%; median survival 8.2 months Hoang et al, JCO 2005

Hoang, JCO 2005

Hoang, JCO, 2005

Farmacogenómica enfermedad avanzada Mutaciones EGFR: 85% RR a erlotinib / gefitinib. Estudio prospectivo GECP EGFR FISH +: marcador de beneficio a EGFR TKI?; Resultados contradictorios (Interest trial; Douillard et al; 12th WCLC 07) Niveles mRNA BRCA1: pueden diferenciar sensibilidad a cisplatino y a microtubulos. Estudios prospectivos GECP

Caso clínico Estadificación precisa Valorar tratamiento de la causa de la dísnea Doblete con platino