ANEMIA FERROPENICA SU TRATAMIENTO A TRAVES DEL TIEMPO HIERRO ENDOVENOSO NUEVAS FORMULAS EXPERIENCIA CLINICA Dra. Liliana Andrade

FARMACEUTICOS La Farmacia es uno de los primeros puntos de atención sanitaria en nuestra sociedad Deben estar informados de las últimos avances en distintas patologías aportando el conocimiento necesario para reconocer síntomas y abordar satisfactoriamente las preguntas de los usuarios

FARMACEUTICOS FUNCIONES ASISTENCIAL: relacionada con la dispensación de medicación PREVENTIVA: vertebrada en la salud pública y entroncada con la prevención de la enfermedad y con la promoción de la salud a través de la educación sanitaria (D.ALBERTO GARCIA ROMERO. Presidente de COFM .Madrid 2011)

DEBEMOS CONTAR…. Con programas de formación continua en patologías de tan elevada incidencia y prevalencia ante una Sociedad Longeva donde la presencia de Enfermedad Crónica, configura el principal marco de actuación del hacer diario

ANEMIA Uno de los déficit mas habituales de nuestra dieta es el HIERRO ,base para la aparición de ANEMIA. Anemia Ferropénica: es una de las preocupaciones mas importante en la Salud Pública, aún en Sociedades desarrolladas

ANEMIA FERROPENICA 1,62 billones de personas padece Anemia, lo que equivale al 24,8% de la población mundial.(World wide prevalence of Anaemia 1993-2005,WHO database global of anaemia.Benoist et al 2008) OMS estima que 1.800 millones de personas a lo largo del planeta tienen alguna forma de Anemia Ferropénica INDISPENSABLE comprender fisiopatología y propuestas terapéuticas

EPIDEMIOLOGIA Población en riesgo: 40-60% Niños 50-100% Gestantes 20-80% Mujeres en edad gestacional Países Desarrollados Anemia Ferropénica :10% mujeres en edad gestacional Déficit de Hierro : 25% mujeres gestantes Déficit de Hierro : 50% Niños

ETIOLOGIA DE LA ANEMIA FERROPENICA DEFICIT EN EL BALANCE DE HIERRO POR: Inadecuada ingesta Mal absorción intestinal Aumento de requerimientos Pérdidas:digestivas,ginecológicas,renales, respiratorias,flebotomías

HIERRO Ocupa el lugar nº 26 de la tabla periódica de Mendeleiev Se desconoce la época en que fue descrito por primera vez Es el cuarto elemento de la corteza de la Tierra en cuanto a su abundancia y el principal elemento de su núcleo Llamativa desproporción entre su abundancia geográfica y su escasez biológica El ser humano tiene solamente 3 gr. de este metal y su deficiencia afecta a 2000000 de hab./mundo (Poskitt EME Early of iron deficiency.British JHaematology 2003;122:554-562)

MITOS Conocido por la humanidad hace 3500 años Los egipcios lo llamaron “metal del cielo” Los grecorromanos lo asociaron a Marte con la idea de fuerza y vitalidad Tratamiento marcial

HIERRO SU HISTORIA Prehistoria :esqueletos con hiperostosis porótica por anemia ferropénica (6-7 mil años AC) 1500 AC papiro de Eber 1554 Lange enfermedad de las vírgenes Clorosis, Epidemia médico social relacionándosela con la histeria 1838 Fodisch demostró disminución de hierro en pacientes con clorosis y en 1895 Stockman lo relacionó con las menstruaciones

HIERRO SU HISTORIA 1200 AC en Grecia Melampus atribuye al Hierro propiedades curativas para alopecia-erupciones-hemorroides-cistitis 1600 Susruta médico indio contemporáneo de Buda fue el primero en suministrar hierro para tratar la clorosis y las anemias en general (vino del Rhin con partículas ferruginosas y azúcar)

1626-1689-Sydenham el pionero de la ferroterapia 1747 Menghini descubrió la existencia del hierro en la sangre 1814 Chevreul nombró la hemoglobina (hematosine) 1832 Pierre Blaud píldoras de sulfato ferroso carbonato de potasio y arsénico, contenía 64 mg de Fe elemental y prescribía hasta 12 por día(770 mg) 1836 Richard Bright ,Christison y Rayer describen la anemia renal

ANEMIA SU HISTORIA 1840 Andral notó alteraciones en la sangre de los enfermos renales y en el plasma lechoso de los nefróticos 1930 la anemia ferropénica quedo bien definida

CLINICA DEL SINDROME ANEMICO Astenia adinamia palidez de piel y mucosas taquicardia disnea Hay una correlación entre clínica y etiología Ej:embarazo bajo peso, mayor mortalidad perinatal Niños con alteraciones cognitivas y psico.- motrices,coiloniquia,glositis caída del cabello, retraso del crecimiento

DIAGNOSTICO Déficit de Hierro latente: ferritina baja (<100ng/dl) Anemia ferropénica: hemoglobina baja Hb < 13 g/dl en hombres Hb < 12 g/dl en mujeres Estudio: interrogatorio examen físico laboratorio

DISTRIBUCION DE HIERRO NORMAL FERROPENIA

METABOLISMO DEL HIERRO El Hierro debe mantener un balance entre: Necesidad Incorporación del mineral Anemia ferropénica se llega por disminución de Fe en los depósitos mas una eritropoyesis deficitaria El Fe existe en dos formas Fe II: dona electrones Fe III :capta electrones Cuando falta Fe se alteran estas reacciones y queda Fe libre que causa daño peroxidativo celular

El Fe esta en una concentración de 45 -55 mg/Kg. peso 60-70% hemoglobina 10%hemoproteinas (mioglobina y citocromos) 20-30% depósitos (ferritina) Sólo el 1% se une a transferrina(3mg)y es el pool dinámico más importante Ese Fe es transportado por la transferrina Se une al receptor celular Se libera dentro de la célula Se incorpora en las proteínas y a la ferritina

CONTENIDO DE HIERRO EN DEPOSITOS ABSORCION INTESTINAL FALTA FE SOBRA FE >ABSORCION <ABSORCION HIPOXIA INFLAMACION >ERITROPOYESIS ( HEPCIDINA)

HEPCIDINA Reactante de fase aguda, descripta por Nicolás et al en 2001,se eleva como respuesta a la interleuquina 6 Se une a la ferropontina (libera Fe desde los depósitos) cuyo receptor está en el enterocito duodenal, dónde disminuye la absorción duodenal disminuye la liberación de hierro por el macrófago

TRATAMIENTO DE LA ANEMIA PASADO - transfusiones - hierro - oral - intramuscular PRESENTE hierro endovenoso AEE

Cual fue el tratamiento en el pasado? Hierro Intramuscular pobre biodisponibilidad Doloroso Asociado a sarcomas glúteos Hierro Oral mala absorción - intolerancia gástrica interactúa con alimentos y medicamentos 1954 Hierro Dextran Endovenoso En EEUU descrédito por reacciones anafilácticas en humanos y sarcomas en ratas

QUE NOS PREOCUPA DE LA TRANSFUSION? Sobrecarga de hierro en el SER (hemosiderosis-hemocromatosis) Daño oxidativo Sensibilización por fenómenos de inmuno modulación y desarrollo de alo anticuerpos Infecciones virales (HIV-HBV-HCV) Sobrecarga cardiaca Hoy solo se indica en pacientes con repercusión hemodinámica para revertir la sintomatología y colocar al paciente fuera de peligro No pretende lograr un determinado nivel de Hb

HIERRO ORAL Diversas sales .Mejor tolerado : Sulfato Ferroso Dosis:200 mg/día equivale a 3 comprimidos, deben ingerirse lejos de las comidas, en forma fraccionada El Acido Ascórbico favorece su absorción Indicación :Mientras haya respuesta al tratamiento

REACCIONES ADVERSAS que favorecen INCUMPLIMIENTO Diarrea y Estreñimiento Náuseas y Vómitos (dosis dependiente) Dolor Abdominal Boyce H W(1998)Gastrint,Endosc.47(6):547-50

INTERACCIONES que lo hacen INEFICAZ Drogas :Omeprazol-Cimetidina-Tetraciclina- Rizaditime-Hidróxido de Aluminio y Magnesio Alimentos: Leche-te-cola-cereales-huevo-café Administrarlo 2 Hs después de la ingesta alimenticia Halberg L.Human Nutr Appl Nutr 1982;36(2):116-123

TIPOS DE HIERRO IV Hierro Dextran de alto peso molecular Hierro Dextran de bajo peso molecular Hierro Gluconato Hierro Isomaltósido Hierro Sacarato Hierro Carboximaltosa

La velocidad de degradación es inversa al Peso Molecular Dextrano 90-265 KDA Carboximaltosa 150 KDA Sacarato 43 KDA Gluconato 37 KDA La sobresaturación aumenta el hierro libre y aumenta anafilaxia

HIERRO DEXTRAN Solución coloide de Hidróxido férrico con dextrano polimerizado.Peso Molecular 96000 De Alto Peso Molecular: en desuso por graves reacciones anafilácticas (EEUU Inglaterra) De Bajo Peso Molecular :IM ó IV Reacciones Adversas: dolor y coloración local de la piel en los lugares de inyección. Reacciones de Hipersensibilidad inmediatas: inestabilidad vascular, dificultad respiratoria,dolor torácico. Reacciones tardías: fiebre,adenopatías,artralgias y urticaria Siempre realizar prueba de alergia previa a la utilización

HIERRO GLUCONATO Posee un centro de Hidróxido igual al dextrano,estabilizado con gluconato Puede tener potencial efecto anafiláctico No disponible en nuestro país Peso Molecular 37KDA

HIERRO SACARATO Complejo Fe polinuclear similar a la ferritina con hidróxido de sacarosa Contiene Fe en forma no iónica Peso molecular 43 KDA Optima estabilidad Baja toxicidad hepática Buena tolerancia Presentación ampollas de 100 mg Administración :hasta 200 mg diluídos en 200cc de solución fisiológica al 0,9% a pasar en no menos de 45min.

HIERRO ISOMALTOSIDO Hierro de última generación Coloide con Fe 3 unido a carbohidratos formando partículas esféricas Cada partícula es un core de Fe mas un escudo de carbohidratos, lo que le confiere gran estabilidad y lo protege contra la toxicidad del Fe libre Dosis 200-1000 mg/sem Aun no comercializado en Argentina.

HIERRO CARBOXIMALTOSA Solución inyectable IV Hierro trivalente en complejo macromolecular con carboximaltosa Peso Molecular 150 KDA Hidrosoluble de PH neutro Osmolaridad fisiológica. Muy estable Ideal para atención ambulatoria Aplicación :diluido ó en bolo Amplio perfil de tolerancia y seguridad

HIERRO CARBOXIMALTOSA El complejo macromolecular permite la liberación sistematizada del Hierro dentro de las células del SRE MINIMIZANDO el riesgo de liberación de Fe iónico en el suero Evita el hierro libre y el stress oxidativo

Modo de administrar Ventaja sobre el Fe Sacarato: mayor dosis en una sola aplicación Diluido en solución fisiológica(1000mg) No sobrepasar tiempo de infusión recomendada (15-45 min.) porque precipita Bolo no diluído (200mg)

AEE actuales EPO: alfa, beta, omega, delta Darbepoetina CERA metoxy polietilenglicol Hematide Macdougal 2008.

AGENTES ESTIMULANTES DE LA ERITROPOYESIS Disminuyen el tiempo de normalización de los niveles deseados de Hemoglobina (AWG2008) Antes de utilizarlos debemos tener los depósitos férricos plenos

AEE EPO alfa glicoproteína de 165 AA obtenida por recombinación genética. Idéntica a EPO humana pero contiene albúmina. Actúa sobre proliferación celular, tiene efecto antiapoptotico EPO beta compuesto glicosilado,contiene albúmina-Mayor vida media DARBEPOYETINA EPO hiperglicosilada-Análogo EPO con aumento de vida media

CERA Activador Continuo del Receptor EPO Metoxy polietilenglicol-beta eritropoyetina Vida media 20 veces mayor que la eritropoyetina alfa.15-30 dias.IV/SC Macdougal, 2008

HEMATIDE ESAs de mas larga acción: Peginesatide Análogo EPO ó EPO mimético de acción eritropoyética con acción selectiva sobre receptor EPO Autorizado por FDA en julio de 2011 Idénticos efectos adversos y contraindicaciones que EPO alfa Indicación Anemia Renal en diálisis Dosis 1 inyección mensual No utilizar en pacientes neoplásicos ó con otras causas de anemia (estudio Esmeralda y Pearl 2007-2009)

AGENTES ESTIMULANTES DE LA ERITROPOYESIS

APLICACIONES RENALES Y EXTRA RENALES DEL HIERRO CARBOXIMALTOSA Enfermedad Renal Crónica Enfermedad Inflamatoria Intestinal Insuficiencia Cardíaca Postoperatorios Post-parto Oncología Cirugía Bariátrica

ENFERMEDAD GASTROINTESTINAL INFLAMATORIA Alcanza rápidamente el objetivo terapéutico En el Htal Udaondo hay 40 pacientes en tratamiento, sin haber presentado efectos adversos Incremento de 2 g/dl Hb al mes , Alcanzada la Hb deseada mantuvieron valores, Sin requerir nuevas aplicaciones, por mas de 6 meses

Terapia con hierro en pacientes Oncológicos ANEMIA es la alteración hematológica más frecuente del paciente oncológico ETIOLOGIA Contexto nutricional del paciente Complicación de la neoplasia (38%) Tratamiento quimioterápico ( 62%) Aumentando con cada ciclo indicado

IMPACTO CLINICO SOBREVIDA : PEOR PRONOSTICO DETERIORO DE LA CALIDAD DE VIDA

LA DEFICIENCIA DE HIERRO EN ONCOLOGIA ES PRECOZ LA ANEMIA ES UN SIGNO TARDÍO Está presente en el 50% de los pacientes, aún sin tener anemia Aumenta con el estadio del tumor La ferritina aumenta por inflamación, no sirviendo como diagnóstico

QUE SE VIO? Mayor porcentaje de pacientes respondedores con FE IV Mejora respuesta hematopoyética al aumentar la disponibilidad de hierro Disminución de dosis de AEE en pacientes con Qx

QUIENES LO ESTUDIARON? Ludwing et al EHA 2011,abstract 982 Beard JL Am,J Clin.Nut 2006 Baele AL, et al. Colorrectal Desease 2006 Estudio Auerbach 2004 Bastit L et al 2008 Estudio Steensma,Clin Onc.2010 Pedrazzoli P. et al 2008

Anemia e HVI (Tagbodo 2009) EN DOSIS UNICA :respuesta en el 80 % de los pacientes tratados , comparado con Hierro oral Comparado con Hierro Sacarato: Respuesta similar Con menos infusiones Menos visitas hospitalarias

DIAGNOSTICO DE ANEMIA EN OBSTETRICIA OMS(1972) Hb < 11g/dl en gestantes <10g/dl en postparto CDC(1989) 1º y 3º trimestre Hb <11g/dl 2º trimestre Hb <10,5g/dl

ANEMIA-COMORBILIDAD Gran problema de salud pública en países subdesarrollados por -malnutrición -parasitosis -dieta con bajo hierro y fólico efecto fisiológico del embarazo pérdidas sanguíneas -SIEMPRE REQUIERE DE SUPLEMENTOS ADICIONALES PARA INCREMENTAR RESERVAS QUE UTILIZARÁ MADRE E HIJO

QUE NOS PREOCUPA HOY? El 95-98% de las Anemias de las embarazadas es Ferropénica En 1995 de 515000 muertes maternas el 20% fueron por ANEMIA (WHO 1999) Anemia en Latinoamérica: 10-30% mujeres en edad reproductiva 40-70% embarazadas

FISIOPATOLOGIA DE LA ANEMIA EN OBSTERICIA Mayor Aumento del volumen plasmático Mayor Aumento del volumen eritrocitario Al aumentar el volumen plasmático mas que el eritrocitario disminuye la concentración fisiológica de la Hb y por lo tanto del Hto( mal llamada anemia fisiológica del embarazo ó dilucional) Por mecanismos poco claros la EPO > de 2-4 veces Disminuye Hierro-Ferritina y Saturación de transferrina Disminuye al 50% el Acido Fólico

UMBRAL DE TRANSFUSION EN EMBARAZO Hb >10 g/dl tratamiento médico Hb <7g/dl transfusión Entre 7 y 10 g/dl la conducta dependerá del compromiso hemodinámico que presente la paciente (AWG)

ATENCION…. No se debe utilizar transfusiones para el tratamiento de Anemia que puedan ser corregidas con otras medicaciones específicas hierro-fólico AEE vitamina B Riesgos: >morbilidad-infecciones virales-sobrecarga férrica-errores de administración-reacciones adversas postransfusionales (Am,ASSoc. Of Blood Bank,Oncologist 2008)

USO DE HIERRO ORAL Primera línea de tratamiento Con Anemia leve ó moderada: Hb 9-11g/dl Dosis: 60-120mg/dia Contraindicaciones: alteraciones gastrointestinales-Síndrome de malabsorción-Falta de adherencia al tratamiento-Interacción con alimentos ó medicamentos-Refractariedad al tratamiento

CONTRAINDICACIONES REFERIDAS POR EL LABORATORIO Primer trimestre del embarazo Con reservas en el segundo y tercer trimestre, siempre evaluando costo beneficio Fue evaluado por EMEA FDA aún no lo autorizó en EEUU

USO DE HIERRO ENDOVENOSO Anemia Severa Falta de respuesta al tratamiento oral Hemorragia uterina Aborto incompleto Sangrado 3º trimestre del embarazo Abruptuo placentae Placenta previa Hipotonía uterina

Para que tratar la anemia en prediálisis Retrasar la Progresión de ERC Disminuir HVI Disminuir ECV Disminuir Hospitalización Mejorar Calidad de Vida Mejorar Capacidad Cognitiva Mejorar la Capacidad ante el Ejercicio

ENFERMEDAD RENAL CRONICA LA ANEMIA SE TRATA EN ETAPA PREDIALITICA

La oportunidad esta en la etapa predialítica Hay autores que afirman ……. La corrección de la anemia en etapa predialítica durante 3 meses consecutivos se asocia con disminución del gasto cardíaco y a los 6 meses con disminución del índice de masa ventricular (Portoles 2001-Valderrábano2000-Levin2005) La normalización de HVI no se puede normalizar en diálisis porque progresa a fibrosis miocárdica, por eso hay que encararla en períodos tempranos de ERC (Portoles 1997)

ADEMAS… El descenso de Hb incrementa el riesgo cardiovascular ,infeccioso y tiene relación directa con la morbimortalidad (GILBERTON 2008)

Grupo de Anemia SAN - ANCBA Septiembre 2009 Situación Actual de la Anemia Asociada a Enfermedad Renal en una Muestra Poblacional de Pacientes con Deterioro de la Función Renal sin Requerimiento de Diálisis Grupo de Anemia SAN - ANCBA Septiembre 2009

AÑO 2004 2006 2009 2011 ERC 5D ERC3-5 Nºpac- 1152 456 354 269 Hto 31,9% 32,1% Hb 10,43 10,7 11,4 11,2 Hb>10 63% 61,68% Hb>11 36% 36,86% FE IV 73% 83% 2,6% 1,1% FE 27% 28,3% AEE 87% 17% 19 %

Tratamiento específico HIERRO SOLO LO RECIBEN EL 26,9% FE IV 1,1% FE ORAL 25,7% FE IM 1,5%

Tratamiento de la Anemia Tratamiento con Fe

PREDIALISIS 20 09 11 Hb % anemia % anemia ERC3 12,1 44,4 11,8 55,8 12,2 68,8 11,2 64,3 ERC5 10,4 91,3 9,8 89,5

1 2 Disponibilidad al eritrocito Depósitos de Fe N=1g GR Ferritina, N> 100 microgr / l Expresa los depósitos SATT, N > 20% o Gl. Rojos hipocromicos < 10% (ideal < 2,5%) Expresan disponibilidad Ideal 200-500

+ 1 2 Disponibilidad al eritrocito Depósitos de Fe N=1-1,5 g GR Ferritina, N> 100 microgr / l Expresa los depósitos SATT, N > 20% o Gl. Rojos hipocromicos < 10% (ideal < 2,5%) Expresan disponibilidad Ideal 200-500 1 y 2 OK EPO + 3 Hb > 11 g/dl = Hto =33% Expresan la sinergia Fe y EPO 4 “Committee Iron defieciency USA”JAMA 1998 Jacobs A, N Engl J Med 1975 Mc Dougall IC Br Med J 1992

+ 1 2 Disponibilidad al eritrocito Depósitos de Fe N=1g GR Ferritina, N> 100 microgr / l Expresa los depósitos SATT, N > 20% o Gl. Rojos hipocromicos < 10% (ideal < 2,5%) Expresan disponibilidad Ideal 200-500 1 y 2 OK EPO + 3 Hb > 11 g/dl = Hto =33% Expresan sinergia Fe y EPO 4 Buscar sangre oculta Pedir PCR Si 1,2,3 = OK y Hb (4) no 11 g/ dl o si se requiere mucha EPO “Committee Iron defieciency USA”JAMA 1998 Jacobs A, N Engl J Med 1975 Mc Dougall IC Br Med J 1992 Si OK, dar EPO *

VISION LA LLEGADA DE HIERRO CARBOXIMALTOSA CON UNA APLICACIÓN DE ALTA CONCENTRACION PERMITA TRATAR ERC CON ANEMIA EN ETAPA PREDIALITICA OPTIMIZANDO DEPOSITOS

SI ESTE ES NUESTRO PACIENTE ANEMICO…….

DEMOSLE LA OPORTUNIDAD DE MEJORAR

MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCION