Clínica Universidad de Navarra. 27 de octubre de 2010. ESTUDIO FARMACOCINÉTICO ALEATORIO DE PALONOSETRON SUBCUTÁNEO VERSUS INTRAVENOSO EN PACIENTES CON CÁNCER TRATADOS CON QUIMIOTERAPIA BASADA EN PLATINO A.Del Barrio, B.Sadaba, A.Gurpide, M.A.Campanero, M.E.Zudaire, J.M. Lopez Picazo, J.R.Azanza, A.Manubens, A.Gomez Guiu, J.L.Perez Gracia. Clínica Universidad de Navarra. 27 de octubre de 2010. Buenas tardes, lo primero agradecer al comité organizador y científico, así como a los moderadores de esta mesa. A continuación mostraré los resultados de un trabajo llevado a cabo en nuestro centro y que lleva por título: Estudio farmaconicético aleatorio de palonosetron subcutáneo versus intravenoso en pacientes con cáncer tratados con quimioterapia basada en platino. 1

INTRODUCCIÓN CDDP y CBDCA: Potencial emetógeno alto-moderado. Antagonistas 5-HT3: Papel fundamental en control de emesis (ASCO 2006; NCCN 2009; MASCC 2010; SEOM 2006). Vía oral: no factible en emesis activa. Vía intravenosa: difícil de emplear en entorno ambulatorio. En un estudio previo confirmamos la bioequivalencia de granisetron subcutáneo e intravenoso (Gurpide et al, The Oncologist 2007). Como ya sabéis, tanto CDDP como CBDCA son dos citostáticos que presentan un potencial emetógeno alto y moderado respectivamente. Sí revisamos las guías clínicas de antiemesis, los antagonistas 5-HT3 desempeñan un papel fundamental en el control de este síntoma. Están disponibles en formulación oral e intravenosa, pero la vía oral no es factible en emesis activa (porque el paciente al estar vomitando no tolera la vía oral) al igual que la vía intravenosa es dificil de emplear en un entorno ambulatorio (en el que normalmente no se dispone de accesos venosos). En un estudio previo, nuestro grupo confirmó la bioequivalencia de un antagonista 5-HT3 (granisetron) administrado por vía subcutánea e intravenosa, que fúe publicado en The Oncologist en el 2007. 2

Y cuyos resultados podemos apreciar en estas dos gráficas Y cuyos resultados podemos apreciar en estas dos gráficas. La primera de ellas, muestra las curvas de las concentraciones plasmáticas por ambas vías de administración en las primeras 24 horas y la segunda muestra esto mismo pero en las 2.5 horas posteriores a la administración de palonosetron. En la 1ª y mas ampliado en la 2ª, vemos como la Cmax es > para la vía IV y que se alcanza esa concentración antes que con la vía SC (15 minutos vs 30 minutos). Independientemente de esto ambas curvas se aproximan consiguiendo AUC 0-12 horas similar para ambas administraciones. De ahí que este estudio concluyó que la biodisponibilidad de granisetron SC e IV era similar.

Antagonista 5-HT3 de segunda generación. PALONOSETRON Antagonista 5-HT3 de segunda generación. Mayor afinidad por el receptor (>30 veces). Semivida de eliminación más prolongada (40hs). Único antagonista 5-HT3 aprobado por FDA y EMEA para prevención de emesis aguda y retardada: 3 estudios fase III (Aapro MS. Ann Oncol 2007, Gralla R. Ann Oncol 2003, Eisenberg P. Cancer 2003). PALONOSETRON En el estudio actual empleamos Palonosetron, que es un antagonista 5-HT3 de segunda generación que bloquea de forma selectiva y específica la transmisión serotoninérgica hasta el centro del vómito. Presenta hasta 30 veces mayor afinidad por el receptor que otros antagonistas 5-HT3 y una semivida de eliminación más prolongada, hasta de 40 Horas, a diferencia de otros setrones como ondansetron o granisetron. Estas dos características hacen que el efecto antiemético del palonosetron sea más potente y prolongado que con otros setrones. Palonosetron es el único antagonista 5-HT3 aprobado por la FDA y la EMEA para la prevención de la emesis aguda y retardada, en base a 3 estudios fase III, como veís aquí el de Gralla,Eisenberg en 2003 y Aapro en 2007.( Gralla-Eisenberg QT ME, Gralla: Ondansetron, Eisenberg: Dolasetron) (Aapro QT HE: Ondansetron) 4

OBJETIVOS Comparar la farmacocinética de palonosetron subcutáneo e intravenoso. Objetivo principal: Determinación de AUC 0-12h. Objetivos secundarios: AUC 0-24h, Cmax, Tmax, C4h. Tolerancia local y seguridad. El objetivo de este estudio es comparar la farmacocinética de palonosetron subcutáneo e intravenoso. Fijando como objetivo principal la determinación del Área bajo la Curva entre las 0-12 hs y como objetivos secundarios el Área bajo la Curva entre las 0-24 hs, Cmax, Tmax y C4hs. Otro de los objetivos secundarios también fue valorar la tolerancia local y seguridad.

MATERIAL Y MÉTODOS (I) Criterios de inclusión. Quimioterapia con CDDP y CBDCA ECOG  2 Adecuada función renal, hepática y hematológica Aleatorización: Palonosetron 250 mcg SC o IV. QT QT Por lo tanto, en la fase de selección se elegían a aquellos pacientes que fueran a recibir CDDP o CBDCA, con un performans status menor o igual a 2 y adecuada función renal, hepática y hematológica. Eran aleatorizados a recibir Palonosetron 250 mcg subcutáneo o intravenoso en el 1º ciclo y por la otra vía en el 2º ciclo. Palonosetron IV o SC Palonosetron IV o SC

MATERIAL Y MÉTODOS (II) Extracciones sanguíneas: 10,15,30,45,60,90 minutos y 2,3,4,8,12,24 hs tras la administración de palonosetron. Medición concentraciones plasmáticas mediante HPLC. Cálculo parámetros farmacocinéticos: AUC 0-12h, Cmax, Tmax, C4h, AUC 0-24h. Tolerancia local: Evaluación subjetiva del dolor mediante EVA. Exploración física de la zona de administración. Aprobado por CEIC. EUDRACT 2008-002853-19. Registrado en ClinicalTrials.gov NCT01046240. Se realizaron 6 extracciones sanguíneas entre los 10 y los 90 minutos, y otras 6 extracciones entre las 2 y las 24 horas tras la administración de palonosetron. Las concentraciones plasmáticas fueron determinadas mediante HPLC (técnica analítica para detectar y separar compuestos químicos) y como parámetros farmacocinéticos se calcularon AUC 0-12h, Cmax, Tmax, C4h y AUC 0-24h. Para valorar la tolerancia local, se realizó una evaluación subjetiva del dolor por el paciente mediante la Escala Visual Analógica y una exploración física de la zona de administración por parte del personal sanitario. Fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica y registrado en ClinicalTrials.gov.

RESULTADOS (I) Entre octubre 2009 y julio 2010 se incluyeron 29 pacientes. Concentración máxima (Cmax) fue mayor y se alcanzó antes con la vía intravenosa. El ratio AUC 0-12h entre vía subcutánea e intravenosa fue de 84%. SUBCUTÁNEO INTRAVENOSO En relación a los resultados de este estudio, entre octubre de 2009 y julio de 2010 se incluyeron 29 pacientes. Y como vemos en esta gráfica, la Cmax fue mayor y se alcanzó antes con la vía intravenosa que con la subcutánea. A pesar de ello, luego vemos como las dos curvas se juntan consiguiendo un ratio AUC0-12 hs entre ambas vías de 84%. 8

RESULTADOS (II) Ratio entre vía subcutánea e intravenosa: IV SC Ratio SC/IV 90% IC ratio Tmax(h) 0.03±0.04 0.45±0.21 Cmax(ng/ml) 11.22±5.86 1.37±0.54 14.14 10.63-18.81 AUC0-12h(ngxh/ml) 5.058±2.8 4.5±2.73 84.1 69.28-93.36 AUC0-24h(ngxh/ml) 15.90±10.39 12.43±6.96 C4h(ng/ml) 0.53±0.11 0.49±0.12 90.3 81.6-99.94 Este mismo resultado lo vemos en esta tabla, donde númericamente la Cmax y Tmax es efectivamente mayor para la vía intravenosa. Y que el ratio AUC0-12h es el 84%. Y que también es similar el AUC 0-24h para ambas vías. Otro dato es que la C4h fue similar para ambas vías, con un ratio del 90%. 9

RESULTADOS (III) Concentraciones de palonosetron a 1 y 4 hs fueron similares para ambas vías. SUBCUTÁNEO INTRAVENOSO SUBCUTÁNEO INTRAVENOSO Esto lo vemos en la primera gráfica (curvas de las concentraciones plasmáticas por ambas vías de administración en las primeras 4 hs tras administración de palonosetron) que muestra que la concentración similar a las 4 horas. En la segunda gráfica (ampliación de la primera parte de la anterior) muestra que la concentración es similar a la 1 hora para ambas vías. Buena tolerancia local, la mayoría de los pacientes EVA 0-2 y ninguno de los pacientes presentó lesiones cutáneas coincidiendo con la zona de administración subcutánea. No se describieron eventos grado 2-4 en relación con el Palonosetron. Buena tolerancia Local. No eventos G2-4 relacionados con Palonosetron. 10

GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN CONCLUSIONES La administración subcutánea de palonosetron: Presenta similar biodisponibilidad a la administración intravenosa (AUC 0-12h). Alcanza una C4h y C1h similar a la administración intravenosa. Representa una alternativa segura y bien tolerada, para el control de emesis, en pacientes con cáncer tratados en el entorno ambulatorio y con quimioterapia oral. Por lo tanto, como conclusiones de este estudio, decimos que la administración subcutánea de palonosetron: Presenta similar biodisponibilidad a la administración intravenosa, determinado mediante el Área bajo la Curva entre 0-12 horas. Alcanza una concentración a la 1h y a las 4 hs similar a la administración intravenosa. Y por todo ello, representa una alternativa segura y bien tolerada, para el control de la emesis, en pacientes con cáncer tratados en un entorno ambulatorio y con quimioterapia oral. Gracias por vuestra atención. GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN 11