“ESTUDIO INTERDISCIPLINARIO DE LA ENFERMEDAD DE CHAGAS” CHAGAS CONGÉNITO - TRATAMIENTO Germán Darío Ronchi Bioquímico - Especialista en Bacteriología Clínica Jefe de Trabajos Prácticos - Parasitología y Micología Universidad Nacional de San Luis

CICLO DE VIDA DEL Trypanosoma cruzi Macrófagos y leucocitos Miocardio, Músculo esquelético, Músculo liso, Células gliales del SN y PLACENTA

CHAGAS CONGÉNITO Se estima que la vía congénita de infección es la vía más frecuente en la generación de nuevos casos. El Chagas congénito es la forma aguda de infección más frecuente en Argentina. Debido a que la infección con T. cruzi de la madre es un elemento indispensable en la génesis de un caso congénito, las medidas de control clínico deben comenzar antes del nacimiento del bebé mediante la evaluación de toda mujer embarazada. Ministerio de salud de la Nación- 2012

A TENER EN CUENTA: LEY 26281/07 LEY 26279/07 LEY 26281/07 “Toda mujer embarazada debe ser estudiada para confirmar o descartar una infección crónica por T. cruzi” LEY 26281/07 “Todos los RN vivos deben ser estudiados luego del nacimiento para descartar una eventual infección congénita por T. cruzi” LEY 26279/07 “Obligatorio el seguimiento y estudio a todo niño de madre con infección crónica por T. cruzi hasta el año de vida” LEY 26281/07

CHAGAS CONGÉNITO La tasa de infección congénita varía según el país: 2.6 – 6.7% en Argentina 4.12% en Chile y Paraguay 1% en Brasil La trasmisión vertical de T. cruzi no puede ser prevenida Drogas tóxicas para embarazada

DATOS EN ARGENTINA Según las últimas estimaciones de la Organización Panamericana de la Salud (OPS/PAHO 2007): Una prevalencia de infección en embarazadas del 6,8% en 2000 y de 4,2% en 2009. Cada año nacen unos 1.300 niños infectados por trasmisión congénita. Argentina, Brasil, Paraguay y Chile la mortalidad no excede el 2%

CRITERIOS PARA DEFINIR INFECCIÓN CONGÉNITA Madre serológica y/o parasitológicamente positiva Parásitos detectados en el momento del nacimiento, o después si se descarta otra vía de trasmisión Anticuerpos detectados después de los 9-12 meses de vida, si se descarta su origen materno u otra vía de trasmisión Consenso de Cochabamba 2002

CHAGAS CONGÉNITO Fisiopatología de la infección congénita es desconocida Se sugiere que el parásito alcanza el feto cruzando la barrera placentaria (Bittencourt 1976-Andrade 1982-Nisida 1999-Carlier 2005) Respuesta Inmune materna Características del parásito Factores placentarios

BARRERA PLACENTARIA MATERNO-FETAL ANTES DE LA SEMANA 20 ST: Sincisiotrofoblasto VS: Tejido conectivo fetal del estroma velloso CT: Citotrofoblasto BLT: Lámina basal entre estroma velloso y trofoblasto FC: Capilares fetales BLFC: Endotelio fetal

BARRERA PLACENTARIA MATERNO-FETAL DESPUÉS DE LA SEMANA 20 Fina barrera reestructurada ST: Sincisiotrofoblasto VS: Tejido conectivo fetal del estroma velloso CT: Citotrofoblasto BLT: Lámina basal entre estroma velloso y trofoblasto FC: Capilares fetales BLFC: Endotelio fetal

La placenta reestructurada facilita la invasión de ciertos patógenos HIV HBV HCV Varicela Zoster Rubeola Parvovirus B19 CMV Mycoplasmas Plasmodium falciparum Schistosoma spp. Toxoplasma gondii Tripanososma cruzi

PROBABLE MECANISMO DE TRASMISIÓN CONGÉNITA DE Tripanosoma cruzi mbT: tripomastigotes maternos T: Tripomastigotes A: amastigotes Kemmerling et al. 2010

Bebés no infectados con Tripanosoma cruzi Aumento de citoquinas proinflamatorias IL 1β IL 6 TNF α Aumento de citoquinas antiinflamatorias IL 10 Respuesta T CD8+ similar al adulto Hermman et al 2006

Madres trasmisoras Madres no trasmisoras Alta parasitemia Disminución de IFN γ por células mononucleares No hay producción de IL 2 (respuesta específica para el parásito) Aumento de IL 10 Disminución de TNF Aumento del nivel de monocitos activados Aumento de los niveles de TNF García et al 2008

CHAGAS CONGÉNITO SINTOMATOLOGÍA 80-90% asintomáticos Prematuro, PEG o a término Similares a otras etiologías del Síndrome TORCH: Hepatoesplenomegalia Ictericia Anemia Neumonía intersticial Compromiso variable del SNC Miocarditis Compromiso del fondo de ojo

EL LABORATORIO EN LA INFECCIÓN CONGÉNITA Estudios parasitológicos Examen en fresco Strout o microstrout Hemocultivo Xenodiagnóstico Estudios Inmunoserológicos IFI HAI ELISA Aglutinación con partículas de gelatina 100% de casos 2 pruebas distintas positivas

CURVAS SEROLÓGICAS EN HIJOS DE MADRES CHAGÁSICAS Moretti y cols - 2007

ALGORITMO PARA EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE CHAGAS CONGÉNITA Moretti y cols - 2007

ALGORITMO PARA EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE CHAGAS CONGÉNITA Programa Nacional de Chagas -2012

CHAGAS CONGÉNITO Placenta inflamatoria con parásitos en citoplasma de macrófagos H&E 40X Placenta inflamatoria con parásitos en citoplasma de macrófagos H&E 200X

CHAGAS CONGÉNITO Macrófagos con parásitos en el citoplasma H&E 1000 X Apt et al. 2010

Programa Nacional de Chagas - 2007

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE CHAGAS Fármaco eficaz Actúe sobre las formas amastigotes Elementos de reproducción celular en los animales mamíferos

FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE LAS FORMAS AMASTIGOTES DE Trypanosoma cruzi

BIOSÍNTESIS DEL GLUTATIÓN Y TRIPANOTIÓN EN Trypanosoma cruzi En protozoarios kinetoplásticos pertenece al sistema tiol-redox

TRATAMIENTO ACTUAL DE LA ENFERMEDAD DE CHAGAS Los únicos fármacos que por razones éticas y de eficacia se utilizan para tratamiento de la Enfermedad de Chagas son: Nifurtimox Lampit ® Bayer Benznidazol Rochagan ® y Radanil ® Roche 2003: Se fabrica la última partida de Benznidazol !!!

METABOLISMO DE LAS DROGAS ANTICHAGÁSICAS

INDICACIONES DE TRATAMIENTO HACER PROBABLEMENTE HACER PROBABLEMENTE NO HACER NO HACER Ministerio de salud de la nación-2012

INDICACIONES DE TRATAMIENTO HACER FASE AGUDA DE CUALQUIER NATURALEZA (SE INCLUYE LA REACTIVACIÓN EN INMUNOSUPRIMIDOS) FASE CRÓNICA EN NIÑOS Y ADOLESCENTES MENORES A 19 AÑOS DONANTE VIVO REACTIVO EN TRASPLANTE DE ORGANOS CUANDO EL MISMO NO ES DE URGENCIA ACCIDENTE DE LABORATORIO O QUIRÚRGICO CON MATERIAL CONTAMINADO CON T. cruzi

PROBABLEMENTE HACER FASE CRÓNICA, FORMA SIN PATOLOGÍA DEMOSTRADA EN PACIENTES MAYOR O IGUAL A 19 AÑOS Y MENORES DE 50 FASE CRÓNICA, FORMA CON PATOLOGÍA DEMOSTRADA, CON HALLAZGOS DE CARDIOPATÍA INCIPIENTE EN PACIENTES MAYOR O IGUAL A 19 AÑOS Y MENORES DE 50

PROBABLEMENTE NO HACER FASE CRONICA EN PACIENTES MAYORES DE 50 AÑOS FASE CRÓNICA CON CARDIOPATÍA AVANZADA NO HACER PACIENTES EMBARAZADAS Y DURANTE LA LACTANCIA INSUFICIENCIA RENAL O HEPÁTICA GRAVES TRASTORNOS NEUROLÓGICOS GRAVES DE BASE

Dificultades de la terapia etiológica de la Enfermedad de Chagas DOSIS UTILIZADAS Nifurtimox: RN y hasta 2 meses de vida 10-12 mg/kg/día cada 12 hs. En lactantes, primera y segunda infancia igual dosis pero en tres tomas cada 8 hs. Adolescentes y adultos 8-10 mg/kg/día en tres tomas cada 8 hs Benznidazol: Todas las edades 5-7 mg/kg/día cada 12 hs luego de las comidas. Tiempo: 60 días ambas drogas Dificultades de la terapia etiológica de la Enfermedad de Chagas Terapias prolongadas Efectos adversos

REACCIONES ADVERSAS DEL NIFURTIMOX Y BENZNIDAZOL Eosinofilia Aumento de transaminasas

CONTRAINDICACIONES Embarazadas Mujeres en período de lactancia Pacientes alcohólicos crónicos Hepatopatías Nefropatías Hemopatías graves

En la actualidad no existe un tratamiento etiológico eficaz sin efectos colaterales y de fácil adquisición NF/BNZ Casos congénitos Formas agudas 100 % de curación antes del año de vida 70 a 75% de curación

CONTROLES DURANTE EL TRATAMIENTO Creatinina Urea Hemograma Transaminasas GOT y GPT Prueba de embarazo en púberes Al inicio del tratamiento, a los 15-20 días y al finalizarlo

CONTROLES POSTRATAMIENTO El criterio actual de curación es la negativización de la serología convencional La negativización de la serología es más precoz cuanto menor es la edad del paciente que recibe el tratamiento Hasta la actualidad el éxito terapéutico se confirma con la negativización de la serología, mientras que el fracaso terapéutico sólo se demuestra con la detección del parásito en sangre. La serología reactiva posterior al tratamiento pierde su valor para indicar una infección activa, y no implica necesariamente fracaso terapéutico Realizar un control serológico anual Programa Nacional de Chagas - 2012

“En el año 2003 Roche fabrica la última partida de Benznidazol” Incertidumbre mientras consumíamos el stock

Fuente: Diario La Nación

ELEA ABARAX 100 mg 50 mg Fuente: Diario La Nación

EL CONTROL DE LA TRASMISIÓN VECTORIAL Programas nacionales y/o regionales

Especies capaces de colonizar las habitaciones humanas Rhodnius prolixus Rhodnius pallescens Triatoma dimidiata Triatoma infestans Triatoma brasiliensis Triatoma sordida Panstrongylus megistus Alto grado de adapatación a la vivienda humana incluyendo el peridomicilio

2) APROXIMACIÓN Y ATAQUE 1) FASE EXPLORATORIA “Reconocimiento de la situación epidemiológica: formas de trasmisión, infestación, incidencia, prevalencia, morbilidad, ubicación e impacto” 2) APROXIMACIÓN Y ATAQUE “Planeamiento lógico de las acciones y decisiones a tomar. Rociamiento con insecticidas piretroides, teniendo que realizar varios rociados dependiendo de las condiciones del área endémica”

3) DEFINICIÓN DE ESTRATEGIAS “Decisión y articulación central a nivel nacional, lo cual plantea la necesidad de contar con un grupo técnica y políticamente fuerte. La etapa de ataque masivo en áreas extensas funciona mejor de manera vertical” 4) CONSOLIDACIÓN Y VIGILANCIA “Etapa fundamental y permite el seguimiento y la supervisión de las acciones incluyendo un fuerte componente de vigilancia epidemiológica y entomológica”

INICIATIVAS CONTINENTALES PARA EL CONTROL DE VECTORES

CAMBIOS EN PARÁMETROS EPIDEMIOLÓGICOS LUEGO DE LA INTERRUPCIÓN DE LA TRASMISIÓN DEL CHAGAS WHO/PAHO - 2007

SITUACIÓN EN NUESTRO PAÍS

La etapa de ataque tiene un costo 5 a 8 veces mayor que la vigilancia. DATOS A TENER EN CUENTA En el Cono Sur se estima que la inversión de 1 U$S en control ahorra entre 10 y 17 U$S en beneficios médico - laborales y de seguridad social. La etapa de ataque tiene un costo 5 a 8 veces mayor que la vigilancia. El mantenimiento de la vigilancia ahorra los costos operativos. El programa cumplido trae seguridad, créditos políticos y autoestima.

EL CONTROL DE LA TRASMISIÓN TRANSFUSIONAL Ley 22.990 Ley de sangre Control de calidad Interno Control de calidad externo Control de reactivos Control de procedimientos técnicos Simplificación de la serología para servicios de hemoterapia 2 Técnicas de distinto principio ELISA HAI

SIMPLIFICACIÓN DE LA SEROLOGÍA PARA SERVICIOS DE HEMOTERAPIA HAI, IFI, ELISA WHO/OMS recomienda el empleo de por los menos 2 técnicas de principios diferentes HAI: Excelente especificidad pero sensibilidad menor dependiendo del kit usado (97%) IFI: Lectura subjetiva, no apropiada para bancos de sangre, aunque de excelente sensibilidad ELISA: Sensibilidad cercana al 100%, aunque de menor especificidad ELISA

PATOLOGÍAS DE NOTIFICACIÓN INDIVIDUAL INMEDIATA ANTE MUESTRA SOSPECHOSA • COQUELUCHE / TOS CONVULSA • BOTULISMO ALIMENTARIO • BOTULISMO DEL LACTANTE • CARBUNCO HUMANO CUTANEO O EXTRACUTÁNEO (ANTRAX) • CÓLERA • DENGUE • DIFTERIA • FIEBRE AMARILLA • FIEBRE HEMORRÁGICA ARGENTINA • HANTAVIROSIS • POLIOMIELITIS: Parálisis fláccida aguda en <15 AÑOS • PESTE • RABIA HUMANA • RUBEOLA • RUBEOLA CONGÉNITA • SARAMPIÓN • VIRUELA • RICKETTSIOSIS • LEISHMANIASIS VISCERAL • GRIPE HUMANA POR NUEVO SUBTIPO DE VIRUS • DIARREAS SANGUINOLENTAS • ENCEFALOPATÍA ESPONGIFORME • INTOXICACIONES POR AGENTES QUIMICOS

PATOLOGÍAS DE NOTIFICACIÓN INDIVIDUAL INMEDIATA ANTE MUESTRA POSITIVA. • FIEBRE TIFOIDEA Y PARATIFOIDEA (TIFUS) • SUH • FIEBRE DEL NILO OCCIDENTAL • MENINGOENCEFALITIS (bacterianas, virales, micóticas, parasitarias • MENINGITIS TUBERCULOSA • OTRAS INFECCIONES INVASIVAS (incluye por Neisseria Meningitidis, Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae) • ENCEFALITIS POR ARBOVIRUS • SIFILIS EN EMBARAZADAS • PALUDISMO • PSITACOSIS • LEPTOSPIROSIS (ver Cómo se carga Leptospirosis en SIVILA • TRIQUINELOSIS • HEPATITIS IgM A • RABIA ANIMAL • SIFILIS en EMBARAZADAS por cualquier técnica. • DIARREAS (SOSPECHA DE BROTE BACTERIANA – TOXOINFECCION ALIMENTARIA)

PATOLOGÍAS DE NOTIFICACIÓN INDIVIDUAL SEMANAL ANTE MUESTRA POSITIVA. • CHAGAS AGUDO CONGÉNITO • CHAGAS AGUDO VECTORIAL • CHAGAS AGUDO OTROS • CHAGAS INDETERMINADO EN <15 AÑOS. • VIH/SIDA (codificada)*. • SIFILIS POR PRUEBAS TREPONÉMICAS • HEPATITIS B, C, D, E. SIN ESPECIFICAR • INFECCION RESPIRATORIA AGUDA POR INFLUENZA A o B • TUBERCULOSIS • LEPRA • BRUCELOSIS • HIDATIDOSIS • LEISHMANIASIS MUCOSA • LEISHMANIASIS CUTÁNEA

PATOLOGÍAS DE NOTIFICACIÓN AGRUPADA SEMANAL • DIARREAS Bacterianas y Virales • CHAGAS EN EMBARAZADAS • CHAGAS EN BANCOS DE SANGRE • CHAGAS INDETERMINADO EN <15 AÑOS. • BRUCELOSIS CRONICA E INDETERMINADA EN EMBARAZADAS Y BANCOS DE SANGRE • HEPATITIS B EN EMBARZADAS Y BANCOS DE SANGRE • HEPATITIS C EN BANCOS DE SANGRE • SIFILIS (CUALQUIER ESTADÍO) – Cuatrimestral / ITS • SUPURACIÓN GENITAL GONOCÓCCICA / ITS • SUPURACIÓN GENITAL NO NOGONOCÓCCICA / ITS • INFECCION POR VIH (CUATRIMESTRAL) • INFECCIONES RESPIRATORIAS AGUDAS VIRALES • INFECCIONES RESPIRATORIAS AGUDAS BACTERIANAS • INFECCIONES RESPIRATORIAS AGUDAS POR MYCOPLASMA Y CHLAMYDIA • TUBERCULOSIS (CUATRIMESTRAL)

¡¡¡ MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN !!! ¡¡ ESPERO NO SE HAYAN ABURRIDO !!

BIBLIOGRAFÍA OPS/PAHO “La Enfermedad de Chagas. A la puerta de los 100 años del conocimiento de una endemia americana ancestral”. 2007 “Síntesis de la Guía de Diagnóstico y Tratamiento de Pacientes con Enfermedad de Chagas”. Programa Nacional de Chagas. 2007 Blanco S. “El control de la Trasmisión Congénita de Trypanosoma cruzi en la Argentina”. Medicina 1999;59 (Supl II): 138-142. Kemmerling U. “Infection and invasion mechanisms of Trypanosoma cruzi in the congenital trasmission of Chagas’s disease: A proposal” Biol Res 43: 307-316, 2010 Werner Apt. “Vertical trasmission of Trypanosoma cruzi in the Province of Choapa, IV Región, Chile. Preliminary Report (2005-2008). Biol Res 43: 269-274, 2010 Piat G. “Chagas Congénito Revisión de una enfermedad curable y subestimanda”. Revista de Posgrado de la VIa Cátedra de Medicina. N° 16 193 – Junio 2009 Werner Apt. “Estado actual en el tratamiento de la Enfermedad de Chagas”. Rev Med Chile 2011; 139: 247-257 Tratamiento etiológico de la Enfermedad de Chagas. Fundación Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, Brasil 23-25 de abril de 1998 Moretti. E. “Enfermedad de Chagas congénita: Aspectos Epidemiológicos, clínicos, diagnósticos y terapéuticos. Estado actual y perspectivas.” 2010 Guías para la atención del paciente infectado con Trypanososma cruzi (Enfemedad de Chagas). Ministerio de Salud de la Nación 2012