MUTACIONES DE PIK3CA Y EXPRESIÓN DE LA PROTEÍNA p110α EN CÁNCER DE MAMA (CM): BÚSQUEDA DE FACTORES PRONÓSTICOS Y POTENCIALES BIOMARCADORES DE QUIMIORESISTENCIA A LAS ANTRACICLINAS Ariadna Tibau Martorell, Alberto Gallardo, Enrique Lerma, Daniel Escuin, Javier Pérez, Josep Maria Mazarico, Núria Sala, Carmen Alonso, Belén Ojeda, Agustí Barnadas. Servicio de Oncología Médica. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. 22 de octubre del 2009

FACTORES PRONÓSTICOS Y PREDICITVOS El cáncer de mama (CM) es la neoplasia más frecuente entre las mujeres. Se aceptan, como factores pronósticos del CM, la afectación ganglionar, el grado histológico, el tamaño tumoral y la expresión de los RRHH. Los esquemas de QT con antraciclinas constituyen el estándar del tratamiento adyuvante y neoadyuvante. No existen variables predictivas validadas de respuesta a estos fármacos. Por este motivo es prioritario tanto la identificación de nuevos marcadores pronósticos como la identificación de marcadores predictivos de respuesta a las antraciclinas.

VÍA PI3K/AKT Papel de la vía de señalización de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K)/AKT en la predicción de la evolución de la enfermedad y en la eficacia de una determinada estrategia terapéutica. La activación de la vía de PI3K/AKT contribuye a la transformación celular y la progresión del CM 1, 2 1 Campbell IG. Cancer Res 2004;64:7678-81. 2 Levine DA. Clin Cancer Res 2005;11:2875-8.

GEN PIK3CA PIK3CA mutado en 26% CM Exón 9 Exón 20 El impacto pronóstico 1,2,3,4 y predictivo 5,6,7 de las mutaciones de PIK3CA es controvertido. El 80-85% de las mutaciones de la PI3kCA se concentran en 3 “hot spots” (E542K, E545K i H1047R), los dos primeros localizados en el exón 9 i el H1047 en el exón 20. El valor pronóstico de estas mutaciones es controvertido 1 Bader AG. Nat Rev Cancer 2005;5:921-9. 2 Li SY. Breast Cancer Res Treat 2006;96:91-5 3 Maruyama N. Clin Cancer Res 2007; 13:408-14 4 Barbareschi M. Clin Cancer Res 2007;13:6064-79 5 Jin W. Br J Cancer 2003, 89:185-191 6 Knuefermann C. Oncogene 2003, 22:3205-3212. 7 Cornelia Liedtke. Breast Cancer Res Treat. 2009.

OBJETIVOS Identificar en un grupo de pacientes tratadas con antraciclinas la existencia de factores pronósticos clínicopatológicos y moleculares. Analizar el papel de las mutaciones en el exón 20 y en el exón 9 del gen de PIK3CA, y evaluar el papel de la expresión de la proteína p110α.

MATERIAL Y MÉTODOS Se analizaron 51 pacientes diagnosticadas y tratadas de CM en nuestra institución. CRITERIOS DE INCLUSIÓN Histología de CDI o CLI. Estadios I, II y III Performance Status de 0, 1 ó 2. Función hematológica, hepática y renal adecuadas. Tratamiento adyuvante o neoadyuvante con esquemas de QT con antraciclinas. Seguimiento clínico según las recomendaciones internacionales. Determinación: RH (IHQ), HER2 (IHQ y FISH), PIK3CA (secuenciación directa), p110α (IHQ).

MATERIAL Y MÉTODOS Características clínico-patológicas Variables N=51 Estadio I II III 11 (22%) 12 (23%) 28 (55%) Grado histológico 1 (2%) 16 (31%) 34 (67%) Tipo histológico Ductal Lobulillar 50 (98%) Variables N=51 Edad años 57 (27-82) Tamaño del tumor ≤ 2cm > 2cm 16 (31%) 35 (69%) Ganglios 1-3 >3 11(21%) 5 (10%)

MATERIAL Y MÉTODOS Seguimiento medio de 46 meses (rango, 15 – 203 meses). Variables N=51 Cirugía local Tumorectomia MRM 25 (49%) 24 (48%) Cirugía ganglionar BSGC VAG 10 (20%) 39 (76%) Radioterapia local 43 (84%) Hormonoterapia 13 (25%) Trastuzumab 4 (8%) Variables N=51 Quimioterapia Adyuvante Neoadyuvante 40 (78%) 11 (22%) Esquemas de QT Antraciclinas Antraciclinas+Taxanos 37 (72%) 14 (28%)

RESULTADOS Variables inmunohistoquímicas y moleculares. Receptores hormonales: RE positivos RE negativos RP positivos RP negativos 13 (25%) 38 (75%) 38 (75%) Ki67 ≤40% >40% 21 (41%) 16 (32%) Her2 Positivo Negativo 13 (25%) Mutación PI3KCA Exón 20 Exón 9 4 (13%) 1 (3%) p110α Positivo Negativo 39 (76%) 5 (10%) Triple Negativos 25 (50%) HER2 Positivos 13 (25%) Luminales A 13 (25%)

RESULTADOS Dieciocho pacientes (el 35%) presentaron una recidiva. La SLE media fue de 7.5 años. La SG media, de 9.5 años. SG Seguimiento (años) Seguimiento (años) SLE

RESULTADOS ANÁLISIS UNIVARIADO SLE media (meses) SG media (meses) Tamaño T ≤2cm vs >2cm 112 vs 82 p 0.04 p 0.01 Ganglios N 0 vs 1-3 vs >3 110 vs 63 vs 23 110 vs 109 vs 61 GH I-II vs III 89 vs 64 ns 117 vs 87 RRHH + vs - 104 vs 89 122 vs 95 HER-2 86 vs 59 122 vs 63 Ki67 ≤40% vs >40% 79 vs 51 p 0.02 83 vs 65 p 0.03 QTN vs QTA 44 vs 100 66 vs 141 A vs A+T 96 vs 51 132 vs 68 p110α 97 vs 43 120 vs 61 p 0.05 M20 97 vs 15 p 0.0001 134 vs 47 p 0.001

ANÁLISIS MULTIVARIADO RESULTADOS ANÁLISIS MULTIVARIADO HR 11.5 La existencia de mutación en el exón 20 de PIK3CA mostró un valor pronóstico independiente de recidiva en el análisis multivariado.

CONCLUSIONES En nuestra serie de pacientes con CM tratadas con esquemas de quimioterapia con antraciclinas, las mutaciones en el exón 20 de PIK3CA tienen un valor pronóstico independiente de recidiva. Son necesarios estudios prospectivos para confirmar el valor de estos resultados. Es preciso efectuar nuevos estudios que evalúen el valor predictivo de las mutaciones de PIK3CA para la selección de tratamiento.