Fisiopatología DM2

Mecanismos Fisiopatológicos RI FALLA DE CÉLULA BETA CARGA GENÉTICA FACTOR AMBIENTAL DEFICIENCIA DE INCRETINAS CONTRARREGULACIÓN PARADÓJICA AMILOIDE

Resistencia a la Insulina y Falla de Célula Beta 1 Resistencia a la Insulina y Falla de Célula Beta

Fase temprana de secreción insulínica SECRECIÓN INSULÍNICA BIFÁSICA NORMAL Fase temprana de secreción insulínica Segunda fase de secreción insulínica Secreción de insulina Concentración de insulina basal

SECRECIÓN INSULÍNICA NORMAL Basal: Las células beta secretan pequeñas cantidades de insulina durante el día. Bolo: Con las comidas, se libera rápidamente insulina, en respuesta al alimento. Insulina en bolo Insulina Basal Alimento Alimento Alimento

Concepto de “Resistencia” hormonal Necesidad de MAYORES concentraciones de una hormona para lograr el MISMO efecto En términos de farmacología TOLERANCIA TAQUIFILAXIA

Resistencia a la Insulina Riesgo Genético

Falla de célula beta = Defecto Secretor Riesgo Genético

Efecto de los AGL en Sensibilidad a la Insulina (Ciclo de Randle) GLUCOSA GLUT4 IRS1 Glucosa PI3K HKII G6P G1P Glucógeno ATP Citrato F6P < < AcCoA Piruvato FA + CoA

Efecto de los AGL en Sensibilidad a la Insulina (Ciclo de Randle) GLUCOSA GLUT4 IRS1 Glucosa PI3K HKII G6P G1P Glucógeno ATP Citrato F6P < < AcCoA Piruvato FA + CoA

Historia natural de la diabetes mellitus Slide 1-24 CORE 100 75 Hiperglucemia postprandial % función de la célula  50 Diabetes tipo 2 IGT 25 DM 2 I Fase II de la DM 2 Stages of Type 2 Diabetes Epidemiological studies suggest that the onset of diabetes occurs 10 to 12 years before a clinical diagnosis is made. (Harris 1997) In the UKPDS study of type 2 diabetics, at least 50% of the patients had evidence of diabetic tissue damage when diabetes was first diagnosed. (UKPDS Study 16, 1995) In the earliest phase, when beta-cell function is not impaired, the ability of the beta-cells to hypersecrete insulin masks the impaired glucose tolerance, often for years. During the IGT phase, the FPG will be higher than the normal 110 mg/dL but lower than the 126 mg/dL that is indicative of diabetes. As beta-cell function continues to decline, mild postprandial hyperglycemia develops, reflecting the inability of the beta-cell to hypersecrete enough insulin to overcome insulin resistance. At the end of this prediabetic phase, the first phase of type 2 diabetes typically produces symptoms that lead to a diagnosis. During phase I, in the first 2 years after diagnosis of diabetes, beta-cell function decreases to between 70% and 40% of normal function. -12 -10 -6 -2 2 6 10 14 Años del Diagnóstico Lebovitz H, Diabetes Review 1999.

Agotamiento de la célula beta

Por qué se agota la célula Beta? Equilibrio APOPTOSIS REGENERACIÓN Endotelio Ductal (Páncreas Exócrino)

Por qué se agota la célula Beta? GLUCOTOXICIDAD Aumentos fisiológicos CRÓNICOS en las concentraciones de glucosa abaten la síntesis de insulina hasta en 75% In Vitro  células beta expuestas a glucosas altas, alteran la transcripción del gen de la insulina LIPOTOXICIDAD Exposición AGUDA a elevaciones fisiológicas de AGL  mejoran síntesis de Insulina Exposición CRÓNICA ↑ Síntesis de Ceramidas ↑ Citocinas Inflamatorias ↑ APOPTOSIS

Patrones de Secreción Insulínica en Pacientes Diabéticos y en Individuos Sanos 800 Individuos Sanos 700 Pacientes con DM 600 Secreción Insulínica (pmol/min) 500 400 300 200 100 6am 10am 2pm 6pm 10pm 2am 6am Polonsky KS y col N Eng J Med 1996; 334:777

Deficiencia de Incretinas y Contraregulación Paradójica 2 Deficiencia de Incretinas y Contraregulación Paradójica

Efecto Incretina 1902 – 1906 Primera hipótesis comprobada en perros (Moore) 1920’s – Se introduce el término “Incretina” (Zunz & Labarre) 1964 – “Efecto Incretina” descrito en Lancet

Incretinas: Hormonas gastrointestinales que incrementan la secreción de insulina Células L (ILEON+ colon) Proglucagon GLP-1 [7-37] GLP-1 [7-36NH2] Células K (yeyuno) ProGIP GIP [1-42] GIP is synthesized predominantly in the proximal small bowel, principally in gut endocrine K cells residing within the duodenum and jejunum. In contrast, GLP-1 is liberated following posttranslational processing of proglucagon in enteroendocrine L cells residing within the ileum and colon. Nevertheless, a small amount of GLP-1 may also be derived from more proximally located L cells in the upper small bowel. Both peptides are rapidly released within minutes of nutrient ingestion. 29

4 2 3 1 INSULINA Saciedad Retraso vaciamiento gástrico HIGADO ESTOMAGO GLUCAGON HIGADO ESTOMAGO COLON 3 Retraso vaciamiento gástrico 1 PÁNCREAS INSULINA GLP-1 GLP-1 GLP-1 CÉLULAS L CÉLULAS L CÉLULAS L

LA CÉLULA β: SECRECIÓN DE INSULINA GLUCOSA GLUT 2 Glucoquinasa CROMOSOMA 11 Glucosa-6-fosfato Piruvato 90% músculo Pre-proinsulina Ciclo de Krebs NÚCLEO Sulfo-oxidación Proinsulina MITOCONDRIA Peptido C ↑ ATP / ↓ ADP 10% Hígado y grasa Zn Insulina Depolarización Ca2+ PRE-PRO-INSULINA: Cadena de 108 aminoácidos. PRO-INSULINA: Es replegada como una letra G con los 2 extremos sostenidos por 3 puentes disulfuros, para posteriormente transformarse en insulina dentro de las vesículas pancreáticas mediante la excisión enzimática de un segmento de 33 aminoácidos conocidos como péptido C. INSULINA: formada de 2 cadenas distintas, una de 21 aminoácidos (la cadena A) y la otra de 30 aminoácidos (cadena B); unidas por puentes disulfuros iguales. ATP K+ adenilato-ciclasa 40-50 U / día AMPc Proteína G RECEPTOR GLP-1 DPP-4 60 – 90 seg Morimoto S. Mecanismos moleculares que intervienen en la regulación de la síntesis de insulina por glucosa. Rev Hosp. Gral Dr M Gea Gonzalez 2000; 3(3):118-120. GLP-1

Primeros datos……. PNAS | May 15, 1987 | vol. 84 | no. 10 | 3434-3438 Copyright © 1987 by the National Academy of Sciences Glucagon-Like Peptide I Stimulates Insulin Gene Expression and Increases Cyclic AMP Levels in a Rat Islet Cell Line Daniel J. Drucker, Jacques Philippe, Svetlana Mojsov, William L. Chick, and Joel F. Habener

Las concentraciones posprandiales de GLP-1 se ven reducidos en pacientes con Diabetes Tipo 2 Tolerancia Normal a la Glucosa Tolerancia Alterada a la Glucosa Diabetes Tipo 2 Alimento 20 * * * * * ANÁLISIS A lo largo del período temporal de 60 a 150 minutos, las concentraciones posprandiales de GLP-1 se vieron reducidas con significancia estadística en los pacientes con diabetes tipo 2 comparados con los sujetos con tolerancia normal a la glucosa (P <.05 entre los grupos de diabetes tipo 2 y tolerancia normal a la glucosa). ANTECEDENTES El objetivo primario de este estudio fue investigar las posibles razones del efecto incretina reducido observado en la diabetes mellitus tipo 2. La muestra constó de 54 sujetos con diabetes tipo 2, 15 sujetos con tolerancia alterada a la glucosa, y 33 sujetos control. Este estudio midió la secreción de GLP-1 y GIP, ácidos grasos, y concentraciones plasmáticas de insulina, péptido C, polipéptido pancreático, y glucosa. La concentración plasmática de GLP-1, mostrada aquí, se midió utilizando un código de anticuerpo específico para el terminal C de GLP-1, que mide la suma de GLP-1 (7-36) amida y su metabolito GLP-1 (9-36) amida. El estudio llegó a la conclusión de que la respuesta de GLP-1 relacionada con la comida reducida en la diabetes tipo 2 puede contribuir al efecto incretina reducido en la diabetes tipo 2. * 15 * GLP-1 (pmol/L) 10 5 60 120 180 240 Tiempo (min) Media ± EE; N = 102; *p<0,05 entre los grupos de DMT2 y TNG. Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. Copyright 2001. The Endocrine Society ©..

3 Depósitos de Amiloide

Ehrlich 1961  depósitos hialinos de amiloide en islotes en DM2 1987 se descubrió que dicho amiolide estaba formado por amilina ó PPAI AMILOIDE Pérdida de masa celular ALZHEIMER PARKINSON ELA ENCEFALOPATÍA POR PRIONES HUNTINGTON PROTEÍNAS AMIOLIDOGÉNICAS FIBRILLAS EXTRACELULARES OLIGÓMEROS TÓXICOS Endoc Rev 2008; 29(3): 303-316

RESISTENCIA A LA INSULINA AMILINA Proteína de 37 aa cosecretada con Insulina Acción parácrina  Inhibe secreción de insulina Su citotoxicidad depende de su tendencia a formar oligómeros Inducción de factores proapaptóticos HIPERINSULINEMIA RELACIONADA A RESISTENCIA A LA INSULINA SOBRECARGA DE TRABAJO DEL RE

DM 2 Enfermedad compleja en mecanismos fisiopatológicos Enfermedad multifactorial Enfermedad poligénica Demanda conocimiento de la función normal de la célula beta El mejor conocimiento de los procesos que llevan al desarrollo de DM2, nos hará tomar mejores decisiones terapéuticas