TRATAMIENTO DE LAS NÁUSEAS Y VÓMITOS INDUCIDOS POR QUIMIOTERAPIA Eugenio Saigí Grau

Incidencia de N y V por QT en pacientes con cáncer Aproximadamente 70%–80% de pacientes con QT experimentan nauseas y vómitos Las N y V representan uno de los efectos indeseables más frecuentes referidos por los pacientes sometidos a quimioterapia 1. Wiser W, Berger A. Oncology. 2005;19:637.

Chemotherapy-Induced Nausea / Vomiting 43% Acute 73% Delayed 11% Acute 25% Delayed Rochester – Wilmot cancer center Data compiled from 2 randomized clinical trials. 73% female – 44% breast, 22% lung 52% dox, 33% carbo, 15% CDDP Stratified between CDDP > or < 60 mg/m2 Acute ond 24 po or 20 IV + dex 12 mg PO or 10 IV Delayed according to current standard 39% Acute & Delayed 7% Acute & Delayed Hickok, JT, et al. Cancer 2003;97:2880-6

Consecuencias de las nauseas y vómitos Complicaciones metabólicas Deterioro nutricional y anorexia Lesiones mecánicas (Mallory-Weiss….) Dehiscencia de heridas Efectos psíquicos indeseables Deterioro del estado general y calidad de vida Interrupción del tratamiento NCCN Practice Guidelines in Oncology–Version 1. 2007. Antiemesis, MS-1.

CINV—Decreased Quality of Life FLIE Questionnaire HEC-FLIE > MEC-FLIE P = .0049 FLIE-nausea > FLIE-Vomiting P = .0097 There is a greater negative impact on QOL from nausea than there is from vomiting FLIE = Functional Living Index-Emesis; HEC = highly emetogenic chemotherapy; MEC = moderately emetogenic chemotherapy. Bloechl-Daum, B, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4472.

Mecanismos de Nausea y Vómito inducidos por Quimioterapia Central Quimioterapia Periférico

Mechanismos de Naúsea y Vómito inducidos por Quimioterapia Complejo dorsal vagal Área postrema Brainstem Receptores NK1 Substancia P Anti-histamínicos Anti-receptors NK1 Anti-muscarínicos Central Quimioterapia Célula Enterocromafínica Liberación de Serotonina Receptors 5-HT3 Vagales aferentes Metoclopramida Antagonistas Receptores 5-HT3 Periférico

Pathophysiology of Chemotherapy-Induced Emesis Two sites in the brainstem—the vomiting center and the chemoreceptor trigger zone—are important to emesis control. The vomiting center consists of an intertwined neural network in the nucleus tractus solitarius that controls patterns of motor activity. The chemoreceptor trigger zone, located in the area postrema, is the entry point for emetogenic stimuli. Enterochromaffin cells in the gastrointestinal tract respond to chemotherapy by releasing serotonin. Serotonin binds to 5-HT3 receptors, which are located not only in the gastrointestinal tract, but also on vagal afferent neurons and in the nucleus tractus solitarius and the area postrema. The activated 5-HT3 receptors signal the chemoreceptor trigger zone via pathways that may include the afferent fibers of the vagus nerve. Serotonin also may bind with 5-HT3 receptors in the brainstem. Other neurotransmitters, including dopamine and substance P, also influence the chemoreceptor trigger zone. Afferent impulses from the chemoreceptor trigger zone stimulate the vomiting center, which initiates emesis.1 1. Grunberg SM, Hesketh PJ. Control of chemotherapy-induced emesis. N Engl J Med. 1993;329: 1790-1796.

Riesgo emetógeno moderado, Riesgo emetógeno mínimo, AGENTE Riesgo emetógeno alto, nivel 5 (frecuencia de emesis > 90%)* Carmustina > 250mg/m2 Cisplatino  50mg/m2 Ciclosfosfamida > 1.500mg/m2 Dacarbazina Mecloretamina Streptozocina Riesgo emetógeno moderado, nivel 4 (frecuencia de emesis 60-90%)* Amifostina > 500mg/m2 Busulfan > 4mg/d Carboplatino Carmustina  250mg/m2 Cisplatino < 50mg/m2 Ciclosfosfamida 750 - 1500mg/m2 Citarabina > 1g/m2 Dactinomicina Doxorubicina > 60mg/m2 Epirubicina > 90 mg/m2 Melfalan > 50 mg/m2 Metotrexato >1.000mg/m2 Procarbazina nivel 3 (frecuencia de emesis 30-60%)* Amifostina > 300 - 500mg/m2 Trióxido Arsenico Ciclofosfamida  750mg/m2 Ciclofosfamida (oral) Doxorubicina < 60mgh/m2 Epirubicina  90 mg/m2 Hexametilmelamina Idarubicina Ifosfamida Interleukina-1 >12-15 millones unid/m2 Irinotecan Lomustina Metotrexato 250-1.000 mg/m2 Mitoxantrone < 15mg/m2 Oxaliplatino Temozolomida > 100 mg/m2/d Riesgo emetógeno bajo, nivel 2 (frecuencia de emesis 10-30%)* Amifostina  300mg Bexaroteno Citarabina (dosis baja) <200 mg/m2 Capecitabina Docetaxel Doxorubicina liposomal Etoposido 5-FU < 1.000 mg/m2 Gemcitabina Metotrexato > 50 mg/m2 <250mg/m2 Mitomicina Paclitaxel Temozolomida < 100 mg/m2/d Topotecan Riesgo emetógeno mínimo, nivel 1 (frecuencia de emesis <10%)* Alemtuzumab Asparaginasa Alfa-interferón Bleomicina Bortezomib Clorambucil Cladribina Dexrazoxana Denileukin diftitox Gefitinib Erlotinib Gemtuzumab ozogamicina Hidroxiurea Imatinib mesilato Melfalan (oral baja-dosis) Metotrexato  50mg/m2 Pentostatina Rituximab Tioguanina Trastuzumab Valrubicina Vinblastina Vincristina Vinorelbina Adaptado de Spanish Working Group on Antiemetics in Oncology. Expert Rev Anticancer Ther, 2005; 5: 963-972.

NIVEL EMETÓGENO DE LA POLIQUIMIOTERAPIA  Los fármacos del nivel I no añaden emetogenicidad.  Añadir uno o más fármacos del nivel 2 aumenta la emetogenicidad de la combinación en UN GRADO SUPERIOR al del fármaco más emetógeno por separado.  Añadir fármacos del nivel 3 o 4 incrementa la emetogenicidad en UN NIVEL POR CADA FÁRMACO AÑADIDO.

Curso clínico de la Naúsea y del Vómito después de Quimioterapia 24 1 2 3 4 5 Aguda Diferida Global 120 Administración de Quimioterapia Día Horas

CINV: Classification Anticipatory Acute Delayed Chemo 16 - 24 hours

Patrón bifásico de vómitos inducidos por cisplatino Aguda Diferida Tiempo (días) Máxima Intensidad de la emesis Diapositiva 10 Se han caracterizado perfectamente la evolución temporal y la intensidad de los NAVIQ observados con la administración de cisplatino. El patrón habitual de los NAVIQ, mostrado en esta gráfica, presenta un pico inicial de la intensidad de las náuseas y vómitos inducidos por el cisplatino en las primeras 24 horas tras la administración, seguido de una segunda fase más prolongada de menor intensidad que se produce durante los días 2 a 41. Un análisis más detenido de los datos muestra que la intensidad emética máxima se produce a las 8 a 12 horas de la quimioterapia1, lo que concuerda con datos de otros estudios que han comprobado la liberación de serotonina después de cisplatino en este mismo plazo temporal2,3. Un estudio de la evolución con el tiempo reveló un pico de excreción de metabolitos urinarios de serotonina a las 6 horas de la quimioterapia, con regreso de los valores a los basales a las 16 horas2 Los investigadores de un segundo estudio también observaron un pico de excreción de metabolitos urinarios de serotonina a las 6 horas3 Máxima intensidad en las 24 horas siguientes a la dosis Se observa una segunda fase diferida en los días 2-5 tras la dosis Adaptado de Tavorath R, Hesketh PJ Drugs 1996;52:639–648. © 1996. Utilizado con autorización de Adis International Limited. Bibliografía Tavorath R, Hesketh PJ. Drug treatment of chemotherapy-induced delayed emesis. Drugs 1996;52:639–648. Wilder-Smith OH, Borgeat A, Chappuis P y cols. Urinary serotonin metabolite excretion during cisplatin chemotherapy. Cancer 1993;72:2239–2241. Janes RJ, Muhonen T, Karjalainen UP y cols. Urinary 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA) excretion during multiple-day high-dose chemotherapy. Eur J Cancer 1998;34:196–198.

Perception vs Reality: Emetogenic Chemotherapy Highly Emetogenic Chemotherapy Moderately Emetogenic Chemotherapy In an international prospective observational study of 298 patients from 14 oncology practices performed in 2001-2002, 97% of patients received a 5-HT3 receptor antagonist, with 78% receiving a corticosteroid prior to receipt of moderately or highly emetogenic chemotherapy (78% received moderately emetogenic regimens). Physicians and nurses overestimated the efficacy of antiemetic treatment for the majority of patients. The greatest discrepancy between predicted and actual nausea and emesis occurred for the delayed period, with physicians and nurses underestimating the incidence of nausea/vomiting by nearly 30%. Of interest, even with treatment with antiemetics, 35% of patients experienced acute nausea and over 50% experienced delayed nausea.1 1. Grunberg SM, Hansen M, Deuson RR, Mavros P et al. Incidence of chemotherapy-induced nausea and emesis after modern antiemetics. Cancer. 2004;100:2261-2268. Grunberg S. Cancer. 2004;100:2261-2268.

Moderately Emetogenic Chemotherapy Highly Emetogenic Chemotherapy Perception vs Reality in Patients Receiving Moderately or Highly Emetogenic Chemotherapy MD/RN prediction MD/RN prediction Patient experience Patient experience 60 60 50 50 40 40 Patients (%) 30 30 20 20 10 10 Acute Nausea Acute Vomiting Delayed Nausea Delayed Vomiting Acute Nausea Acute Vomiting Delayed Nausea Delayed Vomiting Moderately Emetogenic Chemotherapy Highly Emetogenic Chemotherapy Schwartzberg L. J Support Oncol. 2006;4(suppl 1):3.

Perceptions and Reality Control of Emesis 2002 Physician and Nurse Estimates (n = 9) Actual Patient Results (n = 80) Acute Emesis 83% control 72% control Delayed Emesis 91% control 59% control Purpose: Marked progress in the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) has been achieved over the last decade, such that many health care professionals no longer consider CINV to be a major clinical problem. Methods: Physicians and nurses from 6 oncology practices estimated the frequency of acute and delayed nausea (N) and vomiting (V) after chemotherapy. Chemotherapy-naïve patients from 9 oncology practices then completed a 5-day N/V diary and Day 6 Functional Living Index-Emesis Questionnaire (FLIE) after administration of chemotherapy to determine the actual incidence and impact of N/V. No N was defined as Visual Analogue Scale score < 5 mm and No Impact on Daily Living (NIDL) was defined as FLIE score > 6 with maximum score 7. Results: Nine physicians and nurses and 80 patients have been surveyed to date, with 76 diaries and 60 FLIE complete for analysis. Mean patient age was 55 with 75% female and 65% having breast cancer. Ninety percent received moderately emetogenic (noncisplatin containing) regimens (mean 2.4 chemotherapeutic agents). One hundred percent received a 5-HT3 receptor antagonist antiemetic plus chemotherapy given to chemotherapy-naïve patients. Clinicians predicted no acute N/V and no delayed N/V in 69%/83% and 76%/91% respectively. However patient diaries revealed no acute N/V and no delayed N/V in only 53%/72% and 43%/59% respectively. There was NIDL for N in 41% and NIDL for V in 75% of cases. Conclusion: CINV was shown to still be a significant problem. The incidence and impact of CINV, particularly delayed N/V, appears to be underestimated by physicians and nurses. Reference Grunberg SM, Hansen M, Deuson R, et al. Incidence and impact of nausea/vomiting with modern antiemetics: perception vs reality. Presented at: 38th Meeting of American Society of Clinical Oncology (ASCO); May 18-22, 2002; Orlando, FL. Abstract 996. Patients: 75% women, 90% received agents of moderate emetogenic risk. Grunberg et al. ASCO; May 18-22, 2002; Orlando, FL. Abstract 996.

Fármacos antieméticos 1. Antagonistas de 5HT3 ondansetrón, granisetrón, tropisetrón, dolasetrón y palonosetrón 2. Antidopaminérgicos (D2) fenotiazinas: proclorperazina, clorpromazina, tietilperazina butiroferonas: haloperidol, droperidol (domperidona) benzamidas: metoclopramida (mixto periférico + central) 3. Glucocorticoides dexametasona, metilprednisolona 4. Antihistamínicos (H1) difenhidramina 5. Otros benzodiazepinas: midazolán, lorazepam, diazepam cannabinoides: -THC, dronabinol antagonistas 5HT4: cisaprida 6. Antagonistas NK1 aprepitant.

Anti-emetic agent Chemical class Drugs Action sites 5HT3 antagonist Ondansetron, Granisetron, Tropisetron CTZ & peripheral 5HT3 NK-1 antagonist Aprepitant CTZ substance-P Corticosteroid Dexamethasone Prostaglandin BZE Lorazepam, Diazepam Sedative & anxiolytic Antihistamines Diphehydramine Vestibular nucleus Dopamine & 5HT3 receptor Metoclopramide Dopamine antagonist

Classes of Anti-emetics Drug Pathway Target S/e Ondansetron Palonosetron Serotonin Acute Headache, constipation, asthenia, diarrhea, sedation. Aprepitant Substance P Delayed Prolonged INR, slows dex, benzo metabolism Dexamethasone Prednisone Indomethacin? Prostaglandins? Inflammation? Adrenal support? Breakthrough HTN, glucose, psych. Prochlorperazine Dopamine Akathisias, sedation, dizziness Reglan Ranitidine Gut motility and acid production Haldol Olanzapine Akathisias, dystonia, Prolong QT, urinary retention, dizziness. Ativan Neurontin? GABA? Anticipatory Sedation, addictive Dronabinol Cannabinoid Refractory Sedation, dizziness, dysphoria, euphoria, hallucinations Benadryl Histamine Sedation

CONSENSO UNÁNIME: EVIDENCIA CATEGORÍA I ANTAGONISTAS 5-HT3 Principios terapéuticos en situaciones con riesgo alto y moderado de emesis aguda CONSENSO UNÁNIME: EVIDENCIA CATEGORÍA I ● Uso de la menor dosis estudiada enteramente eficaz. ● Ningún régimen es mejor que la dosis única administrada antes de la quimioterapia. ● La eficacia antiemética y los efectos adversos de los fármacos antagonistas de la serotonina son comparables en ensayos controlados*. ● Las formulaciones intravenosa y oral son igualmente eficaces y seguras**. ● Administrar siempre dexametasona con los antagonistas de la 5-HT3 antes de la quimioterapia. *Metaanálisis de Jordan et al. Support Care Cancer 2007; 15(9):1023-1033. **Palonosetron sólo se ha usado en formulación iv.

Emetic potential Acute emesis Delayed emesis High 5HT3 + Dex + NK1 Dex + NK1 Moderate 5HT3 + Dex Dex Low Dex + MCP Nil Minimal

Resumen Guías Consenso Manejo Náuseas y Vómitos inducidos por Quimioterapia Antineoplásica ●ASCO 2006 ●NCCN 2008 ●ESMO 2008 ●MASC 2008

Regímenes de tratamiento para la prevención de las náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia según recomendaciones Guías de ASCO 20061 Categoría de riesgo de emesis (incidencia de emesis sin antieméticos) Regímenes antieméticos y programas de tratamiento Alto (>90%) 5-HT3 antagonistas: Día 1 Dexametasona: Días 1,2 y 3 Aprepitant: Días 1,2 y 3 Moderado (30% a 90%) Dexametasona: Día 1 Aprepitant: Días 1,2 y 3* Bajo (10% h 30%) 1.- Tomado de Kris MJ, Hesketh PJ, Somerfield MR et al. American Society of Clinical Oncology Guideline for Antiemetics in Oncology: Update 2006. Journal of Clinical Oncology, 2006; 24: 2932-2947. *.- Para pacientes que reciban la combinación de una antraciclina y ciclofosfamida

Antieméticos: Guías clínicas de la MASCC aplicadas en la práctica clínica J. Herrstedt. Nature Clinical Practice Oncology. Jan 2008 vol 5 nº 1 Categoría de riesgo de emesis (incidencia de emesis sin antieméticos) Esquema de agentes antieméticos Alto (>90%) Aguda Antag. 5-HT3 + Dexametasona + Aprepitant Diferida Dexametasona (2-3 o 2-4 días) + Aprepitant (2-3 d) Moderado (30% a 90%) 1.-Antag. 5-HT3 + Dexametasona (incluye ciclofosfamida <1.500 mg/m2, antraciclinas, oxaliplatino y carboplatino) 2.- En AC:Antag. 5-HT3+ Dexametasona + Aprepitant 1.- Dexametasona días 2-3 si hay riesgo de emesis retardada (Temozolamida); Antag. 5-HT3 si corticoesteroide está contraindicado. 2.- En AC: Aprepitant o Dexametasona días 2-3 Bajo (10% a 30%) Mínimo (< 10%) Dexametasona a dosis bajas. Aguda/diferida No rutinaria. J. Herrstedt.Nature Clinicla Practice Oncology, jan 2008 vol 5 nº 1

Recomendaciones Clínicas de la ESMO para la profilaxis de las nauseas y vómitos inducidos por la Quimioterapia (ESMO Guidelines Working Group) Emetogenicidad de la quimioterapia Resumen del tratamiento profiláctico Alta Aguda 1.- Antag. 5-HT3 + Dexametasona + Aprepitant (I,A) 2.- Para AC: Antag. 5-HT3 + Dexam.+ Aprepitant (II,A) Diferida 1.- Dexametasona + Aprepitant (II,A) 2.- Para AC: Dexametasona o Aprepitant (II,A) Moderada (diferente de AC) Antag. 5-HT3 + Dexametasona (I,A) Corticoesteriode (I,A) o Antag.5-HT3 (II,B) Baja Mínima Aguda y diferida Agente único, p. ej: Dexametasona (III,IV,D) No de rutina J. Herrsted & F. Roila. Annals of Oncology 19 (suppl 2): ii110-ii112, 2008

Resumen del tratamiento profiláctico Recomendaciones clínicas de la NCCN para la profilaxis de las nauuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia (V.3.2008) Emetogenicidad de la QTP. Resumen del tratamiento profiláctico Alta - Antag. 5-HT3 (incluye Palonosetrón) + Dexametasona + Aprepitant 3 días - o Fosaprepitant dimeglumina (115 mg iv) día 1 y Aprepitant días 2 y 3. +/- Lorazepam Moderada - Día 1: Antag. 5-HT3 (incluye Palonosetrón) + Dexametasona + Aprepitant +/- Fosaprepitent dimeglumina en esquemas AC y pac. seleccionados con otros (carbo, adria, epi, ifosf, CPT11 y MTX). Para resto de esquemas: Antag. 5-HT3 + Dexametasona. +/- Lorazepam. - Días 2 y 3: Aprepitant +/- Dexametasona o Dexametasona o anti 5-HT3 Baja - Dexametasona o Proclorperazina o Metoclopramida +/- Difenhidramina Mínima No usar profilaxis por rutina

RECOMENDACIONES ( según riesgo emetógeno) ALTO: Emesis aguda: anti5HT3 + corticoesteroide + aprepitant (IA) Emesis retardada: corticoesteroide + aprepitant (IIA) MODERADO: Emesis aguda (AC): anti5HT3 + corticoest. + aprepitant (IIA) Emesis aguda (otros): anti5HT3 + corticoesteroides (IA) Emesis retardada (AC): aprepitant o corticoesteroide (IIA), Emesis retardada (otros): corticoesteroide oral (IIA) o anti5HT3 (IIB) BAJO: Corticoesteroide (III, IV D) para emesis aguda; no prevenir la diferida. MÍNIMO: No de rutina, si no hay antecedentes (V y consenso D)

RECOMENDACIONES (SEGÚN RIESGO EMETÓGENO) ● Varios días de QUIMIOTERAPIA: Emesis aguda: Como tto. de emesis aguda para primer día Emesis tardía: Como tto. para emesis tardía pero prolongado 1 o 2 días tras acabar la QTP. (En esta situación, Aprepitant y Palonosetrón no han sido investigados). ● Emesis refractaria: Añadir antiD2 a los anti5-HT3 y los cortic. (V,D) ● QTP en altas dosis: Cortic.+ Anti5-HT3+ AntiD2 a dosis plenas i.v. (III,C) ESMO 2008

INVESTIGACIÓN SOBRE ANTIEMESIS Necesidades (I) ● Mejorar los grupos de fármacos a comparar y hacerlo por su verdadera capacidad emetógena. ● Estratificar los pacientes por grupos de riesgo: sexo, edad, alcoholismo. ● Para poder valorar la emesis tardía, el tratamiento de la fase aguda debe ser el mismo para todos los pacientes. ● Los regímenes recomendados en las guías deben ser la base de los futuros estudios comparativos. ● El diseño de los estudios debe ser tal que dé cuenta de la respuesta al tto. de la emesis aguda (control completo vs incompleto). ● Incidir en las áreas menos consideradas: pediatría, radioterapia y los efectos colaterales de los antieméticos.

Necesidades (II) INVESTIGACIÓN SOBRE ANTIEMESIS ● Las nauseas: a) Definir el concepto b) Problemas de eficacia en relación a un control rezagado respecto a los vómitos, necesidad de saber si se precisan otras medidas terapéuticas y si existe correlación entre el control de ambos, por la posibilidad de un mecanismo de producción diferente. ● La investigación de nuevas familias de receptores (opiodes, cannabinoides, otros) y el desarrollo de nuevos fármacos. ● Estudio con PET de la duración de acción de los fármacos. ● Estudios genéticos/moleculares.

Caso clínico Paciente de 42 a., con antecedentes de Hipertiroidismo tratado con I radioactivo, Hepatitis A a los 10 a., Exéresis Hemangioma parotídeo. Menarquia a los 12 a.. Menstruante. No alergias conocidas. Profesión : Neuróloga.

Caso clínico Historia oncológica : Autopalpación de nódulo mamario en UCE mama izquierda. MX /ECO : Área densa en MX con ECO que visualiza nódulo sólido de 7 mm. RMN : Área de captación patológica de 5-6 cm. BAG : Carcinoma infiltrante de bajo grado Estudio de extensión negativo. Valoración en Comité : Se decide Mastectomia radical. Paciente de acuerdo.

Caso clínico Resultado AP : C. Ductal Infiltrante , grado II, de 4 cm.. Infiltración focal del pezón. Presencia de carcinoma intraductal en conductos galactóforos. Afectación de 1/14 ganglios axilares. R. Hormonales positivos Ki 67 con índice proliferativo medio. ERB-2 negativo. ESTADIO : pT2 N1a M0.

Caso clínico Valoración de tratamiento quimioterápico adyuvante : Se propone tratamiento con esquema secuencial de Epirrubicina / Ciclofosfamida (EC a dosis de 90 y 600 mg/m2) por 4 ciclos , seguido de 4 ciclos de Docetaxel (100 mg/m2) por 4 ciclos y posteriormente Hormonoterapia.

Valoración con el Oncólogo Reducción del riesgo de la recidiva esperado con este régimen de tratamiento Toxicidades esperables Neutropenia, alopecia, toxicidad cardiaca, mucositis, fatiga, y nauseas y vómitos

Caso clínico La paciente inicia quimioterapia con esquema EC. PREGUNTA 1 : ¿Qué esquema antiemético se aconsejaría para la emesis aguda? Dexa, 5-HT3 Dexa, 5-HT3, Aprepitant Dexa, 5-HT3, Aprepitant +/- Loracepan Ninguno de los anteriores

Caso clinico PREGUNTA 2 : Y para la emesis diferida? Dexa, Aprepitant, dias 2-3 Dexa o Aprepitant, días 2-3 Dexa o 5-HT3, días 2-3 En cualquier caso añadir Loracepan

CTCAE v3.0 ESQUEMA NÁUSEAS G1-2 NÁUSEAS G3-4 VÓMITOS G1-2 VÓMITOS G3-4 INCIDENCIA DE NAUSEAS Y VOMITOS EN ESTUDIOS RECIENTES ESQUEMA NÁUSEAS G1-2 NÁUSEAS G3-4 VÓMITOS G1-2 VÓMITOS G3-4 AC (USO) 75% 8% 47% 6% FAC (BCIRG) 78% 9,5% 52% 7,3% TAC (BCIRG) 70% 5% 40% TAC (BCIRG 005) - 4,5% 4,% FEC (GEICAM) 10% AC→D (BCIRG 006) 5,8% 6,1% FAC (GEICAM) 40% (G 2-3-4) 34% (G 2-3-4) TAC (GEICAM) 39% (G 2-3-4) 28% (G 2-3-4) CTCAE v3.0

Riesgo emetógeno moderado, Riesgo emetógeno mínimo, AGENTE Riesgo emetógeno alto, nivel 5 (frecuencia de emesis > 90%)* Carmustina > 250mg/m2 Cisplatino  50mg/m2 Ciclosfosfamida > 1.500mg/m2 Dacarbazina Mecloretamina Streptozocina Riesgo emetógeno moderado, nivel 4 (frecuencia de emesis 60-90%)* Amifostina > 500mg/m2 Busulfan > 4mg/d Carboplatino Carmustina  250mg/m2 Cisplatino < 50mg/m2 Ciclosfosfamida 750 - 1500mg/m2 Citarabina > 1g/m2 Dactinomicina Doxorubicina > 60mg/m2 Epirubicina > 90 mg/m2 Melfalan > 50 mg/m2 Metotrexato >1.000mg/m2 Procarbazina nivel 3 (frecuencia de emesis 30-60%)* Amifostina > 300 - 500mg/m2 Trióxido Arsenico Ciclofosfamida  750mg/m2 Ciclofosfamida (oral) Doxorubicina < 60mgh/m2 Epirubicina  90 mg/m2 Hexametilmelamina Idarubicina Ifosfamida Interleukina-1 >12-15 millones unid/m2 Irinotecan Lomustina Metotrexato 250-1.000 mg/m2 Mitoxantrone < 15mg/m2 Oxaliplatino Temozolomida > 100 mg/m2/d Riesgo emetógeno bajo, nivel 2 (frecuencia de emesis 10-30%)* Amifostina  300mg Bexaroteno Citarabina (dosis baja) <200 mg/m2 Capecitabina Docetaxel Doxorubicina liposomal Etoposido 5-FU < 1.000 mg/m2 Gemcitabina Metotrexato > 50 mg/m2 <250mg/m2 Mitomicina Paclitaxel Temozolomida < 100 mg/m2/d Topotecan Riesgo emetógeno mínimo, nivel 1 (frecuencia de emesis <10%)* Alemtuzumab Asparaginasa Alfa-interferón Bleomicina Bortezomib Clorambucil Cladribina Dexrazoxana Denileukin diftitox Gefitinib Erlotinib Gemtuzumab ozogamicina Hidroxiurea Imatinib mesilato Melfalan (oral baja-dosis) Metotrexato  50mg/m2 Pentostatina Rituximab Tioguanina Trastuzumab Valrubicina Vinblastina Vincristina Vinorelbina Adaptado de Spanish Working Group on Antiemetics in Oncology. Expert Rev Anticancer Ther, 2005; 5: 963-972.

Estudios en fase III con Aprepitant

A PHASE III, DOUBLE-BLIND, RANDOMIZED TRIAL OF PALONOSETRON COMPARED WITH ONDANSETRON IN PREVENTING CHEMOTHERAPY-INDUCED NAUSEA AND VOMITING FOLLOWING HIGHLY EMETOGENIC CHEMOTHERAPY Aapro MS et al. Ann Oncol 2006; 17:1441-449

Complete Response Acute and Delayed Emesis Palonosetron 0.25 mg (n=223) 0.75 mg Ondansetron 32 mg (n=221) Acute (0-24 h) 59.2% 65.5% 57.0% Delayed (24-120) 45.3% 48.0% 38.9% Overall (0-120 h) 40.8% 42.2% 33.0% Slide 66 Although not statistically significant, a greater proportion of patients treated with palonosetron 0.25 mg or 0.75 mg achieved a CR compared with those treated with ondansetron during all time intervals of the study (with the exception of palonosetron 0.25 mg in the acute phase, which showed results similar to ondansetron). Complete Response (CR) = no emesis, no rescue medication ( Not statistically significant)

COMBINATION THERAPY FOR CHEMOTHERAPY-INDUCED NAUSEA AND VOMITING IN PATIENTS RECEIVING MODERATELY EMETOGENIC CHEMOTHERAPY: PALONOSETRON, DEXAMETHASONE, AND APREPITANT Grote T et al. J Support Oncol 2006; 4:403-8

Palonosetron + Aprepitant + Dexamethasone Complete Response (N=58) 100 88% 78% 78% 80 60 (% of Patients) 40 The percent of patients (N=39) with no emetic episodes was 97% during each of the acute, delayed, and overall time periods. 1. Grote T et al. Palonosetron (PALO) plus aprepitant (APREP) and dexamethasone (DEX) for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) after emetogenic chemotherapy (CT). Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:790. Abstract 8262. 20 Acute: 0-24 Delayed: 24-120 Overall: 0-120 Time (hr) Grote et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004; 23:790. Abstract 8262

ASCO 2008

CINV: Triple Upfront Therapy 5HT3 Antagonist + NK1 Antagonist + Dexamethasone Clinical Trials: Phase III for highly emetogenic chemotherapy: Cisplatin Pooled analysis: Overall vomiting prevention with triple drug approach by 20% Improvement in acute nausea and vomiting by 13% Improvement in delayed nausea and vomiting by 21% No differences in treatment-related adverse effect comparison Warr et al. Eur J Cancer 2005

Regímenes de tratamiento para la prevención de las náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia según recomendaciones Guías de ASCO 20061 Categoría de riesgo de emesis (incidencia de emesis sin antieméticos) Regímenes antieméticos y programas de tratamiento Alto (>90%) 5-HT3 antagonistas: Día 1 Dexametasona: Días 1,2 y 3 Aprepitant: Días 1,2 y 3 Moderado (30% a 90%) Dexametasona: Día 1 Aprepitant: Días 1,2 y 3* Bajo (10% h 30%) 1.- Tomado de Kris MJ, Hesketh PJ, Somerfield MR et al. American Society of Clinical Oncology Guideline for Antiemetics in Oncology: Update 2006. Journal of Clinical Oncology, 2006; 24: 2932-2947. *.- Para pacientes que reciban la combinación de una antraciclina y ciclofosfamida

Antieméticos: Guías clínicas de la MASCC aplicadas en la práctica clínica J. Herrstedt. Nature Clinical Practice Oncology. Jan 2008 vol 5 nº 1 Categoría de riesgo de emesis (incidencia de emesis sin antieméticos) Esquema de agentes antieméticos Alto (>90%) Aguda Antag. 5-HT3 + Dexametasona + Aprepitant Diferida Dexametasona (2-3 o 2-4 días) + Aprepitant (2-3 d) Moderado (30% a 90%) 1.-Antag. 5-HT3 + Dexametasona (incluye ciclofosfamida <1.500 mg/m2, antraciclinas, oxaliplatino y carboplatino) 2.- En AC:Antag. 5-HT3+ Dexametasona + Aprepitant 1.- Dexametasona días 2-3 si hay riesgo de emesis retardada (Temozolamida); Antag. 5-HT3 si corticoesteroide está contraindicado. 2.- En AC: Aprepitant o Dexametasona días 2-3 Bajo (10% a 30%) Mínimo (< 10%) Dexametasona a dosis bajas. Aguda/diferida No rutinaria. J. Herrstedt.Nature Clinicla Practice Oncology, jan 2008 vol 5 nº 1

Recomendaciones Clínicas de la ESMO para la profilaxis de las nauseas y vómitos inducidos por la Quimioterapia (ESMO Guidelines Working Group) Emetogenicidad de la quimioterapia Resumen del tratamiento profiláctico Alta Aguda 1.- Antag. 5-HT3 + Dexametasona + Aprepitant (I,A) 2.- Para AC: Antag. 5-HT3 + Dexam.+ Aprepitant (II,A) Diferida 1.- Dexametasona + Aprepitant (II,A) 2.- Para AC: Dexametasona o Aprepitant (II,A) Moderada (diferente de AC) Antag. 5-HT3 + Dexametasona (I,A) Corticoesteriode (I,A) o Antag.5-HT3 (II,B) Baja Mínima Aguda y diferida Agente único, p. ej: Dexametasona (III,IV,D) No de rutina J. Herrsted & F. Roila. Annals of Oncology 19 (suppl 2): ii110-ii112, 2008

Resumen del tratamiento profiláctico Recomendaciones clínicas de la NCCN para la profilaxis de las nauuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia (V.3.2008) Emetogenicidad de la QTP. Resumen del tratamiento profiláctico Alta - Antag. 5-HT3 (incluye Palonosetrón) + Dexametasona + Aprepitant 3 días - o Fosaprepitant dimeglumina (115 mg iv) día 1 y Aprepitant días 2 y 3. +/- Lorazepam Moderada - Día 1: Antag. 5-HT3 (incluye Palonosetrón) + Dexametasona + Aprepitant +/- Fosaprepitent dimeglumina en esquemas AC y pac. seleccionados con otros (carbo, adria, epi, ifosf, CPT11 y MTX). Para resto de esquemas: Antag. 5-HT3 + Dexametasona. +/- Lorazepam. - Días 2 y 3: Aprepitant +/- Dexametasona o Dexametasona o anti 5-HT3 Baja - Dexametasona o Proclorperazina o Metoclopramida +/- Difenhidramina Mínima No usar profilaxis por rutina

RECOMENDACIONES ( según riesgo emetógeno) ALTO: Emesis aguda: anti5HT3 + corticoesteroide + aprepitant (IA) Emesis retardada: corticoesteroide + aprepitant (IIA) MODERADO: Emesis aguda (AC): anti5HT3 + corticoest. + aprepitant (IIA) Emesis aguda (otros): anti5HT3 + corticoesteroides (IA) Emesis retardada (AC): aprepitant o corticoesteroide (IIA), Emesis retardada (otros): corticoesteroide oral (IIA) o anti5HT3 (IIB) BAJO: Corticoesteroide (III, IV D) para emesis aguda; no prevenir la diferida. MÍNIMO: No de rutina, si no hay antecedentes (V y consenso D)

RECOMENDACIONES (SEGÚN RIESGO EMETÓGENO) ● Varios días de QUIMIOTERAPIA: Emesis aguda: Como tto. de emesis aguda para primer día Emesis tardía: Como tto. para emesis tardía pero prolongado 1 o 2 días tras acabar la QTP. (En esta situación, Aprepitant y Palonosetrón no han sido investigados). ● Emesis refractaria: Añadir antiD2 a los anti5-HT3 y los cortic. (V,D) ● QTP en altas dosis: Cortic.+ Anti5-HT3+ AntiD2 a dosis plenas i.v. (III,C) ESMO 2008

Aparición de náuseas/vómitos grado ≥ 2 en cualquier ciclo ANÁLISIS QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE/NEOADYUVANTE AÑO 2007 Aprepitant de rescate Aparición de náuseas/vómitos grado ≥ 2 en cualquier ciclo Aprepitant de inicio

18% 27% 5% 46% 82% 73% 95% 54% Aprepitant de inicio ANÁLISIS QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE/NEOADYUVANTE AÑO 2007 18% 27% 5% 46% 82% 73% 95% 54% Aprepitant de inicio Aprepitant de rescate No Aprepitant

Caso clínico La paciente fue tratada con un régimen antiemético con Dexa, Aprepitant y 5-HT3. Tras primer ciclo presenta nausea grado I. Pregunta 3 : Hay que tener en cuenta posibles interacciones del Aprepitant con otros fármacos? Sí, el Aprepitant puede ser inductor o inhibidor del citocromo P450 ( inhibidor enzima 3 A 4 – CYP 3 A 4 o inductor CYP 2C9). Debido a ello puede interferir con diversos fármacos tanto con quimioterápicos como con otros fármacos. Sólo debe tenerse en cuenta reducir la dosis de dexametasona. Las dos primeras respuestas son correctas.

Aprepitant Metabolism metabolized in the liver through the P450 enzyme system primarily metabolized by the CYP3A4 isozyme Some drug-drug interactions may be more significant for oral medications (first pass effect)

Aprepitant: Impact on CYP450 Aprepitant is primarily metabolized by the CYP3A4 isoenzyme Aprepitant inhibits CYP3A4 (as early as 1 hr after first dose) Induces its own metabolism upon dosing for 2 weeks (autoinduction) via CYP 3A4 Aprepitant induces CYP2C9 Shadle CR, et al. J Clin Pharmacol 2004

Interacciones medicamentosas: efecto de EMEND® sobre la farmacocinética de otros fármacos Característica de aprepitant Importancia clínica ● Aprepitant puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los fármacos administrados al mismo tiempo que se metabolicen a través de CYP3A4 ● Reducir las dosis de corticosteroides orales en aproximadamente un 50% cuando se administren junto con aprepitant   ● Considerar los posibles efectos de las mayores concentraciones plasmáticas de midazolam u otras benzodiazepinas metabolizadas a través de CYP3A4 (p. ej., alprazolam, triazolam) cuando se administren junto con aprepitant ● No usar aprepitant junto con pimozida, terfenadina, astemizol, ni cisaprida ● Se aconseja precaución cuando aprepitant se administre con antineoplásicos administrados por vía oral metabolizados principal o parcialmente a través de CYP3A4 (por ejemplo etopósido, vinolrebina) ● Puede disminuir las concentraciones plasmáticas de los fármacos administrados al mismo tiempo que se metabolicen a través de CYP3A4 ● La eficacia de los anticonceptivos hormonales puede disminuir durante la administración de aprepitant y los 28 días siguientes; por tanto, deben usarse métodos anticonceptivos alternativos o de refuerzo durante el tratamiento y en los 2 meses siguientes a la última dosis de aprepitant Diapositiva 23 Como inhibidor moderado de la CYP3A4, aprepitant puede elevar las concentraciones plasmáticas de los fármacos administrados conjuntamente que también sean metabolizados por esta vía enzimática. Las dosis de corticosteroides orales deben reducirse aproximadamente en un 50% cuando dichos fármacos se administren junto con aprepitant. Deben considerarse los efectos potenciales de la elevación de las concentraciones plasmáticas de midazolam u otras benzodiazepinas metabolizadas a través de CYP3A4, como alprazolam o triazolam, cuando estos fármacos se administren junto con aprepitant. Aprepitant no deberá utilizarse de forma concomitante con pimozida, terfenadina, astemizol o cisaprida. Se recomienda precaución cuando aprepitant se administre con antineoplásicos por vía oral metabolizados principalmente o en parte por la CYP3A4, como etopósido, vinorelbina. Aunque las dosis de estos antineoplásicos no se ajustaron en previsión de las posibles interacciones medicamentosas en estudios clínicos con aprepitant, se recomienda precaución y puede estar indicada la vigilancia adicional de los pacientes. La eficacia de los anticonceptivos hormonales puede disminuir durante la administración de aprepitant y los 28 días siguientes; por tanto, deben utilizarse métodos anticonceptivos alternativos o de refuerzo durante el tratamiento y en los 2 meses siguientes a la última dosis de aprepitant. Bibliografía Ficha Técnica EMEND. (MSD España). Febrero 2007

Interacciones medicamentosas: efecto de EMEND® sobre la farmacocinética de otros fármacos (cont.) Característica de aprepitant Importancia clínica ● Puede disminuir las concentraciones plasmáticas de los fármacos administrados al mismo tiempo que se metabolicen por la CYP2C9 al ser un inductor moderado del mismo. ● La administración conjunta de aprepitant con warfarina da lugar a una disminución del tiempo de protrombina, comunicado como coeficiente internacional normalizado (INR, International Normalised Ratio). En pacientes en tratamiento crónico con warfarina, el INR debe vigilarse estrechamente durante el tratamiento con aprepitant y durante 2 semanas después de cada ciclo de 3 días de aprepitant   ● Considerar los posibles efectos de las menores concentraciones plasmáticas de tolbutamida Diapositiva 24 Aprepitant es un inductor moderado de la CYP2C9, por lo que puede reducir las concentraciones plasmáticas de los fármacos metabolizados por esta enzima hepática que se administren conjuntamente, como warfarina, tolbutamida y fenitoína. La administración conjunta de aprepitant con warfarina da lugar a una disminución del tiempo de protrombina, comunicado como coeficiente internacional normalizado (INR, International Normalised Ratio). En pacientes en tratamiento crónico con warfarina, el INR debe vigilarse estrechamente durante el tratamiento con aprepitant y durante 2 semanas después de cada ciclo de 3 días de aprepitant. Se vigilará el efecto de tolbutamida cuando se administre con aprepitant por la reducción de las concentraciones plasmáticas de tolbutamida.

Interacciones medicamentosas: efecto de otros fármacos sobre la farmacocinética de EMEND® Característica de aprepitant Importancia clínica ● Los fármacos que inhiben o inducen fuertemente la CYP3A4 pueden aumentar o reducir las concentraciones plasmáticas de aprepitant, respectivamente ● La administración de aprepitant con medicamentos que inhiben la actividad de CYP3A4 (p.ej, ketoconazol) debe abordarse con precaución ya que la combinación provoca elevación de la concentración plasmática de aprepitant.   ● La administración constante de aprepitant con medicamentos que inducen fuertemente la actividad de CYP3A4 (p.ej, rifampicina) debe evitarse ya que la combinación provoca reducciones en las concentraciones plasmáticas de aprepitant lo que podría provocar disminución de la eficacia de aprepitant. Diapositiva 25 Los fármacos inhibidores o inductores potentes de la CYP3A4 pueden aumentar o reducir, respectivamente, las concentraciones plasmáticas de aprepitant, un sustrato de la CYP3A4. Por tanto, debe de evitarse administrar aprepitant junto con inhibidores potentes de la CYP3A4, como ketoconazol, ritonavir, claritromicina, telitromicina o inductores potentes de la CYP3A4, como rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital. Debe de evitarse la administración conjunta de emend con lo s derivados de los alcaloides del cornezuelo y no se recomienda la administración concomitante con hipérico ( Hypercicum perforatum) Bibliografía Ficha Técnica EMEND. (MSD España). Febrero 2007

Aprepitant: Drug Interactions CYP3A4 Inducers: Rifampin Carbamazepine Phenytoin  aprepitant level CYP3A4 Inhibitors: Ketoconazole Itraconazole Nefazodone Troleandomycin Clarithromycin Ritonavir Nelfinavir  aprepitant level

Effect of Other Drugs on Aprepitant

Aprepitant: Drug Interactions Antineoplastic agents commonly metabolized through CYP3A4: paclitaxel etoposide vinorelbine docetaxel irinotecan ifosfamide imatinib vinblastine vincristine

Caso clínico Tras administración del segundo ciclo de EC, la paciente presenta N y V grado III que inicia tras 24 h.. PREGUNTA 4 ¿Cómo tratar la emesis diferida o continuada? Añadir un nuevo Agente antiemético Pueden ser necesarios múltiples agentes concurrentes utilizando putas y vias de administración alternativas. En caso de controlarse debe mantenerse en los próximos ciclos la medicación de forma pautada. Puden considerarse los canabinoides si no hay respuesta a la terapia convencional. Todas las respuestas son correctas

Delayed Symptoms Some patients experience delayed symptoms (24 hours or more after chemotherapy), and the risk of nausea and vomiting increases during multiple cycles of therapy

Acute CINV  Delayed CINV No Delayed 76% No Acute CINV Delayed 24% No Delayed 20% Yes Acute CINV Delayed 80%

Delayed CINV Is More Prevalent Than Acute CINV Delayed emesis is 2.5 times more prevalent than acute emesis For moderately emetogenic chemotherapy Delayed nausea exceeds acute nausea by 16% Delayed emesis exceeds acute emesis by 15% For highly emetogenic chemotherapy Delayed nausea exceeds acute nausea by 27% Delayed emesis exceeds acute emesis by 38% Grunberg SM, et al. Cancer. 2004;100:2261.

CINV with delayed nausea About half of all patients experience moderate to severe delayed nausea and vomiting even in this era of better agents Fewer than half of patients with moderate to severe CINV after cycle 1 get an adjustment of regimen before cycle 21 Association of CINV with fatigue, “down time” is quite strong2 Nausea causes greater QOL impact than vomiting3 1. Dibble SL, et al. Oncol Nurs Forum. 2003;30:E40. 2. Dibble SL, et al. Oncol Nurs Forum. 2004;31:E1. 3. Bloechl-Daum B, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4472.

Options for Breakthrough CINV Additional agents should be from a different drug class than initial therapy Possible options include dopamine antagonists, metoclopramide, butyrophenones, cannabinoids, corticosteroids, or agents such as lorazepam NCCN Practice Guidelines in Oncology – Version 1. 2007. Antiemesis, MS-1.

Caso clínico Tras control de la emesis diferida con tratamiento que requiere dexa, 5-HT3, haloperidol, rehidratación, la paciente prosigue tratamiento. Antes del 4 ciclo, presenta nauseas anticipatorias. Pregunta 5 : Sobre las N y V anticipatorios No dependen de la emesis aguda o diferida Deben tratarse con un régimen antiemético superior al utilizado en la pauta previa Son muy poco frecuentes y de escasa relevancia clínica. Deben tratarse con técnicas psicológicas, de relajación y uso de ansiolíticos. Todas las respuestas son correctas

Anticipatory Nausea and Vomiting Anticipatory nausea occurs in 29% of chemotherapy patients1,2 Anticipatory vomiting occurs in 11% of chemotherapy patients1,2 Anticipatory nausea and vomiting Mostly on the basis of classic or Pavlovian conditioning3 1. Roscoe JA, et al. J Pain Symptom Manage. 2000;20:113. 2. Morrow GR, et al. Support Care Cancer. 1998;6:244. 3. Reesal RT, et al. Can J Psychiatr. 1990;35:80.

Anticipatory nausea and vomiting Still occurs in about 25% of patients in spite of new antiemetics Prevention is key: lower incidence when initial CINV is well managed Memory? Anxiety? Lorazepam, cannabinoids may reduce incidence Treat before chemotherapy Training measures: visualization, acupressure?

COMITÉ VIII : Nota: El mejor enfoque para la emesis anticipatoria es el mejor control posible de la emesis aguda y tardía December 2005 Multinational Association of Supportive Care in Cancer

COMITÉ VIII: Guías de práctica clínica para el manejo de las náuseas y los vómitos anticipatorios en pacientes que reciben quimioterapia o RT Las náuseas y los vómitos anticipatorios deben ser manejados mediante técnicas psicológicas. Nivel de confianza MASCC: alto Nivel de consenso MASCC: alto ----------------------------------------------------------------------------------- Una alternativa o adición a las técnicas psicológicas es el uso de benzodiazepinas Nivel de confianza MASCC: moderado December 2005 Multinational Association of Supportive Care in Cancer