Grupo Español de Cáncer de Pulmón XII Congreso Nacional SEOM – Barcelona, Octubre 2009 Ensayo fase III aleatorizado de cirugía sola, o quimioterapia preoperatoria con paclitaxel/carboplatino seguida de cirugía, o cirugía seguida de quimioterapia adyuvante con paclitaxel/carboplatino en cáncer de pulmón no microcítico (NATCH) J.M. Sánchez, V. Alberola, P. Ballesteros, A. Insa, F. Losa, J. Oramas, P. Garrido, A. Jiménez, E. Felip, R. Rosell Grupo Español de Cáncer de Pulmón 1

Introducción Supervivencia a 5 años en CPNM estadio clínico I-II: 25-50% Quimioterapia adyuvante: Tratamiento establecido en estadios II y III resecados Pacientes incluidos después de la resección quirúrgica Impacto en la supervivencia: 5.4% a 5 años (HR 0.89; p=0.005) (LACE meta-analysis, J Clin Oncol 2008) Quimioterapia preoperatoria: Tendencia a incrementar la supervivencia: 5% a 5 años (HR 0.88; p=0.07) (Gilligan et al, Lancet 2007) Buen cumplimiento del tratamiento 2

Objetivos del estudio Análisis estadístico Primario: Determinar si 3 ciclos de QT pre o postoperatoria mejora la supervivencia libre de enfermedad (SLE*) a 5 años comparado con cirugía sola en estadios clínicos iniciales Secundarios: – Supervivencia global – Toxicidad – Valor pronóstico/predictivo de biomarcadores *SLE, desde la aleatorización a la recidiva en pacs resecados, a la fecha de la cirugía en pacs con toracotomía exploratoria, a la progresión en pacs no resecados, a la fecha de exitus en pacs que mueren sin recaida. Análisis estadístico Diseñado para demostrar un incremento del 15% en la SLE a 5 años (30% a 45%) con QT post o preoperatoria 624 pacs requeridos para proporcionar al estudio un poder del 80%, 2-sided log-rank test, significación estadística de 0.05 Análisis de supervivencia según ITT

Diseño del estudio Cirugía Estadio clínico Cirugía Cirugía CPNM estadio clínico IA (>2 cm), IB, II, T3N1 Edad  18 años / ECOG PS 0-2 Adenopatías >1cm en TC  Mediastinoscopia No QT / RT previa Candidato adecuado para cirugía y QT A L E T O R I Z C Ó N Cirugía Estadio clínico IA (>2cm), IB, II, T3N1 Paclitaxel / Carboplatino Cirugía Estratificación por: Tamaño tumoral: (<3, 3-5 o > 5 cm) Edad: (≤ 60 o >60 a.) Paclitaxel / Carboplatino Cirugía Paclitaxel 200 mg/m2 /3h + Carboplatino AUC=6 cada 21 días, 3 ciclos RT torácica postoperatoria permitida en pacs pN2 4

Características de los pacientes Característica CIRUGÍA QT ADY QT PREOP (N=210) (N=210) (N=199) Edad (años) Mediana, rango 64 (36-89) 64 (33-81) 65 (35-80) Género Hombres 184 (87%) 181 (86%) 175 (87%) Mujeres 26 (12%) 29 (14%) 24 (12%) ECOG PS 0-1 207 (99%) 206 (98%) 196 (98%) 2 3 (1%) 3 (1%) 1 (0.5%) Histología SCC 105 (50%) 103 (49%) 107 (54%) ADC 71 (34%) 69 (33%) 57 (29%) Large-cell 21 (10%) 24 (11%) 21 (10%) NOS 13 (6%) 14 (7%) 14 (7%) Estadio clínico T1N0 20 (10%) 30 (14%) 16 (8%) T2N0 134 (64%) 133 (63%) 132 (66%) T1N1 1 (0.5%) 3 (1%) 4 (2%) T2N1 25 (12%) 25 (12%) 24 (12%) T3N0 26 (12%) 18 (9%) 18 (9%) T3N1 4 (2%) 1 (0.5%) 4 (2%) T4N0* - - 1 (0.5%) * Ineligible 5

Resultados quirúrgicos CIRUGÍA QT ADY QT PREOP (N=210) (N=210) (N=199) Pacs sometidos a cirugía N=200 (95%) N=201 (96%) N=181 (91%) Lobectomía / bilobectomía 130 (65%) 139 (69%) 131 (72%) Pneumonectomía 52 (26%) 49 (24%) 42 (23%) < 1 lóbulo 7 (4%) 2 (1%) 1 (0.5%) Toracotomía exploratoria 11 (5%) 11 (5%) 7 (4%) Muertes relacs con CG 11 (6%) 15 (7%) 9 (5%) Lobectomía / bilobectomía, 23/400 (5.7%) Pneumonectomía,10/143 (7%) Dcha, 5/47 (11%); Izda, 3/84 (4% ); NA, 2/12 (16%) Toracotomía exploratoria, 2/29 (6.8%) 6

Tratamiento QT: PREOP y ADY QT PREOP (N=199) Recibieron QT PREOP, 193 pacs (97%) - Recibieron 3 ciclos, 180 pacs Reducción de dosis 9% pacs / Retrasos 11% pacs Tasa Respuestas: 53% (106 p) (RC 9% + RP 44%) RCp: 9.5% (19 pacs) QT ADY (N=210) Recibieron QT ADY, 139 pacs (66%) Recibieron 3 ciclos, 129 pacs Reducción de dosis 11% pacs / Retrasos 16% pacs Brazo PREOP: 97% pacs recibieron QT PREOP Brazo ADY: 66% pacs recibieron QT ADY (p<0.0001; Fisher’s exact test ) 7

SLE por brazos de tratamiento QT PREOP vs CIRUGÍA QT ADY vs CIRUGÍA At risk: Surgery 130 98 77 53 34 23 Preop CT 140 105 81 57 37 26 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1 2 3 4 5 6 Time (years) QT PREOP Cirugía Probability Cirugía QT PREOP (N=210) (N=199) Eventos 132 117 Mediana SLE (m) 25.1 31.5 SLE a 3 años 41.9% 48.4% SLE a 5 años 34.1% 38.3% HR = 0.92; 95% CI (0.81 to 1.04); P = 0.176 Surgery 130 98 77 53 34 23 Adj CT 131 95 71 54 37 25 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1 2 3 4 5 6 Time (years) At risk: QT ADY Cirugía Probability Cirugía QT ADY (N=210) (N=210) Eventos 132 125 Mediana SLE (m) 25.1 26.0 SLE a 3 años 41.9% 44.9% SLE a 5 años 34.1% 36.6% HR = 0.96; 95% CI (0.75 to 1.22); P = 0.73 8

HRs para SLE de acuerdo a factores pronósticos basales QT PREOP vs CIRUGÍA QT ADY vs CIRUGÍA Mejor QT PREOP Mejor QT ADY HR = 0.92; 95% CI (0.81 to 1.04); P = 0.176 HR = 0.96; 95% CI (0.75 to 1.22); P = 0.73

SLE en estadios clínicos II-T3N1 QT PREOP vs CIRUGÍA QT ADY vs CIRUGÍA 51 34 24 17 11 7 5 PREOP CT 56 28 19 15 6 Cirugía 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 At risk 1 2 3 4 QT PREOP 47 23 18 9 8 ADY CT QT ADY SLE a 5 años 36.6% QT PREOP vs 25% Cirugía sola HR=0.81 (0.64-1.02); P=0.07 SLE a 5 años 31% QT ADY vs 25% Cirugía sola HR=0.87 (0.54-1.38); P=0.54 10

Supervivencia global por brazos de tratamiento At risk: Cirugía 168 131 105 72 40 27 QT ADY 161 121 90 65 29 QT PREOP 165 99 71 45 31 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1 2 3 4 5 6 Tiempo (años) Probability Cirugía QT ADY QT PREOP (N=210) (N=210) (N=199) Eventos 109 102 99 Mediana SG (m) 48.8 50.3 55.2 SG a 3 años 58.6% 58.4% 59.2% SG a 5 años 44% 45.5% 46.6% QT ADY vs Cirugía: HR=0.99 (0.75 to 1.3); P=0.93 QT PREOP vs Cirugía: HR=0.96 (0.84 to 1.1); P=0.56 11

Conclusiones Procedimientos y mortalidad quirúrgicos similares en los tres brazos Mayor cumplimiento del tratamiento QT PREOP frente al ADY: 97% vs. 66%; p<0.0001 Tendencia de QT PREOP a incrementar la SLE cuando se compara con cirugía sola (incremento absoluto 4.2% en SLE a 5 años) Un análisis exploratorio muestra mayor efecto de la QT en estadio cII-T3N1: - QT PREOP vs. C: 36.6% vs 25%, HR 0.81; p=0.07 - QT ADY vs. C: 31% vs 25%, HR 0.87; p=0.54 Elevada proporción de estadio I: bajo beneficio de QT adyuvante Análisis de biomarcadores pronósticos/predictivos en curso: Selección de pacientes con mayor riesgo de recidiva para ser tratados de forma individualizada 12