Carcinomatosis peritoneal de origen ovárico Carcinomatosis peritoneal de origen ovárico. Puesta al día del tratamiento con quimioterapia Simposio educacional. Tratamiento multidisciplinario de la carcinomatosis peritoneal Dr. Antonio Casado. Hospital Universitario San Carlos. Servicio de Oncología Médica I Simposio Nacional SEOM, 27-29 Octubre 2010

Patogénesis del carcinoma de ovario Cavidad celómica recubierta por un epitelio mesotelial de origen mesodérmico Parte del mesotelio formará el especializado epitelio seroso, que recubre la gónada y por un proceso de invaginación, el mismo mesotelio da lugar a los ductos mullerianos. De los ductos mullerianos surgen las trompas de falopio, el útero y la pared de la vagina. En vida adulta, la reparación que sigue a múltiples ovulaciones permite la entrada de epitelio en el estroma (quistes y glándulas de inclusión) Durante el período embrionario la cavidad celómica se forma y es tapizada por un epitelio mesotelial de origen mesodérmico. La evidencia actual sugiere que la gran mayoría de lo que parecen cánceres de ovario, en particular los carcinomas serosos, endometrioides y de células claras derivarían de las trompas de Falopio y del endometrio y no directamente del ovario.

Patogénesis del carcinoma de ovario A la izquierda se puede observar las relaciones anatómicas de la trompa de Falopio con el ovario en el momento de la ovulación. Las fimbrias envuelven completamente el ovario. Durante la ovulación, la superficie ovárica sufre rupturas con expulsión y transferencia de los ovocitos a las fimbrias, que están en intimo contacto. Las células epiteliales de las trompas (fimbrias) pueden fácilmente desanclarse e implantarse en las superficies denudadas del ovario resultando en la formación de un quiste de inclusión.

Menstruación retrógrada CCC EMC Células STIC EM/CC Tumor Borderline Patogénesis: tumores que surgen de “novo”, sin precursores (lesiones de alto grado). Habría una implantación del epitelio tubárico para formar un quiste de inclusión, que daría lugar a un al origen de los carcinomas serosos ováricos de alto grado. Es una buena teoría alternativa a la metaplasia que se produciría en la superficie ovárica (mesotelio). De acuerdo con esta visión, carcinomas serosos de bajo grado y alto grado serían en último extremo de origen mulleriano y el ovario se vería afectado secundariamente. Estudios morfológicos y moleculares sugieren que los tumores endometriodes de bajo grado y los carcinomas de células claras se desarrollarian de quistes endometriosicos (endolmetriomas) quw se asocian con frecuencia a implantes de endometriosis en la pelvis. Si la endometriosis deriva o se desarrolla in situ en el peritoneo a través de un proceso de metaplasia o por un proceso de flujo menstrual retrógrado, los datos experimentales favorecen este último proceso. Endometriosis STIC: carcinoma seroso tubárico intraepitelial (lesiones serosas de alto y bajo grado). Lesiones que surgen de secuencia adenoma-carcinoma.

Carcinomatosis peritoneal de origen ovárico La diseminación de los tumores de origen en trompa de Falopio es idéntico a los tumores considerados de origen ovárico. La diseminación transcelómica es importante en estas entidades Exfoliación desde el extremo distal de las fimbrias “Extraovarian primary peritoneal carcinoma” (EOPPC) fue descrito por primera vez en 1959 (Swerdlow) (“mesotelioma del peritoneo pélvico”). Mujeres con carcinomatosis abdominal que no afecta o mínimamente a los ovarios sin identificación de un primario. EOPPC descrito en mujeres que han sido sometidas a salpingo- ooforectomias bilaterales por enfermedades benignas o profilaxis. Las carcinomatosis peritoneales de origen ovárico pueden no acompañarse de una tumoración pélvica. Eltabbakh GH, et al. Oncology 1998; 129: 813-825 Alvarez JV, et al. Rev Esp Patol 2007; 40 (1): 47-52

Carcinoma peritoneal primario extra-ovárico (EOPPC) (1) Desde un punto de vista clínico, indistinguible de los carcinomas de ovario avanzados. Diseminación transcelómica, aunque metástasis vía linfática y por sangre se han documentado (linfáticos, hígado, cerebro). La mayoría de los casos son de histología serosa. Se han descrito otras variantes del sistema mulleriano (endometriodes, células claras, mucinosos, tumores de Brenner y los carcinosarcomas o mesodermales mixtos) Los cistoadenocarcinomas primarios peritoneales son indistinguibles de los carcinomas primarios de ovario con referencia a inmunohistoquímica: RE (+), citoqueratina 7 (+), gen supresor del tumor de Wilms (WT 1) (+) y CA12.5 (+) Desde un punto de vista clínico, indistinguible de los carcinomas de ovario avanzados. Algunos estudios epidemiológicos sugieren que (Elttabbakh et al) sugieren que las enfermas con EOPPC son mayores (media de edad de 63.8) que las enfermas con carcinomas de ovario (media de edad 55 años), presentaron una menarquia más tardía (13,3 frente a 12,8 años) y es menos probable que hayan utilizado talco en la región peritoneal. Dalrymple JC, et al. Cancer 1989; 64: 110-115 Riedenauer WB, et al. J Med Case Rep 2007; 1: 150

Carcinoma peritoneal primario extra-ovárico (EOPPC) (2) No expresan: citoqueratina 20, RP, Calretinina, CEA, BRST-2 (proteína del fluido quístico) o TTF1 (factor de transcripción tiroideo) Criterio diagnóstico del GOG: Ambos ovarios normales en tamaño (menores de 4 cm) o aumentados por un proceso benigno La afectación tumoral de las estructuras extra-ováricas deben ser mayores que las presentes en la superficie ovárica Microscopia: el componente ovárico no debe existir, o confinado al epitelio de la superficie ovárica, sin evidencia de invasión cortical. Características histológicas y citológicas predominantemente del tipo seroso. Eltabbakh GH, et al. Oncology 129 (6): 813-825

Carcinoma peritoneal primario extra-ovárico (EOPPC) (3) Puede invadir la superficie del epitelio ovárico y el estroma subyacente, pero cualquier tamaño tumoral encontrado debe ser menor de 5x5 mm. En presencia de afectación extensa del peritoneo, omento y otros órganos abdominales, un carcinoma se clasifica como primario de ovario si mide 5 mm o más. Posible sesgo en la clasificación de los tumores pélvicos como de origen ovárico. EOPPC tiende a una mayor afectación omento y mesenterio EOPPC menor tendencia a alcanzar una remisión con quimioterapia. Síndrome de carcinoma de ovario con tamaño normal (1989)

Carcinoma peritoneal primario extra-ovárico (EOPPC) (3) EOPPC: diagnóstico de exclusión, tras cirugía y estudio patológico Diagnóstico diferencial con: Mesotelioma maligno Carcinomatosis peritoneal metastásica (ovario, trompa de Falopio o útero, incluyendo carcinosarcomas –tumores mesodermales mixtos-) Menos frecuente: carcinomatosis secundaria a tumores del tracto GI, mama, pulmones y tiroides. Psammocarcinoma seroso del peritoneo (raro) Síndrome de carcinoma de ovario con tamaño normal (< 4 cm) (1989) El psamocarcinoma is una rara forma de carcinomatosis peritoneal que se caracteriza por abundantes cuerpos de psamoma, capacidad invasiva y características citológicas de bajo grado. El comportamiento es similar a neoplasias serosas de bajo potencial maligno con un curso clínico indolente, y de pronóstico favorable. No hay claras guías de manejo. La cirugía es aceptada como terapia fundamental.

Carcinomatosis peritoneal de origen ovárico Carcinomatosis peritoneal de origen ovárico. Métodos de evaluación en la predicción de la resecabilidad (cáncer de ovario) Sistemas de evaluación basados en puntuación numérica. 1. PCI (“peritoneal cancer index”, 13 áreas intraperitoneales y pelvis). Distribución exacta de la carcinomatosis. 2. Eisenkop (diseminación peritoneal y retroperitoneal). Distribución exacta de la carcinomatosis, incluye status ganglionar y 5 regiones anatómicas. 3. Fagotti (basado en laparascopia) 4. Modificado de Fagotti (Brun) (sistema de evaluación basado en laparoscopia) 5. Aletti (complejidad quirúrgica ajustada a la extensión de la cirugía). Predice complicaciones postquirúrgicas. Multiples estudios sugieren que la citoreducción quirúrgica influye en la supervivencia de estos pacientes. La mediana de supervivencia y la supervivencia a 5 años son mejores en las enfermas sometidas a cirugía óptima. Para enfermas con cáncer avanzado de ovario, hay una gran disparidad entre pacientes consideradas en estadiso IIIC y IV. Por ello, se han desarrollado una serie de sistemas de puntuación numérica. El primero fue el índice peritonal de cáncer Cheréau E, et al. Am J Obstet Gynecol 2010; 202: 178.e1-10

Métodos para predecir la resecabilidad y el pronóstico en cáncer avanzado de ovario Parámetro Sensibilidad Especificidad PPV (%) NPV (%) Exactitud Valor Carcinomatosis Peritoneal 80.5 72.5 63.0 86.5 75.5 “Omental cake” 72.7 68.3 55.8 82.0 69.9 Carcinomatosis diafragmática 77.1 71.2 61.4 84.0 73.4 Retracción mesentérica 64.3 98.2 94.7 85.0 87.2 2 Infiltración intestinal 69.7 86.0 74.2 84.1 80.8 Infiltr estómago 17.6 100 67.4 69.6 Metas hepáticas superficie 22.8 68.9 71.6 Fagotti (laparoscopia de estudio de extensión “staging laparoscopy” ) se desarrolló inicialmente para la evaluación tras quimioterapia neoadyuvante. El sistema de Fagotti (tabla) ha sido en cierta manera reproducido (validado?) de manera externa (Brun y cols). Estos sistemas de asignación de puntuación suministran información adicional a sobre el sistema de estadiaje FIGO con relación a la probabilidad de obtener una resección completa, complicaciones y supervivencia. Sin embargo, se requieren estudios prospectivos para validar estos sistemas de predicción de resecabilidad.

A5: What role does surgery play today? 4th Ovarian Cancer Consensus Conference June 25 – 27, 2010 UBC Life Sciences Institute, Vancouver, BC A5: What role does surgery play today? Surgical staging should be mandatory and should be performed by a gynecologic oncologist. The ultimate goal is cytoreduction to microscopic disease. There is evidence that reduction to < 1 cm macroscopic disease is associated with some benefit. The term “optimal” cytoreduction should be reserved for those with no macroscopic residual disease. Documentation must be provided as to the level of cytoreduction (at least microscopic vs. macroscopic). Delayed primary surgery following neoadjuvant chemotherapy is an option for selected patients with stage IIIC and IV ovarian cancer as included in EORTC 55971.

EORTC 55971 Upfront Surgery vs Neoadjuvant Chemotherapy Patients closed / 720 Leading EORTC Participating NCIC CTG Presentated at IGCS 2008

Trial 55971/NCICOV13 Treatment scheme Stage 3c or 4 ovarian, fallopian tube or peritoneal cancer (Biopsy proven; no more surgery) Randomization Upfront Maximal Cytoreductive Surgery Primary chemotherapy 3 courses platin-based chem. Interval Debulking Surgery is recommended when: 1. Primary Debulking not optimal . Stable disease or response Interval Debulking Surgery when: Stable disease or response Second-look surgery allowed End-points: Survival, PFS, Quality of life, Complications

Selection criteria (neoadjuvant treatment) Preferentially biopsy proven Stage IIIc or IV epithelial ovarian carcinoma, or peritoneal or fallopian tube carcinoma. If biopsy is not available, fine needle aspiration (FNA) showing an adenocarcinoma is acceptable under the following conditions: ♦ the patient has a pelvic (ovarian) mass, AND ♦ omental cake or other metastasis larger than 2 cm in the upper abdomen and/or regional lymphnode metastasis irrespective of size, or stage IV AND ♦ serum CA125/ CEA ratio > 25. If the serum CA125/CEA ratio is < 25, a barium enema (or colonoscopy) and gastroscopy (or radiological examination of the stomach) should be negative for the presence of a primary tumor and normal mammography. Yedema C, et al. J Tumour Biol 1992; 13 (1-2): 18-26

EORTC/NCIC Study: NACT + IDS vs. PDS I Vergote et al. IGCS Bangkok 2008 Median PFS PDS: 12 months IDS: 12 months HR for IDS:0.99 (0.87, 1.13) Daten AGO fehlen noch - Reuss ist instruiert

EORTC/NCIC Study: NACT + IDS vs. PDS I Vergote et al. IGCS Bangkok 2008 Median survial PDS: 29 months IDS: 30 months HR for IDS:0.98 (0.85, 1.14) Daten AGO fehlen noch - Reuss ist instruiert

A3: In the 2004 GCIG recommend standard comparator arm still valid? 4th Ovarian Cancer Consensus Conference June 25 – 27, 2010 UBC Life Sciences Institute, Vancouver, BC A3: In the 2004 GCIG recommend standard comparator arm still valid? The standard arm must contain a taxane and a platinum agent administered for six cycles. The recommended regimen is paclitaxel (175 mg/m2) and carboplatin (AUC 5-6) intravenously every 3 weeks. Acceptable additions or variations in dose, schedule, and route of delivery should be supported by at least one clinical trial demonstrating non-inferiority or superiority to a taxane/platinum. ….doses or agents …

4th Ovarian Cancer Consensus Conference June 25 – 27, 2010 UBC Life Sciences Institute, Vancouver, BC A4: What is the role of modifying dose schedule, and delivery of chemotherapy? Optimizing dose, schedule, and route of delivery of available agents is under ongoing study. The results of these studies should clarify the eventual role of these approaches. Two specific approaches, the alteration of dose/schedule and the use of intraperitoneal therapy, have been shown to be superior in at least one trial*. Dose-dense weekly paclitaxel plus every three week carboplatin (JGOG 3016) Intraperitoneal chemotherapy as given in GOG 172 *see also QA5

JGOG trial. First-line treatment of ovarian Cancer (randomised phase III) Weekly paclitaxel (80mg/m2) compared to three-weekly paclitaxel (180 mg/m2) dosing, in combination with three-weekly carboplatin (AUC6): JGOG trial (Isonishi, et al. ASCO 2008). N: 637 women (85 centres in Japan). Primary end-point: PFS Median follow-up of 29 months PFS 17.2 months (standard three-weekly) vs 28 months (weekly paclitaxel arm) (HR 0.71, 95% CI 0.58-0.88, p=0.0015) OS at 3-years was higher in the dose dense regimen group (72.1%) than in the conventional treatment group (65.1%) (HR 0.75, 0.57-0.98, p=0.03) Stage II to IV ovarian cancer patients were included. Katsumata N, et al. The Lancet 2009; 374: 1331-1338

GOG218: CP +/- Bevacizumab Epithelial Ovarian or Primary Peritoneal Cancer Suboptimal and Macroscopic-Optimal Cytoreduction Collaborative design (GOG, NCI, Genentech) Paclitaxel 175 mg/m2 (3 h) Carboplatin AUC=6.0 Placebo q21d* Placebo (14 m total) I x 6 Paclitaxel 175 mg/m2 (3 h) Carboplatin AUC=6.0 Bevacizumab 15 mg/kg q21d* Placebo (14 m total) II x 6 Paclitaxel 175 mg/m2 (3 h) Carboplatin AUC=6.0 Bevacizumab 15 mg/kg q21d* Bevacizumab (14 m total) III x 6 Open: 26-Sep-05 Closed: 10-Aug-09 Accrual: 1873 pts *starting with C2 Burger RA, et al. J Clin Oncol 28:18s, 2010 (LBA1)

GOG-0218: Investigator-Assessed PFS 22 GOG-0218: Investigator-Assessed PFS 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 Arm I CP (n=625) Arm II CP + BEV (n=625) Patients with event, n (%) 423 (67.7) 418 (66.9) Median PFS, months 10.3 11.2 Stratified analysis HR (95% CI) 0.908 (0.759–1.040) One-sided p-value (log rank) 0.080* Arm III CP + BEV  BEV (n=623) 360 (57.8) 14.1 0.717 (0.625–0.824) <0.0001* Proportion surviving progression free CP (Arm I) + BEV (Arm II) *p-value boundary = 0.0116 + BEV → BEV maintenance (Arm III) 0 12 24 36 Months since randomization 22

4th Ovarian Cancer Consensus Conference June 25 – 27, 2010 UBC Life Sciences Institute, Vancouver, BC B-4 Which Targeted Therapies could be regarded as part of a Control arm in Ovarian Cancer Clinical Trials Bevacizumab could be incorporated in the control arm of a randomised trial, as a consequence of the results of a trial with bevacizumab that met its primary endpoint. Future trials of targeted agents must include measures that better characterize meaningful outcomes for patients. Eg. cost effectiveness, clinical benefit which includes toxicity and quality of life. (Note: Further discussion on this point will occur in October 2010) ….doses or agents …

ICON-7. Trial Schema N=1520 patients Follow up Visits: Eligible, consenting patient Randomise Arm A - Control arm Carboplatin AUC 6 + Paclitaxel 175 mg/m2 Clinical assessment every 6 weeks Arm B - Research arm Carboplatin AUC 6 + paclitaxel 175 mg/m2 Bevacizumab 7.5 mg/kg every 3 weeks, 5 or 6 cycles Bevacizumab 7.5mg/kg*q3w N=1520 patients Follow up Visits: 3 monthly for years 2 and 3, 6 monthly for years 4 and 5, then yearly. *Given every 3 weeks for 12 cycles. Clinical assessment every 6 weeks

Mediana de seguimiento de 19.4 meses

Carcinomatosis de origen ovárico. Tratamiento de las recurrencias. Cirugía: no evidencia suficiente para recomendar citoreducción secundaria en la carcinomatosis peritoneal ni técnicas de HIPEC. Protocolos de investigación Quimioterapia basada en combinaciones de platino (recurrencias platino-sensibles) (>12 meses) (carboplatino-Caelyx) Pacientes parcialmente platino sensibles (6-12 meses): combinaciones de carboplatino, Caelyx-Yondelis (Trabectedina) Resistentes / refractarios: Caelyx, topotecan, taxol semanal, gemcitabina, trabectedina, etopósido oral crónico, etc. Catumaxumab (Removab) © vía intraperitoneal (ascitis)

Conclusiones Valoración inicial quirúrgica por equipo experto En casos no sometidos a cirugía, diagnóstico histológico preferiblemente por biopsia (laparoscopia) Tratamiento quimioterápico posterior basado en carboplatino y taxol. La quimioterapia intraperitoneal es una opción terapéutica en enfermas con enfermedad residual mínima o nula (estadios III), así como la administración de dosis densas de taxol (estudio japonés JGOG 3016) Terapias basadas en peritonectomías e instilación de quimioterapia intraperitoneal hipertérmicas se reiteran experimentales tanto en el tratamiento inicial como en las recurrencias.