Riesgo cardiovascular en enfermedades autoinmunes sistémicas Dra. Mariana Lagrutta 1º Cátedra de Clínica Médica, Facultad de Ciencia Médicas, Universidad Nacional de Rosario (UNR) Servicio de Clínica Médica, Hospital Provincial del Centenario. Rosario

Riesgo vascular en EAS Las manifestaciones clínicas de enfermedades cardiovasculares en el Lupus eritematoso sistémico (LES) pueden resultar de diversos mecanismos fisiopatológicos , incluyendo arteritis, trombosis, embolización, espasmo, flujo coronario anormal, aterosclerosis. Hoy se reconoce que el proceso de aterosclerosis acelerada y sus secuelas cardiovasculares son una causa mayor de morbilidad y mortalidad en pacientes con LES y artritis reumatoidea (AR) En las +ultimas 2 décadas se ha relacionado la ECV con LES Vamos a tratar de ver de que manera se asocian las enfermedades autoinmunes sistémicas con el desarrollo de patología cardiovascular Wajed eta al. Rheumatology2004;43:7–12 Zeller Current Cardiology review, 2008, 4, 116-122 Gonzalez Gay Semin Arthritis Rheum 2005; 35: 8-17

Riesgo vascular en EAS Riesgo cardiovascular en Enfermedades Autoinmunes Sistémicas Factores de riesgo CV tradicionales Factores de riesgo CV no tradicionales, específicos de la enfermedad autoinmune Bases moleculares: aterosclerosis cono enfermedad inflamatoria crónica Enfermedad aterosclerótica subclínica Enfermedad aterosclerótica clínica Pautas para el manejo Evaluación y detección Tratamiento

Factores de riesgo CV tradicionales

Factores de riesgo CV en pacientes con LES comparado con población de atención primaria I N Bruce Rheumatology2005;44:1492–1502

Enfermedad CV y factores de riesgo CV en pacientes con AR respecto a población general CHENGLONG HAN. J Rheumatol 2006;33:2167–72

Factores de riesgo cardiovasculares en pacientes con EAS Los pacientes con LES, AR, APs y EA presentan mayor incidencia de factores de riesgo cardiovasculares clásicos comparados con la población general Los pacientes con LES y otras enfermedades autoinmunes sistémicas serían más susceptibles a los efectos de los factores de riesgo que la población general Este incremento de los FR clásicos no justica el aumento del riesgo CV Rev Med Urug 2008; 24: 118-132 Wajed eta al. Rheumatology2004;43:7–12

Factores de riesgo CV no tradicionales Factores que contribuyen al desarrollo de ECV específicos de enfermedades autoinmunes

Incremento de los procesos oxidativos, El disbalance entre citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias sería responsable de la perpetuación de la inflamación en la placa: inestabilidad de la placa Inflamación Incremento de los procesos oxidativos, células T persistentemente activadas, reducción del número de células T regulatorias jugarían un rol en la aceleración de la aterosclerosis El disbalance entre citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias sería responsable de la perpetuación de la inflamación en la placa: inestabilidad de la placa Naveed Sattar. Circulation 2003 108;2957-63

Factores que contribuyen al desarrollo de Enfermedad CV prematura en LES/EAS Factores de riesgo clásicos Factores metabólicos asociados al EAS Enfermedad cardiovascular prematura Aterosclerosis acelerada Inflamación vascular Citoquinas pro-inflamatorias Daño por inmunocomplejos Anticuerpos antifosfolipídicos I N Bruce Rheumatology2005;44:1492–1502

Prevalencia de aterosclerosis subclínica Disfunción endotelial Aumento del espesor mediointimal por US Placa carotidea por US Defectos de perfusión miocárdica subclínica por SPECT o ecocardiograma estrés Calcificaciones coronarias por TC multi-s

Prevalencia de aterosclerosis subclínica en pacientes con LES comparado con controles sanos I N Bruce Rheumatology2005;44:1492–1502

Prevalencia de placa carotidea por US en AR, LES y controles apareados por edad La presencia de aterosclerosis carotidea se asoció con la duración de la AR y el LES, y con el índice de daño en LES The presence of carotid atherosclerosis was associated with disease duration in both RA and SLE and damage in SLE. These data support the hypothesis that inflammation associated with RA and SLE contributes to accelerated atherosclerosis and argue that RA and SLE disease activity should be more aggressively managed.

Implicancia clínica: uso de estatinas La presencia de placas carotídeas se asoció a franco incremento de síndrome coronario agudo en pacientes con AR, con tasas de 1.1 (95% CI 0.6 to 1.7) sin placas versus 4.3 (95% CI 2.9 to 6.3) con placas bilaterales, por 100 personas-años. La presencia de placas en US reclasifica una proporción sustancial de pacientes como de alto riesgo Implicancia clínica: uso de estatinas Recomiendan evaluar su uso en pacientes con AR Agca R, et al. Ann Rheum Dis 2016;0:1–12.

Defectos de perfusión miocárdica en 50% 50 pacientes consecutivos con LES estable, seguimiento promedio 6 años. Edad promedio 39,2 años (18-67). 90% mujeres Defectos de perfusión miocárdica en 50% Calcificaciones coronarias en 24% (por CACS) Ambos se asociaron a mayor riesgo de síntomas clínicos de isquemia en seguimiento Ergometría: sensibilidad 68% y especificidad 100% en detectar defectos de perfusión Un trabajo reciente estudió Más estudios son necesarios para valorar la necesidad de realizar SPECT de rutina CACS: score de calcio en arterias coronarias Más estudios son necesarios para valorar la necesidad de realizar SPECT de rutina

Prevalencia de aterosclerosis clínica

Estimación de Riesgo a 10 años de desarrollo de evento cardiovascular en el LES es de 8 a15%, en una población joven, predominantemente femenina. Los eventos ocurren en promedio a los 8-10 años del diagnóstico de LES Considerar el LES como una condición equivalente a ECV establecida en analogía a lo establecido en diabetes Wajed eta al. Rheumatology2004;43:7–12 Nikpour Rheum Dis Clin North Am 2005; 31: 329-354 Urowits J Rheumatol 2007; 34: 70-75

CONTROLES EAS deberían ser consideradas como como un factor de riesgo CV independiente, equivalente a la diabetes DBT AR

Riesgo CV en pacientes con LES Wajed eta al. Rheumatology2004;43:7–12

Riesgo CV en pacientes con EAS Enfermedades autoinmunes sistémicas INFLAMACIÓN

Riesgo CV en pacientes con EAS Los pacientes con LES tiene 7 a 10 veces el riesgo de eventos CV comparados con la población general ajustado por factor de riesgo estimado de Framingham. El riesgo de IAM llega a ser hasta 50 veces mayor en mujeres jóvenes La enfermedad cardiovascular es la causa más común de mortalidad en AR, con un RR de aproximadamente 2 en comparación con controles de la misma edad Hansson G K. NEnglJMed2005; 352:1685–95 Gonzales-Gay Reumatología clínica 2010

Prevención del riesgo cardiovascular en pacientes con EAS En primer lugar tenemos que tener siempre presente la importancia de la prevención de la enfermedad cardiovascular en estos pacientes, ya que como acabamos de ver, es constituye una causa importante de morbimortalidad, y que no siempre es tenida en cuenta

Manejo de FR individuales según ECV Control de la actividad de la enfermedad Screening de factores de riesgo CV clásicos Detección de manifestaciones clínicas CV Sexo, edad Tabaco Atc familiares de ECV prematura TA en todas las visitas (min. anual) Peso, talla, IMC (min. anual) Colesterol tot, LDL, HDL, TGC (min. anual) DBT, Glucemia (min. anual) ECG, Rx tórax Evaluar Doppler vasos de cuello ¿Ergometría/SPECT? Manejo de FR individuales según ECV Con ECV conocida Sin ECV conocida Manejo de FR tradicionales, con objetivos terapéuticos como equivalente a diabetes Sobrepeso Tabaco TA Colesterol Glucemia Sedentarismo Tabaco: en la primer visita. Glucemia: si corticoides en Dosis altas: con mayor frecuencia No hay acuerdo acerca de la determinación de estudios de imágenes de rutina Enfatizar la importancia de su abandono: factor de riesgo CV y para enfermedad articular Rev Med Urug 2008; 24: 118-132 Wajed eta al. Rheumatology2004;43:7–12 Agca R,Ann Rheum Dis 2016;0:1–12.

Factores de riesgo tradicionales Objetivos terapéuticos Vamos a enfocarnos ahora en los FR tradicionales

Manejo de los factores de riesgo cardiovasculares, objetivos terapéuticos 100 mg/dl Colesterol total y HDL Rheum Dis Clin North Am. 2010 menor a 100 Recomendaciones EULA 2015/2016 Agca R Ann Rheum Dis 2016;0:1–12. Rev Med Urug 2008; 24: 118-132

Manejo de los factores de riesgo cardiovasculares Medidas no farmacológicas De que manera lograr estos objetivos: en primer lugar y en TODOS los pacientes establecer desde el inicio del seguimiento las medidas no farmacológicas

La importancia de un estilo de vid saludable debe ser enfatizado para todos los pacientes, incluyendo aquellos con riesgo cardiovascular intermedio o bajo. Considerar el mayor riesgo cardiovascular en pacientes con AR y otras artritis inflamatorias. Agca 2016. EULAR recommendations for cardiovascular disease risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory joint disorders: 2015/2016 update. Ann Rheum Dis 2016;0:1–12

Manejo de los factores de riesgo cardiovasculares, medidas no farmacológicas Fundamental desde la primera consulta, sobretodo si ya existe sobrepeso, o si vamos a indicar tto con corticoides Parches o chicles de nicotina, bupropion, vareniclina Rev Med Urug 2008; 24: 118-132

Recomendaciones de actividad física y ejercicio para personas con artritis inflamatorias y OA La actividad física es parte de las estrategias para optimizar la calidad de vida relacionada con la salud. Es beneficiosa para personas con RA/SpA/HOA/KOA. Las recomendaciones generales, que incluyen los cuatro dominios: cardiorespiratorio, fuerza muscular, flexibilidad y neuromotor, son aplicables y seguras en pacientes con RA/OA/SpA. La planificación de la actividad física debe ser compartida entre médicos y paciente, teniendo en cuenta las preferencias del paciente, su capacidad y recursos.

Manejo de los factores de riesgo cardiovasculares Medidas farmacológicas En muchos casos sin embargo estas medidas no son suficientes, y es necesario tomar medidas farmacológicas

Tratamiento inmunosupresor

Control de la actividad de la enfermedad En LES, AR se ha demostrado que el tratamiento activo de la enfermedad disminuye el desarrollo de lesiones ateromatosas y enfermedad cardiovascular. Existe un amplio acuerdo acerca de que el control de la actividad de la enfermedad inflamatoria es fundamental para reducir el riesgo CV de los pacientes La inflamación constituye un desencadenante y perpetuador de la aterogénesis acelerada en los pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas, por lo que el control de la inflamación es fundamental para reducir su riesgo CV Esto está resumido en l título de esta revisión Rev Med Urug 2008; 24: 118-132 Wajed eta al. Rheumatology2004;43:7–12

Tratamiento farmacológico Inmunosupresores Dado que la actividad fe la enfermedad es proinflamatoria, el adecuado tratamiento inmunosupresor constituye un factor protector El uso de menores dosis de prednisona, y el NO uso de azatioprina y ciclofosfamida se vincularon con aterosclerosis temprana Eventos CV asociado a dosis total acumulada de esteroides La importancia d el inflamación como promotor y perpetuador del daño vascular. La implicancia terapéutica consiste en la necesidad de un adecuado tratamiento inmunosupresor para proteger no solo las articulaciones, o el órgano dañado, sino tb el árbol vascular Westlake Rheumatology 2010;49:295–307 Silvariño Rev Med Urug 2008; 24: 118-132 Wajed eta al. Rheumatology2004;43:7–12

Corticoterapia

Tratamiento farmacológico Corticoterapia Efectos adversos pro-aterogénicos Efectos positivos Anti-aterogénicos Alteraciones del perfil lipídico (dosis mayores a 10 mg/d) Resistencia a la insulina Intolerancia a la glucosa HTA Sobrepeso Distribución de la grasa corporal Control del estado inflamatorio La menor dosis que controle la enfermedad Siempre evaluar ahorrador de corticoides Silvariño Rev Med Urug 2008; 24: 118-132

Vía no-genómica Expresión clínica: Minutos GC GC GC Receptor GC GC GC Receptor GC Interacción con proteínas Inhibición de mediadores inflamatorios Activada por dosis altas Efectos antiinflamatorios e inmunosupresores

Vía no-genómica Expresión clínica: Minutos GC GC GC Receptor GC GC Unión directa a las membranas mitocondriales (-ATP) Activada por dosis altas Efectos antiinflamatorios e inmunosupresores

Efectos genómicos (Goodman and Gilman) Efectos no- genómicos (Schmid et al)

Metilprednisolona 250 mg IV Efecto no-genómico Efecto total Metilprednisolona 250 mg IV Efecto no-genómico EFECTO TERAPÉUTICO Efecto genómico Prednisona 30 mg VO Baja Media Alta Muy alta Pulso Dosis (mg de equivalente de prednisona)

Vía clásica: genómica Vía no genómica Prednisona Vía Oral Mayor latencia de acción Mayor efectos adversos Menor adherencia Respuesta heterogénea Absorción Obesidad Interacciones medicamentosas Metilprednisolona IV Más rápida acción Menos efectos adversos Mejor adherencia Respuesta más predecible

Hidroxicloroquina

Tratamiento farmacológico Hidroxicloroquina Propiedades inmunomoduladoras (evidencia alta) Propiedades antitrombóticas (evidencia moderada) Hidroxicloroquina revertiría los efectos de los AAF sobre la Anexina A5 y restablecería su unión a la bicapa fosfolipídica: actuaría sobre el mecanismo de acción de los AAF Propiedades hipolipemiantes (evidencia baja) Efecto beneficioso en aterosclerosis subclínica (evidencia baja) Rand Blood. 2010 Mar 18;115(11):2292-9 Sería el primer tto que actuaría sobre el mecanismo de acción de los AAF. Estudio muy chico que requiere ser confirmado por estudios a mayor escala. Ruiz-Irastorza Ann Rheum Dis 2010; 69: 20-28

Estatinas

Tratamiento farmacológico Estatinas Efecto hipolipemiantes ( disminuye LDL-colesterol) Estudios preclínicos: Acciones inmunomoduladoras y antiinflamatorias (descenso de PCR, IL6, TNF, moléculas de adhesión vascular, expresión del CMH II en CPA); Estimula las células T reguladoras Efecto pleiotrópico, mejoran la función endotelial Efecto antitrombótico y estabilizante de placa Estudios clínicos: Reduciría actividad de la AR (TARA) Rápidos beneficios clínicos y vasculares, antes de que disminuyan los niveles de colesterol TARA: 116 pacientes con AR: 40 mg atorvastatina o placebo. Seguimiento 6 meses: menor DAS 28, menor PCR, VES, recuentos de artic inflamadas: atorvastatina tendría efectos antiinflamatorios modestos pero clínicamente aparentes McCarey DW. Lancet 2004, 363:2015-21 Riboldi P, 2005;14(9):765-8 Ting-Ting Tang; J. Lipid Res. 2011. 52: 1023–1032

Tratamiento farmacológico Estatinas Que pasa en el lupus

Tratamiento farmacológico Estatinas Las estatinas no han sido extensamente evaluadas en pacientes con LES, se requieren más estudios Sus propiedades inmunomoduladores podrían ser de particular interés en pacientes con LES, si bien los efectos de las estatinas sobre la actividad lúpica y la aterogénesis mediada por el LES han sido controversiales en los pocos estudios disponibles. Decidir el tratamiento con estatinas en base a un riesgo CV a 10 años estimado que supere el 10-20% que no tome en consideración el LES resultaría en subtratamiento En EEUU se usan mismas indicaciones que para la población general, ya que no hay guías que sugieran lo contrario

Riesgo a 10 años de enfermedad cardiovascular en pacientes con riesgo cardiovascular elevado En AR: multiplicar es riesgo por 1.5 en caso de presentar: Duración de AR mayor a 10 años FR o Ac anti CCP positivos Manifestaciones extraarticulares Ten-year risk of fatal cardiovascular disease (CVD) in patients at high CVD risk. Chart based on total cholesterol:high-density lipoprotein (HDL) cholesterol. Reproduced from Conroy RM, Pyorala K, Fitzgerald AP, et al. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur Heart J 2003;24(11):987–1003, by permission of Oxford University Press. Peters MJ, Symmons DP, McCarey D, et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis 2010;69:325–31. Agca 2016 Peters M J L et al. Ann Rheum Dis 2008;69:325-331 ©2010 by BMJ Publishing Group Ltd and European League Against Rheumatism

Porcentaje de pacientes a los que se determinaron perfil lipídico Hay evidencia d e que los reumatólogos no implementan adecuadamente estrategias preventivas para detectar y tratar los factores de riesgo CV (Zeller 2008) AL-HERZ et al J Rheumatol 2003;30:493–6

Tratamiento farmacológico Estatinas Las estatinas deberían usarse mucho más en pacientes con EAS, en particular si coexisten otros factores de riesgo CV Mujeres en edad fértil! CPK Hepatograma

IECA/Bloqueante AT II

Tratamiento farmacológico, IECA/Bloqueante AT II La inhibición ECA se asocia a reducción de eventos vasculares en pacientes de alto riesgo CV (HOPE) Efectividad en revertir las alteraciones asociadas a la disfunción endotelial Nefroprotector-antiproteinúricos Indicaciones en EAS: ECV establecida, incluida ICC, HVI, Diabetes HTA: Serían agentes de elección. Pautas para pacientes de alto riesgo CV. Precaución en edad fértil!!! Jusuf S. NEnglJMed.2000;342:145–153 (HOPE) Flammer A .J., Circulation 2008, 117:2262-2269 Peters M J L et al. Ann Rheum Dis 2010;69:325-331

Según recomendaciones EULAR 2015/2016, el manejo de los factores de riesgo CV debería ser manejado de acuerdo a las guías locales en pacientes con RA, AS o PsA, y el uso de estatinas y antihipertensivos debería ser utilizado como en la población general. 3–4 C–D Agca R, et al. Ann Rheum Dis 2016;0:1–12.

Antiagregación con AAS

Tratamiento farmacológico, Aspirina PREVENCIÓN SECUNDARIA: En ECV establecida PREVENCIÓN PRIMARIA: ?

Primary Prevention Trials With Aspirin in Diabetic Patients

Tratamiento farmacológico, Aspirina Effect of aspirin on vascular and nonvascular outcomes: meta-analysis of randomized controlled trials. Seshasai SRK, Wijesuriya S, Sivakumaran R, et al. Arch Intern Med 2012; 172: 209 – 216 Total: 100 000 participantes. AAS reduce los eventos CV totales en 10% AAS aumenta en 30% el riesgo de sangrado no trivial. No recomiendan AAS en prevención primaria No está claro si sería útil en pacientes seleccionados de muy alto riesgo

507: Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration Lancet 507: Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration Lancet. 2009 May 30;373(9678):1849-60. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials.

ARRIVE Study Design

ARRIVE Patient Enrollment Criteria

ARRIVE Patient Enrollment Criteria

ARRIVE Results

Tratamiento farmacológico, Aspirina PREVENCIÓN SECUNDARIA: En ECV establecida PREVENCIÓN PRIMARIA: ? En LES: podrían estar recomendados si existe asociación con otros factores de riesgo CV ???? Podría ser extensivo a otras EAS???? Si coexiste con la presencia de Ac antifosfolipídicos (en paciente que NO están anticoagulados) Rev Med Urug 2008; 24: 118-132 Wajed eta al. Rheumatology2004;43:7–12

DAINES

Tratamiento farmacológico, Antiinflamatorios no esteroideos DAINES y COXIBS están asociados con incremento del riesgo CV AAS en dosis bajas: efecto antitrombótico Otros AINES: efecto protombótico Estudio retrospectivo multicéntrico en pacientes recientemente hospitalizados por cardiopatía isquémica(111 000 personas/año de seguimiento): el naproxeno tenía mejor perfil de seguridad que el diclofenac, el ibuprofeno, y dosis altas de celecoxib y rofecoxib Peters M J L et al. Ann Rheum Dis 2010;69:325-331 Efecto pro o antitrombótico no dependerían solo de la selectividad Cox1-Cox 2, sino de los patrones de actividad específicos para diferentes tejidos. AAS inhibe la formación de tromboxano A2 dependiente de la ciclooxigenasa plaquetaria Algunos estudio hablaban de que el naproxeno tendría también efectos antitrombóticos Ray W A et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009;2:155-163

Ocurrencia de enfermedad coronaria según la duración total del uso de AINES Figure. Occurrence of coronary heart disease by total duration of NSAID current use. Reference category is nonuse of any NSAID. Ray W A et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009;2:155-163

AAS bloquea en forma irreversible el acceso del acido araquidónico al sitio catalítico por mediante la acetilación irreversible de una serina en la ciclooxigenasa plaquetaria, impidiendo la activación plaquetaria Los AINES como el IBUPROFENO SON INHIBIDORES COMPETITIVOS reversibles del sitio catalítico. La ocupación del sitio catalítico por parte del ibuprofeno impide el acceso del AAS a su sitio de acción. Catella-Lawson Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med 2001;345:1809-17

Tratamiento farmacológico, Antiinflamatorios no esteroideos El ibuprofeno podría inactivar el efecto antitrombótico de la AAS, en pacientes con enfermedad CV establecida El uso de naproxeno y AAS se asoció a menor tasa de IAM recurrente La prescripción de AINES en AR y PsA debería realizarse con precaución, en particular en pacientes con ECV documentada o en presencia de factores de riesgo CV (2a-3 C) MacDonald Lancet 2003; 361:573 – 574 Hudson J Rheumatol. 2005;32:1589-93 Strand Lancet 2007;370, 2138-51 Hudson J Rheumatol. 2005;32:1589-93 Por otro lado hay que ser particularmente cuidados cuando el paciente recibe tromboprofilaxis con AAS Recordemos que los DINES NO son drogas modificadores de la enfermedad, que si el paciente requiere tto prolongado con AINE probablemente tengamos que evaluar la necesidad de incrementar el tto inmunosupresor, resultaría probablemente en reducir el riesgo CV de los pacientes Recomendaciones EULA 2015/2016 Agca R Ann Rheum Dis 2016;0:1–12.

Conclusiones

Conclusiones Riesgo vascular en EAS Hoy se considera que la aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica del endotelio vascular La respuesta inflamatoria crónica está implicada en la aterogénesis acelerada observada en los pacientes con EAS, lo cual les confiere un alto riesgo cardiovascular

Conclusiones Riesgo vascular en EAS La valoración de los factores de riesgo cardiovasculares, tradicionales y asociados a la EAS, deben ser parte integral y temprana del manejo de los pacientes con EAS: Reducir la inflamación, controlar la actividad de la enfermedad Control de FR tradicionales, con objetivos terapéuticos que consideren el alto riesgo CV de los pacientes con EAS Diagnóstico temprano (CARRE: 1/3 eventos CV antes del Dx de AR) CARdiovascular research and RhEumatoid arthritis Ann Rheum Dis. 2009

Conclusiones Riesgo vascular en EAS Dieta cardioprotectora y actividad física Cesación del hábito tabáquico Control ponderal Mejorar el estatus metabólico Perfil lipídico (evaluar estatinas) Control glucémico HTA (dieta hiposódica, evaluar IECA) Evaluación del riesgo trombótico (evaluar AAS) Control de la inflamación, minimizar uso de corticoides Evaluar hidroxicloroquina Evitar uso de DAINES, seleccionar menos cardiotóxicos Objetivo: En cada consulta, además de evaluar los aspectos específicos de la EA, y las demandas particulares de los pacientes, nos enfocamos en la reducción del riesgo cardiovascular de estos pacientes, que constituye

Muchas gracias