Análogos de glp - 1 Bogota, Colombia, Marzo 2010 Dra. Ana Lía Cagide

Presentación del tema: "Análogos de glp - 1 Bogota, Colombia, Marzo 2010 Dra. Ana Lía Cagide"— Transcripción de la presentación:

1 Análogos de glp - 1 Bogota, Colombia, Marzo 2010 Dra. Ana Lía Cagide
Jefe del Servicio de Endocrinología y Metabolismo por concurso, Hospital Francés, Buenos Aires Docente Adscripta en Medicina Interna, Facultad de Medicina, UBA Master en Administración de Servicios de Salud, Universidad Católica Argentina Bogota, Colombia, Marzo 2010 Dra.Cagide - Marzo 2010 Dra. Cagide

2 Efecto incretina 1964: Las incretinas fueron identificadas cuando se descubrió que la glucosa administrada por vía oral producía mayor estimulación de la liberación de insulina que cuando se alcanzaba un nivel de glucosa equivalente por infusión intravenosa El efecto incretina representa ~ 60% de la liberación total de insulina luego de una comida Dra. Ana Lia Cagide - INCRETINAS

3 Glucosa plasmática venosa (mmol/L)
El Efecto Incretina Demuestra la Respuesta a la Glucosa Oral vs la Glucosa IV Glucosa Oral Glucosa IV 11 2,0 * 1,5 Efecto Incretina ANALISIS A iguales perfiles de glucosa plasmática, existen diferencias significativas en la respuesta de las células β a la glucosa oral versus (vs) la glucosa intravenosa, según lo medido por el péptido C. ANTECEDENTES Este fue un estudio cruzado en el que participaron sujetos sanos. Se administraron cargas de glucosa oral o infusiones intravenosas de glucosa isoglucémica de 25, 50, o 100 g a seis sujetos jóvenes sanos. Arriba se exponen los datos correspondientes a 50 g. Es posible que el péptido C constituya una mejor medida de secreción insulínica que la insulina plasmática, dado que los niveles del péptido C no se ven afectados por la extracción hepática de insulina. Esta diferencia en los niveles de péptido C en respuesta a la glucosa oral vs la glucosa intravenosa sugiere que otros factores (incretinas), y no sólo las acciones directas de la glucosa plasmática, afectan la respuesta secretora de insulina. 5,5 péptido C (nmol/L) 1,0 Glucosa plasmática venosa (mmol/L) 0,5 0,0 02 01 02 60 120 180 01 60 120 180 Tiempo (min) Tiempo (min) Media ± SE; N = 6; *P ,05; = tiempo de infusión de la glucosa. Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:

4 1906 – 2010… 4 años de exenatide 3 años Sitagliptin
Desde 2002 Vildagliptin en Investigación en Argentina

5 El “par sensor de glucosa”: GLUT2-GK
El Km del GLUT 2 para la glucosa es de 90 mg/dl. Por lo tanto el transporte de glucosa dentro de la célula beta es rápido, pero solo cuando la glucosa sanguínea excede ese valor después de las comidas El Km para la glucokinasa pancreática es de 99 mg/dl. Por lo tanto aumenta o disminuye su actividad en función del rango fisiológico de la glucosa sanguínea.

6 El eje entero insular INTESTINO PANCREAS estimulación endocrina H de C
Acidos biliares INTESTINO PANCREAS α ß Δ F Via enteral proximal distal estimulación endocrina H de C AA AG neurotransmisión estimulación por el sustrato

7 GLP-1 y GIP son sintetizados y secretados desde el intestino en respuesta al consumo de alimentos
Célula-L (íleo) ProGIP Pro-glucagón GLP-1 [7–37] GIP [1–42] GLP-1 y GIP son sintetizados y secretados desde el intestino en respuesta al consumo de alimentos Este esquema compara la síntesis y secreción de GLP-1 y GIP. Tanto la GLP-1 como la GIP son liberadas desde el intestino en respuesta al consumo de nutrientes — principalmente glucosa y grasa.1 GLP-1 es sintetizado del pro-glucagón en las células endocrinas L especializadas, localizadas en la mucosa intestinal distal. GIP es sintetizado en las células K localizadas en la mucosa intestinal proximal. Referencia Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. Célula-K (yeyuno) GLP-1 [7–36 NH2] GIP = péptido insulinotrópico dependiente de glucosa; GLP-1 = péptido-1 tipo glucagón Adaptado de Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. Dra. Ana Lia Cagide - INCRETINAS

8 Islote de Langerhans: Organo multi hormonal
INSULINA GLUCAGON Es la hormona de la necesidad de glucosa, actuando para incrementar la liberación hepática de glucosa para mantener la provisión de glucosa al cerebro Es la hormona de la abundancia de glucosa, promoviendo el almacenamiento de glucosa en tejido adiposo, músculo e hígado

9 Mecanismo de secreción celular de insulina: Potenciación por incretinas
El AMP ciclico es un segundo mensajero generado en la membrana plasmatica a traves de ATP que potencia la secrecion de insulina mediada por la glucosa Glucosa GLUT 2 Glucosa SUR Glucoquinasa Hexoquinasa Glucosa 6P K+ Glucólisis NADH ATP/ADP Receptor muscarínico Pi Piruvato Oxidación Acetilcolina Mitocondria I3P DAG Ca2+ Ca2+ Otras señales Canales de Ca Voltaje - dependientes Quinasas GLP1 GIP AMPc Exocitosis

10 Cerebro Neuroprotección Apetito Estómago Corazón Vaciamiento Gástrico Cardioprotección Output cardíaco GI Producción de glucosa Biosíntesis de Insul Proliferación beta Insulinosensibilidad Apoptosis beta Secreción insulínica Secreción de glucagon Músculo Hígado

11 El Efecto Incretina Está Reducido en Pacientes con Diabetes Tipo 2
Glucosa Intravenosa Glucosa Oral Sujetos Control Pacientes con Diabetes Tipo 2 80 80 ANALISIS La respuesta secretora de las células β ante la ingesta de glucosa, medida por los aumentos en la insulina plasmática, se vio reducida en pacientes con diabetes. Los pacientes con diabetes exhibieron mayor respuesta secretora de las células β que los sujetos control, según lo indicado por niveles de secreción de insulina más elevados durante el curso de la infusión intravenosa de glucosa de 180 minutos. ANTECEDENTES Las diferencias en la respuesta insulínica a la administración oral e intravenosa de glucosa, que son atribuibles a factores ajenos a la glucosa en si misma, describen el efecto incretina; el efecto incretina parece estar reducido en pacientes con diabetes tipo 2, medido por las respuestas de la insulina y el péptido C a una carga de 50 g de glucosa oral y una infusión intravenosa isoglicémica. Además, se intentó correlacionar los efectos de la incretina con las respuestas del polipéptido inhibitorio gástrico (GIP). Aquí se muestran las mediciones de insulina. Se estudiaron las respuestas de la insulina plasmática de 14 pacientes Este estudio se llevó a cabo con diabetes tipo 2 y en 8 sujetos control metabólicamente sanos. 60 60 Insulina (mU/L) 40 40 * * 20 20 30 60 90 120 150 180 30 60 90 120 150 180 Tiempo (min) Tiempo (min) *P ≤,05 comparado con el valor respectivo después de una carga oral. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. Dra. Ana Lia Cagide - INCRETINAS

12 Insulina insuficiente y glucagon elevado en la DMT2 (↓ relación insulina/glucagon)
Comida CHO -60 Tiempo (min.) 60 120 180 240 Glucosa 100 200 300 400 mg/dL TNG DMT2 Insulina 50 100 150 μU/mL TNG DMT2 Glucagón 75 100 125 150 pg/mL Insuficiente insulina y glucagón elevado en la DMT2 (↓ relación Insulina/Glucagón) Para determinar cómo la liberación de la hormona pancreática se altera en la DMT2, Müller y colaboradores compararon los niveles de glucosa, insulina, y glucagón en 14 sujetos con tolerancia normal a la glucosa (TNG, círculos) y 12 pacientes con DMT2 (triángulos), antes y después de una comida alta en carbohidratos.1 En este estudio, los niveles plasmáticos de glucosa en ayunas, insulina y glucagón tendieron a ser más altos entre los pacientes con DMT2 que entre los sujetos con TNG. La respuesta normal de la insulina al reto con carbohidratos (gráfico azul del medio) fue una elevación rápida y pronunciada en la insulina plasmática. Los pacientes diabéticos, por otro lado, (gráfico azul del medio), tuvieron una respuesta brusca y retardada. El glucagón plasmático (gráfico rojo inferior) calló rápidamente después del reto con carbohidratos en los sujetos no diabéticos. En los pacientes con diabetes, sin embargo, los niveles de glucagón no se suprimieron y de hecho, estaban inadecuadamente elevados, lo que sugiere un defecto funcional de la sensibilidad a la glucosa de células-α. Referencia Müller WA, Faloona GR, Aguilar-Parada E, Unger RH. Abnormal alpha-cell function in diabetes: response to carbohydrate and protein ingestion. N Engl J Med. 1970;283:109–115. TNG DMT2 CHO = carbohIdrato; TNG = tolerancia normal a la glucosa; DMT2 = diabetes mellitus tipo 2 Adaptado de Muller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:109–115. Dra. Ana Lia Cagide - INCRETINAS

13 En la diabetes tipo 2 disminuyen los niveles de GLP-1
1/Toft-Nielsen 2001A, p 3718, Table 1 (n’s); p 3720, Fig 3 20 TNG (n = 33) Diabetes tipo 2 (n = 54) * * 15 GLP-1 (pmol/l) En un ensayo clínico se investigaron las respuestas de GLP-1 y GIP tras la estimulación con alimentos (ver la dispositiva 15) en pacientes con diabetes tipo 2 (n=54) frente a individuos equiparados con TNG (n=33) e individuos no equiparados con TAG (n=15) [Nota para el personal médico: Hablé sobre esto con P. Stein, y la recomendación es que se elimine la línea sobre los pacientes con TAG para que sea más fácil observar la diferencia entre los individuos normales y los diabéticos tipo 2]. Tras un ayuno nocturno posterior a tres días durante los cuales no se administraron fármacos antidiabéticos, los individuos consumieron una mezcla de alimentos y se tomaron muestras de sangre en forma periódica durante cuatro horas.1 La diapositiva muestra los niveles de GLP-1 en pacientes con diabetes tipo 2 frente a los de individuos con TNG. Las concentraciones posprandiales de GLP-1 eran significativamente inferiores en los pacientes con diabetes tipo 2, en comparación con los individuos con TNG (p < 0,05).1 10 1/Toft-Nielsen 2001A, p 3717, C2, ¶1, L1-8; p 3718, C1, ¶3, L1-6, Table 1 (n’s) 1/Toft-Nielsen 2001A, p 3721, C2, ¶1, L1-11; p 3720, Fig 3 (p value) 5 60 120 180 240 Tiempo (min) *p < 0,05; diabetes tipo 2 vs. TNG Adaptado de Toft-Nielsen MB y cols J CEM 2001;86: Reference Toft-Nielsen M-B, Damholt MB, Madsbad S et al. Determinants of the impaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723.

14 La infusión de GLP-1 normaliza la glucemia en pacientes con DM tipo 2
2 4 6 8 10 12 14 16 Diabético-salina Diabético-GLP-1 No diabético Glucosa (mmol/L) A classic GLP-1 figure, taken from a 1997 publication in Diabetologia. What the figure shows are plasma glucose levels measured throughout the day in two groups of subjects. First, the triangles show levels in normal subjects. During the overnight period, levels rest at around 5 mM (90 mg/dl), rising modestly following meals and returning to baseline. The circles show a group of moderately diabetic subjects with fasting glucose levels of around 9 mM, which rise markedly during the meal period. Clearly this group is exposed to a much higher burden of glucose all the time. When this same group of diabetics was infused intravenously with pmol/kg/min GLP-1, their glucose levels were practically normalized, including the responses to meals. This is the magic of GLP-1. No other agent will do this. Desayuno Almuerzo Snack 00:00 04:00 08:00 12:00 16:00 Momento del dia Dra. Ana Lia Cagide - INCRETINAS Rachman et al., Diabetologia 1997;40:205.

15 Metabolismo de GLP-1 y GIP
Capilar Hormonas activas GLP-1 [7-36NH2] GIP [1-42] DPP-4 Metabolitos inactivos GLP-1 [9-36NH2] GIP [3-42] GLP-1 y GIP nativos son rápidamente inactivados por la proteasa dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) Slide 11 This schematic describes the metabolism of GLP-1 and GIP. Following release of the peptides into the circulation, by the ubiquitous but specific serine protease, DPP-4, cleaves the N-terminal two amino acids from active GIP and GLP-1. This process is rapid and the plasma half-lives of GLP-1 and GIP are 1 and 7 minutes, respectively. The degradation products, GLP-1 [9-36] amide and GIP [3-42], do not stimulate insulin secretion. Dra. Ana Lia Cagide - INCRETINAS

16 Fisiopatologia de la DM tipo 2

17 RECUPERACION DEL EFECTO INCRETINA

18 Estrategias Actuales para Mejorar el Potencial Terapéutico del GLP-1
Agentes que imitan las acciones del GLP-1 (Incretin- miméticos) Derivados de GLP-1 resistentes a la DPP-IV análogos de GLP-1, GLP-1 unido a albúmina Péptidos novedosos que imitan algunas de las acciones glucorreguladoras de GLP-1 Exenatida Agentes que prolongan la actividad del GLP-1 endógeno Inhibidores de la DPP-IV Vildagliptina, sitagliptina Saxagliptina, alogliptina, denagliptina Dra. Ana Lia Cagide - INCRETINAS

19 Exendina-4 fue aislada de las secreciones salivales del Gila monster
Heloderma suspectum

20 Desarrollo de la Exenatida: Un Mimético de la Incretina
Exenatida (Exendina-4) Versión sintética de la proteína salival presente en el monstruo de Gila Aproximadamente un 50% de identidad con el GLP-1 humano Se une a los receptores del GLP-1 humano en las células β in vitro Resistente a la inactivación de la DPP-IV ANALISIS La Exenatida es un incretin-mimético desarrollado a partir de un producto natural presente en el Monstruo de Gila. El aminoácido que se encuentra en la posición 2, el sitio de inactivación de la DPP-IV en la molécula del GLP-1, es diferente en la exenatida, lo que hace que la exenatida sea resistente a la degradación enzimática de la DPP-IV. ANTECEDENTES Luego de la administración subcutánea a pacientes con diabetes tipo 2, la exenatida alcanza las concentraciones plasmáticas pico a las 2-3 horas. La vida media terminal de exenatida oscila de ~2 a 6 horas. La exenatida comparte algunos de los efectos glucorreguladores con el GLP-1 endógeno. Exenatida H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH2 GLP-1 Humano H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2 Sitio de Inactivación de la DPP-IV Adaptado de Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88.; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:

21 Farmacocinética Exenatide Concentraciones pico en 2-3 Hs
AUC proporcional entre 5 y 10 ug Vd: 64 mL/Kg Vida media terminal 2.4 Hs Clearance renal 9 L/h González C et al. Expert Opin Investig Drugs 2006

22 Estudios con exenatide diario en pacientes con DM 2
Población/ duración Droga activa A1c Peso Buse 2004 Estudio pivotal SU N 377/30 sem E 5 ug o 10 ug SC vs. PL BL % E -0.46% a 0.86% E -0.9 a -1.6 kg Pl -0.6 kg De Fronzo 2005 Met n 272/30 sem E 5 ug o 10 ug vs. PL BL % E -0.40% a -0.78% E -1.6 a -2.8 kg PL -0.3 kg Kendall SU o MET n 733/30 sem E 5 ug o 10 ug vs PL BL 8.5% E -0.60% a -0.8% E-1.6 kg P -0.9 kg Zinman 2007 Estudio pitotal TZD ± MET N 233/16 sem E 10 ug vs PL BL 7.9% E -0.89% E kg P kg

23 Estudios con exenatide diario en pacientes con DM 2
Población/ duración Droga activa A1c Peso Heine 2005 Comparación con insulina N 551/26 sem E 10 ug SC vs. Glargina para glucemia 100 mg/dl BL % E -1.1% Glargina -1.1% E -2.3 kg Glargina +1.8 kg Nauck 2007 Comparación con insulina bifásica ASP N 501/52 sem E 5 ug 10 ug Insulina bifásica BL 8.6% E -1.04 Insulina -0.89 E -2.5kg Insulina +2.9 kg Klonoff 2008 Control glucemico, factores de riesgo CV y efecto hepatico N = 217, 3.5 años PL E 5 ug o 10 ug x 30 sem x 3,5 años BL 8.2% E -1% E -3.5 kg DeFronzo Comparación cabeza a cabeza e vs. Sitagliptina N 61 E 10 ug SC x2 sem Sitagliptina 100 mg x 2 sem BL glucemia 178 mg/dl E -15 S -19 E -0.8 kg S -0.3 kg

24 EXENATIDE Estudios Clínicos de Fase 3
AMIGO studies AC2993: Diabetes Management for Improving Glucose Outcomes

25 Cambio en A1c Basal hasta semana 30 (N=336)
-1.2 -1 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0.2 0.4 % cambio en HbA1c Placebo BID, n=113 Exenatide 5 µg BID, n=110 10 µg BID, n=113 p = -0.46% -0.86% p < 0.0% SDS ; generated 29Jul :32:43 Slide 8/1/03

26 Proporción de pacientes con A1c  7% en semana 30 (N=554)
10 20 30 40 50 60 70 p<0,0001 Porcentage de pacientes p<0,0001 Placebo Exenatida 5 m g Exenatida 10 m g BID BID BID N = 174 N = 197 N = 179

27 Cambio en el peso: Basal hasta semana 30 (N=336)
PBO BID, n=113 Exenatide 5 µg BID, n=110 Exenatide 10 µg BID, n=113 SDS Slide 8/1/03 0.0 -0.2 -0.5 -1.0 peso corporal desde el basal (kg) Porcentaje de cambio en el -1.5 -1.3 -2.0 p = -2.5 -2.6 -3.0 -3.5 p <

28 Incidencia de Náusea (N=733) Semanas de Tratamiento
50 Placebo BID (N=247) 40 5g exenatida BID (N=245) 10g exenatida BID (N=241) 30 Incidência de náusea (% Pacientes ITT) 20 10 0-4 >4-8 >8-12 >12-18 >18-24 >24-30 Semanas de Tratamiento

29 Diseño Básico de los Estudios de Extensión Abiertos con Exenatida
Tres estudios de 30 semanas, randomizados, triple ciego, controlados con placebo, multicéntricos, seguidos de estudios de extensión abiertos Estudio Clínico Controlado con Placebo Extensión Abierta No Controlada ANÁLISIS: Todos los sujetos continuaron con sus regímenes de tratamiento preexistentes con MET y SFU. Todos los sujetos que optaron por continuar en la extensión abierta recibieron 5 g de exenatida durante las primeras 4 semanas de la extensión abierta (en general, Semanas 30 a 34), después de lo cual recibieron 10 g de exenatida. Parámetros de evaluación final: HbA1c, peso corporal, y seguridad. Los sujetos descriptos en las siguientes diapositivas habían recibido ya sea 5 g o 10 g de exenatida dos veces por día durante los estudios controlados con placebo (casillero con puntos negros). Exenatida 5 µg (0,02 mL) BID Exenatida 5 µg (0,02 mL) BID Inicio con Placebo (PBO) 0,02 mL BID Selección Exenatida 10 µg (0,04 mL) BID Exenatida 5 µg (0,02 mL) BID Exenatida 10 µg (0,04 mL) 2 veces x día (BID) PBO 0,02 mL BID PBO 0,02 o 0,04 mL BID -4 4 30 34 82 sem Todos los pacientes continuaron con las dosis máximamente efectivas de MET y/o una SU

30 Raza, Caucásica/Negra/Hispana/Otra (%) Duración de la Diabetes (años)
Características Demográficas y Basales Cohorte de Exenatida de 82 Semanas (n = 265) Edad (años) 56 ± 10 Sexo, Masc/Fem (%) 63/37 Raza, Caucásica/Negra/Hispana/Otra (%) 78/11/9/2 ANÁLISIS: Valores basales promedio de los sujetos del estudio de extensión abierto (al comienzo del estudio controlado con placebo): 55+ años, peso ~100 kg (~220 libras), IMC 34 kg/m2, HbA1c basal 8,3%, y antecedentes de diabetes durante 7 años. ANTECEDENTES DEL ESTUDIO: Resultados interinos de los sujetos que completaron los estudios pivotales de 30 semanas (ramas de 5 g y 10 g, no placebo) y completaron 52 semanas adicionales de tratamiento con exenatida en los estudios de extensión abiertos correpondientes durante un total de 82 semanas de tratamiento con exenatida (n= 265). HbA1c (%) 8,3 ± 1,0 Peso (kg) 100 ± 21 IMC (kg/m2) 34 ± 6 Glucemia en ayunas (mg/dL) 170 ± 42 Duración de la Diabetes (años) 7 ± 6 Promedio  DS

31 Reducción Sostenida de la HbA1c Pacientes Tratados con Exenatida
Controlados con Placebo Estudios de Extensión Abiertos 0.0 HbA1c Basal 8,3% ANÁLISIS: El tratamiento con exenatida dio lugar a reducciones promedio sostenidas en la HbA1c respecto de la línea basal, con una disminución de -1,2% a las 82 semanas. ANTECEDENTES DEL ESTUDIO: Resultados interinos de los sujetos que completaron los estudios pivotales de 30 semanas (ramas de 5 g y 10 g, no placebo) y completaron 52 semanas adicionales de tratamiento con exenatida en las extensiones abiertas correpondientes durante un total de 82 semanas de tratamiento con exenatida (n= 265). Todos los sujetos recibieron 5 g de exenatida durante las primeras 4 semanas de las extensiones abiertas (en general, Semanas 30 a 34), después de lo cual recibierón 10 g de exenatida. -0.5 D HbA1c (%) -1.0 -1,2 ± 0,1% -1.5 20 40 60 80 Duración del Tratamiento (sem) n=265; Media (EE) Dra. Ana Lia Cagide - INCRETINAS

32 Reducción Progresiva del Peso Pacientes Tratados con Exenatida
Controlados con Placebo Estudios de Extensión Abiertos Peso basal: 100 kg ANÁLISIS: El tratamiento con exenatida dio lugar a reducciones de peso sostenidas y progresivas respecto de la línea basal, con una disminución de -4,6 kg a las 82 semanas. El protocolo no suministró recomendaciones sobre la dieta o el ejercicio. ANTECEDENTES DEL ESTUDIO: Resultados interinos de los sujetos que completaron los estudios pivotales de 30 semanas (ramas de 5 g y 10 g, no placebo) y completaron 52 semanas adicionales de tratamiento con exenatida en los estudios de extensión abiertos correpondientes durante un total de 82 semanas de tratamiento con exenatida (n= 265). Todos los sujetos recibieron 5 g de exenatida durante las primeras 4 semanas de los estudios de extensión abiertos (en general, Semanas 30 a 34), después de lo cual recibierón 10 g de exenatida. No se suministraron recomendaciones especiales sobre dieta o ejercicio -2 D Peso (kg) -4 -4,6 ± 0,4 kg -6 20 40 60 80 Duración del Tratamiento (sem) n=265; Media (EE)

33 Cambio en los Triglicéridos y el HDL-C en el Cuartil de Cambio de Peso a las 82 Semanas
20 10 -3 +7 8 ANÁLISIS: Los triglicéridos (TG) disminuyeron en los dos cuartiles de pacientes que exhibieron las mayores reducciones de peso. El colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDL)-C aumentó en los cuatro cuartiles, más dramáticamente en el cuartil 1. Los cambios en HDL y TG fueron clínicamente significativos. Antecedentes del estudio: Resultados interinos de los sujetos que completaron los estudios pivotales de 30 semanas (ramas de 5 g y 10 g, no placebo) y completaron 52 semanas adicionales de tratamiento con exenatida en los estudios de extensión abiertos correpondientes durante un total de 82 semanas de tratamiento con exenatida (n=265). Los cuartiles consistieron de cuatro subgrupos con un número aproximadamente igual de sujetos (n=66-67), el cuartil 1 consistió del 25% de los sujetos con las mayores reducciones de peso, el cuartil 4 consistió del 25% de sujetos con las menores reducciones de peso (o aumentos de peso), y los cuartiles 2 y 3 son para aquellos con reducciones intermedias de peso. Estos mismos cuartiles se utilizan para mostrar los cambios en los lípidos. -20 +7,4 6 -40 D (mg/dL) -58 D (mg/dL) -60 4 +3,8 -80 +3,5 -92 +3,0 2 -100 -120 I II III IV I II III IV Cuartil de Peso Cuartil de Peso Dra. Ana Lia Cagide - INCRETINAS n=265; Media (EE)

34 Seguridad y Tolerabilidad Estudios de Extensión Abiertos con Exenatida
En general, la exenatida fue bien tolerada Los eventos adversos en los estudios de extensión por lo general guardaron coherencia con los de los estudios controlados con placebo Náuseas: Evento adverso más frecuente (46%) Por lo general de intensidad leve a moderada Los abandonos debidos a náuseas fueron bajos (3,6%) ANÁLISIS: Por lo general, la exenatida fue bien tolerada. El evento adverso más frecuente, las náuseas, fue mayormente de intensidad leve a moderada, tuvo mayor frecuencia al inicio del tratamiento con exenatida, y dio lugar a relativamente pocos abandonos. Dra. Ana Lia Cagide - INCRETINAS

35 Estudios randomizados controlados
Exenatide vs. Insulina glargine Insulina bifásica Exenatide mas TZDs Dra. Ana Lia Cagide - INCRETINAS

36 Glucosa en sangre (mmol/L)
Exenatida vs. Insulina Glargina: Exenatida Redujo las Excursiones de la Glucosa Postprandial Exenatida Insulina Glargina Línea Basal Línea Basal 14 Semana 26 14 Semana 26 12 12 Glucosa en sangre (mmol/L) ANALISIS La exenatida redujo las excursiones de la glucosa postprandial comparada con la insulina glargina. Los pacientes tratados con insulina glargina exhibieron niveles inferiores de glucosa anterior a las comidas pero exhibieron niveles superiores de glucosa posterior a las comidas que los pacientes tratados con exenatida. Los perfiles basales de glucemias en ayunas fueron similares entre los 2 grupos de tratamiento: exenatida 10,2 mmol/L (183,6 mg/dL); insulina glarginea 10,1 mmol/L (181,8 mg/dL). ANTECEDENTES Este estudio clínico randomizado, abierto, de Fase 3, comparó los efectos de exenatida e insulina glargina en el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 que no lograron un control glucémico adecuado con un tratamiento de combinación de MET y SFU en dosis máximamente efectivas. Los pacientes fueron randomizados a dos ramas de estudio. Una rama recibió exenatida 5 µg 2 veces por día durante 4 semanas; la dosis se aumentó a 10 µg 2 veces por día durante el resto del estudio. Una segunda rama recibió insulina glargina a una dosis inicial de 10 Unidades/día (U/d), luego en dosis auto-tituladas utilizando un algoritmo de dosis fijas para alcanzar un nivel blanco de glucosa sanguínea en ayunas de <100 mg/dL (5,6 mmol/L) con monitoreo diario de la glucosa. Los pacientes tenían de 30 a 75 años de edad y fueron tratados con dosis estables y máximamente efectivas de MET y SFU durante al menos 3 meses antes de la preselección. Los criterios generales de inclusión incluyeron una HbA1c de 7,0% a 10,0% en la preselección y una BMI >25 kg/m2 y <45 kg/m2. Se realizaron perfiles de glucosa sanguínea autocontrolada de siete puntos (glucosa sanguínea medida antes y 2 horas después del inicio de las comidas de la mañana, mediodía, y noche, así como a la hora 03:00) en la línea basal y se los repitió durante el transcurso del estudio a las 4, 8, 12, 18, y 26 semanas. En general, la glucosa sanguínea autocontrolada diaria promedio en el parámetro de evaluación final no fue diferente entre los grupos de tratamiento (exenatida: 146 ± 2 mg/dL, insulina glargina: 144 ± 2 mg/dL). 10 10 8 8 6 6 3 AM 3 AM Pre-Almuerzo Pre-Cena Pre-Almuerzo Pre-Cena Pre-Desayuno Pre-Desayuno Muestra ITT; se muestra la media ± SE. Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143: Dra. Ana Lia Cagide - INCRETINAS

37 Peso Corporal (libras)
Exenatida vs. Insulina Glargina: Exenatida Dio Lugar a Reducciones Progresivas de Peso Exenatida Insulina Glargina 6 4 2 ANALISIS Los pacientes tratados con Insulina glargina aumentaron de peso durante el transcurso del período del estudio, mientras que la exenatida estuvo asociada con reducciones progresivas de peso. El peso corporal promedio fue significativamente diferente entre los dos tratamientos apenas transcurridas 2 semanas, y esta diferencia persistió durante el transcurso del estudio. El cambio promedio ajustado en el peso corporal en el parámetro de evaluación final fue de -5,1 ± 0,4 lbs (-2,3 Kg ± 0,18 Kg) para exenatida, +4,0 ± 0,4 lbs (+ 1,8 Kg ± 0,18 Kg) para insulina glargina. ANTECEDENTES Este estudio clínico randomizado, abierto, de Fase 3, comparó los efectos de exenatida e insulina glargina en el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 que no lograron un control glucémico adecuado con un tratamiento de combinación de MET y SFU en dosis máximamente efectivas. Los pacientes fueron randomizados a dos ramas de estudio. Una rama recibió exenatida 5 µg BID durante 4 semanas; la dosis se aumentó a 10 µg BID durante el resto del estudio. Una segunda rama recibió insulina glargina a una dosis inicial de 10 Unidades/día (U/d), luego en dosis auto-tituladas utilizando un algoritmo de dosis fijas para alcanzar un nivel blanco de glucosa sanguínea en ayunas de <100 mg/dL (5,6 mmol/L) con monitoreo diario de la glucosa. Los pacientes tenían de 30 a 75 años de edad y fueron tratados con dosis estables y máximamente efectivas de MET y SFU durante al menos 3 meses antes de la preselección. Los criterios generales de inclusión incluyeron una HbA1c de 7,0% a 10,0% en la preselección y una BMI >25 kg/m2 y <45 kg/m2. La diferencia media en el cambio de peso (exenatida - insulina glarginea) fue de -9,0 lbs, IC -10,1, -7,7 lbs. Los pesos corporales basales fueron: exenatida 87,5 ± 16,9 kg e insulina glargina 88,3 ± 17,9 kg. El hecho de controlar la hiperglucemia sin provocar un aumento de peso en pacientes con diabetes tipo 2 es un beneficio terapéutico importante de los incretin-miméticos. Peso Corporal (libras) Cambio en el  4.5 kg desde basal * -2 * * -4 * * -6 * 2 4 8 12 18 26 Tiempo (semanas) Población ITT; se muestra la media ± SE; *P <0,0001, exenatida vs insulina glargina en los mismos puntos temporales. Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143: Dra. Ana Lia Cagide - INCRETINAS

38 Pacientes que lograron la meta (%) Exenatida – Insulina premezclada
Exenatida vs. Insulina Aspártica Bifásica: Cambios en la HbA1c en el Parámetro de Evaluación Final Exenatida Insulina Premezclada Cambio en la HbA1c (%) 35 31,7% 30 0,0 24,1% ANALISIS Los análisis de todos los pacientes que fueron ingresados al estudio y randomizado a un grupo de tratamiento (la población con Intención de Tratar [ITT]) mostraron que el cambio en la HbA1c en el parámetro de evaluación final fue no significativo entre los tratamientos con exenatida e insulina premezclada (figura a la izquierda). Esto demuestra que la conclusión de eficacia primaria guardó coherencia entre la población ITT y el subgrupo de pacientes que acataron el protocolo del estudio. Una proporción significativamente mayor (P=,002) de pacientes tratados con exenatida del grupo de datos ITT alcanzó una HbA1c objetivo de ≤ 6,5% en el parámetro de evaluación final, en comparación a los pacientes tratados con insulina premezclada (figura a la derecha) ANTECEDENTES Este estudio de no inferioridad, abierto, de 52 semanas, fue diseñado para comparar la seguridad y eficacia de la exenatida y de la insulina premezclada Los pacientes que no pudieron alcanzar las metas del tratamiento con metformina y una sulfonilurea fueron randomizados a exenatida (n=253; 5 μg dos veces al día (2 x día) durante 4 semanas, 10 μg de allí en adelante) o insulina premezclada (n=248; dosis 2 x día tituladas para un control óptimo de la glucosa) El parámetro de evaluación final primario fue el cambio en la HbA1c en la Semana 52 25 * -0,5 20 18,3% Pacientes que lograron la meta (%) -1,0 15 -0,89% -1,04% 8,6% 10 -1,5 Diferencia Exenatida – Insulina premezclada 5 -2,0 HbA1c de < 7% HbA1c de < 6,5% -0,15% (-0,32 a 0,01, p=,069) Muestra ITT; panel izquierdo; muestra ITT, se muestra cambio medio ± DE; panel derecho: diferencia entre grupos * p=,0022 Nauck MA, et al. Diabetologia. 2007;50: Dra. Ana Lia Cagide - INCRETINAS

39 Exenatida vs. Insulina Aspartica Bifásica: Perfiles de Automonitoreo de la Glucemia en base a 7 Puntos Exenatida, Semana 0 Insulina Premezclada, Semana 0 Exenatida, Semana 52 Insulina Premezclada, Semana 52 13 13 12 12 11 11 Glucemia (mmol/L) ANALISIS En el post-desayuno y la post-cena, los pacientes tratados con exenatida lograron un control glucémico significativamente mejor en comparación a los pacientes tratados con insulina premezclada En el pre-desayuno, el pre-almuerzo, y a la hora 03:00 hours, los pacientes tratados con insulina premezclada lograron un control glucémico significativamente mejor en comparación a los pacientes tratados con exenatida Los perfiles de automonitoreo de la glucosa (SMBG) indicaron niveles de glucosa significativamente reducidos en el parámetro de evaluación final en todos los puntos temporales en ambos grupos de tratamiento (en comparación a la línea basal en de los grupos) ANTECEDENTES Este estudio de no inferioridad, abierto, de 52 semanas, fue diseñado para comparar la seguridad y eficacia de la exenatida y de la insulina premezclada Los pacientes que no pudieron alcanzar las metas del tratamiento con metformina y una sulfonilurea fueron randomizados a exenatida (n=253; 5 μg dos veces al día (BID) durante 4 semanas, 10 μg de allí en adelante) o insulina premezclada (n=248; dosis BID tituladas para un control óptimo de la glucosa) El parámetro de evaluación final primario fue el cambio en la HbA1c en la Semana 52 10 10 9 9 8 * † 8 * ** 7 7 ‡ 03:00 03:00 Pre-desayuno Pre-desayuno Post-desayuno Pre-almuerzo Pre-cena Post-almuerzo Post-cena Post-desayuno Pre-almuerzo Pre-cena Post-almuerzo Post-cena Muestra ITT, se muetra la media (DE); nivel medio de glucosa observado para exenatida significativamentes más bajo * p<,001, insulina premezclada; ** p=,0370 † p=,0040 ‡ p=,0021 Nauck MA, et al. Diabetologia. 2007;50: Copyright © 2007 Springer-Verlag. Dra. Ana Lia Cagide - INCRETINAS

40 Exenatida/Insulina Aspártica Bifásica: Cambio en el Peso Corporal
Insulina Premezclada 3 + 2,9 kg 2 ANALISIS Se observó una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos en el peso corporal, exhibiendo el grupo de tratamiento con exenatida una disminución en el peso corporal, tan solo en la Semana 2 del estudio y progresó a una diferencia de más de 5 kg en la Semana 52 No se proporcionaron dietas ni regímenes de ejercicios en el estudio ANTECEDENTES Este estudio de no inferioridad, abierto, de 52 semanas, fue diseñado para comparar la seguridad y eficacia de la exenatida y de la insulina premezclada Los pacientes que no pudieron alcanzar las metas del tratamiento con metformina y una sulfonilurea fueron randomizados a exenatida (n=253; 5 μg dos veces al día (BID) durante 4 semanas, 10 μg de allí en adelante) o insulina premezclada (n=248; dosis BID tituladas para un control óptimo de la glucosa) El parámetro de evaluación final primario fue el cambio en la HbA1c en la Semana 52 1 5,4 kg Cambio en el Peso Corporal (kg) -1 * * * - 2,5 kg -2 * * * * -3 * 2 4 8 12 16 28 40 52 Tiempo (semanas) Muestra ITT, se muestra la media (DE) p<.001, Exenatida vs insulina prmezclada en puntos temporales post-basales Nauck MA, et al. Diabetologia. 2007;50: Copyright © 2007 Springer-Verlag. Dra. Ana Lia Cagide - INCRETINAS

41 Exenatida - Indicaciones
Indicación: Diabetes tipo 2 con asociación a MET , SU y TZD Seguridad: Sin hipoglucemia cuando se usa con MET. Náusea leve/moderada generalmente temporaria. Administración y Dosis: Dos inyecciones diarias, via SC 30 a 60 min antes del desayuno y de la cena Dosis fija: 5 mg en el primer mes; a continuación 10 ug Advertencia Pancreatitis . Dra. Ana Lia Cagide - INCRETINAS

42 Contraindicaciones Pacientes con DM tipo 1
Insuficiencia renal con clearance de creatinina menor a 30 mL/min, Aquellos con antecedentes de pancreatitis o con historia de enfermedad gastrointestinal severa.

43 Pancreatitis hemorrágica: relación causal o incidental?
Sitagliptin entró en el mercado un año y medio despues. Las comunicacione de pancreatitis son similares a exenatide (88 casos) En dos casos se trató de pancreatitis hemorrágica. En se comunicaron episodios de pancreatitis (FDA). Ha habido seis casos de pancreatitis hemorragica, uno mortal. J Diabetes Sci Technol 2010;4(1):

44 Exenatide LAR Exenatide está encapsulado en microesferas hechas de poly (D,L lactic-co-glycolic acid), un polimero biodegradable, que se rompe y permite una tasa de liberación controlada de la droga. Permite su utilización semanal.

45 Estudios con exenatide semanal en pacientes con DM 2
Población/ duración Droga activa A1c Peso DURATION 1 Drucker 2008 E 2/d vs. 1/sem ± MET N 295/30 sem E 10 ug SC vs. E 2 mg 1/sem BL 8.3% E d -1.5% E sem -1.9% E d -3.6 kg E sem – 3.7 kg Bergenstal 52 SEM E sem -2.0% E sem – 4.1 kg DURATION 2 DURATION 3 N 475 MET ± SU 26 sem E 2 mg/sem Glargina diaria DURATION 4 ongoing DURATION 5

46 Exenatide LAR Es el doble de efectivo que el exenatide diario original, sin incremento en el riesgo de hipoglucemias, menor incidencia de nauseas y mayor perdida de peso. Un estudio fase III study demostró que el 50 % de los pacientes tratados con exenatide LAR alcanzaron una A1c del 6.5% o más, y que el 75% alcanzó el 7.0%.[11] Drucker D et al. Lancet Oct 4;372(9645):

47 Efectividad y Seguridad: A1c en dos años de tratamiento
EXENATIDE DIARIO EXENATIDE LAR 2 % 1 % Ambos descienden el peso en 1.6 a 3.8 kg

48 Liraglutide Agonista del Receptor de GLP-1 de una sola dosis diaria
La acilación de GLP-1 mejora la farmacoquinesia por: Absorción lenta Binding a albúmina - Disminución del clarance renal - Resiste degradación por la enzima DPP-IV

49 GLP-1 mejora la masa de células-b en Ratas Sucker Diabéticas
Masa células-β Proliferación células-β Apoptosis células-β N = 16 4 8 12 16 Control GLP-1 Tratado* P <.01 Masa células β (mg) 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Control P <.05 GLP-1 Tratado* % Proliferación células-b 10 20 30 Control P <.001 GLP-1 Tratado* % Apoptosis células-β GLP-1 mejora la masa de células-b en Ratas Sucker Diabéticas Varias notas de evidencia clínica sugieren que el GLP-1, además de mejorar la tolerancia a la glucosa,1 también promueve la proliferación de las células-β existentes,2 un aumento en el tamaño del islote,3 y la diferenciación de las células del islote humano en células productoras de insulina.4 Consistente con todos estos hallazgos está la observación de que los ratones que carecen de receptores de GLP-1 son intolerantes a la glucosa y tienen menos células-β.2 Experimentos con un modelo animal de diabetes sugieren que la influencia beneficiosa de las incretinas en la función crónica de células-β reflejan un aumento en la replicación celular y una disminución en la muerte celular.5 Las ratas Zucker llegan a tener diabetes manifiesta a aproximadamente 10 semanas de edad.5 Sus células del islote exhiben aumento de la replicación pero también aumento de la apoptosis, la cual disminuye la capacidad del islote de alcanzar la demanda de insulina. En un estudio por Farilla y colaboradores, grupos de ratas Zucker fueron sometidas a una infusión de 2 días de salina o GLP-1 (30 pmol/kg/minuto) y fueron examinadas 5 días más tarde.5 El GLP-1 había causado un aumento significativo de 1.6 veces en la masa de células-β (P <.01 vs. control) (gráfico izquierdo). El aumento fue acompañado por una subida en el número de células-b con división activa (P <.05 vs. control) (gráfico del medio), y por una disminución aún más sorprendente de células-β apoptósicas (P <.001 vs. control) (gráfico derecho). Referencias Young AA, et al. Glucose-lowering and insulin-sensitizing actions of exendin-4: studies in obese diabetic (ob/ob, db/db) mice, diabetic fatty Zucker rats, and diabetic rhesus monkeys (Macaca mulatta). Diabetes. 1999;48:1026–1034. Xu G, et al. Exendin-4 stimulates both β-cell replication and neogenesis, resulting in increased β-cell mass and improved glucose tolerance in diabetic rats. Diabetes. 1999;48:2270–2276. Stoffers DA, et al. Insulinotropic glucagon-like peptide 1 agonists stimulate expression of homeodomain protein IDX-1 and increase islet size in mouse pancreas. Diabetes. 2000;49:741–748. Abraham EJ, et al. Insulinotropic glucagon-like peptide–1 differentiation of human pancreatic islet-derived progenitor cells into insulin-producing cells. Endocrinology. 2002;143:3152–3161. Farilla L, et al. Glucagon-like peptide–1 promotes islet cell growth and inhibits apoptosis in Zucker diabetic rats. Endocrinology. 2002;143:4397–4408. GLP-1 = péptido-1 tipo glucagón *GLP-1 infundido a 30 pmol/kg/min. por más de dos días Adaptado de Farilla L, et al. Endocrinology. 2002;143:4397–4408.

50 GLP-1 Preservó la Morfología de Islotes Humanos In Vitro
1/Farilla 2003, p 5151, C2, ¶2, L11-13, Fig 1 Células tratadas Con GLP-1 Control Día 1 Los islotes tratados con GLP-1 en cultivos mantuvieron su integridad por mas tiempo. An in vitro study was conducted to evaluate the potential of GLP-1 to improve the viability and function of freshly isolated human islets. Islets were maintained in culture for five days in the presence or absence of GLP-1.1 During the five days of culture, islets in the control group showed important morphologic changes. At day 1, islets maintained their physiologic spherical shape (panel A). By day 3, many islets showed a progressive loss of structure, losing the acellular membrane that surrounds them (panel C). At day 5, the three-dimensional structure of many cell aggregates had deteriorated to a two-dimensional structure typical of a cell monolayer (panel E). In contrast, islets treated with GLP-1 retained their three-dimensional organization for a longer period of time (panels B, D, and F). Overall, the number of islets with a preserved three-dimensional structure by day 5 had declined by 45% in the control group versus a 15% reduction in the GLP-1–treated islets (p<0.01).1 Additional analyses showed that the number of apoptotic cells was significantly lower in GLP-1–treated islets versus control islets at day 3 (6.1% vs. 15.5%, respectively; p<0.01) and day 5 (8.9% vs. 18.9%, respectively; p<0.01), and that intracellular insulin content was markedly enhanced in islets cultured with GLP-1 versus control (p<0.001 at day 5).1 These results provide evidence that GLP-1 preserves morphology and function and inhibits apoptosis of islet cells.1 1/Farilla 2003, p 5150, C1, ¶1, L4-6, ¶3, L1-2, 6-10 p 5151, C2, ¶2, L1-13, Fig 1; p 5152, C1, L2-5 p 5153, C1, ¶1, L10-13, C2, L1-2; p 5154, C2, ¶2, L5-8 p 5157, C2, ¶1, L4-8, 12-14; p 5158, C1, ¶1, L1-3 Día 3 Día 5 Adapted from Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158. Reference 1. Farilla L, Bulotta A, Hirshberg B et al. Glucagon-like peptide inhibits cell apoptosis and improves glucose responsiveness of freshly isolated human islets. Endocrinology 2003;144:5149–5158.

51 Cociente proinsulina : insulina
A medida que la función de la célula beta se deteriora, aumenta la relación proinsulina : insulina Ello es un marcador de estrés retículo- endoplasmático Podría ser una señal que dirija a las células a la apoptosis GLP-1 reduce el cociente proinsulina : insulina

52 ADA/EASD Consensus Statement: 2009 Revision
Lifestyle + Metformin + GLP-1 agonist Lifestyle + Metformin + PIO In the long term, however, only a relatively small proportion of newly diagnosed patients can manage their disease with lifestyle modifications alone. Therefore, the ADA/EASD recommends the concurrent initiation of metformin therapy.[1] Metformin usually lowers A1c levels by about 1.5%.[1,19,20] The ADA/EASD recommendation to use metformin as the initial medication of choice is based on its glycemic management benefits, low incidence of hypoglycemia, weight neutrality, low cost, and widespread acceptance by physicians.[1] Lifestyle + Metformin + PIO + SU Lifestyle + Metformin + Basal insulin Dra. Cagide 11/04/2017

53 Conclusiones Los análogos de GLP1 recuperan el efecto incretina reduciendo la A1c en un 1%, sin hipoglucemias y con descenso de 4- kg de peso. La formulación semanal de exenatide reduce la A1c hasta un 2%, con mayor descenso de peso. EJercen efectos cardioprotectores y originan un perfil lipidico menos aterogénico Mejoran la función beta celular en humanos. En animales y en experimentos in vitro en islotes humanos demostraron reducir la tasa de apoptosis beta celular. Constituyen una segunda línea de tratamietno en pacientes con DM 2 que no responden a una droga antidiabetica.

54 Un gran interrogante Prevendrá el tratamiento con GLP-1 la progresión de la diabetes mellitus? Dra. Ana Lia Cagide - INCRETINAS