ESTUDIOS FARMACOGENÉTICOS EN PACIENTES CON CÁNCER DE RECTO TRATADOS CON QUIMIO-RADIOTERAPIA NEOADYUVANTE D. Páez, A. Azaro, L. Paré, A. Altés, F. Sancho-Poch, L. Pétriz, J. Salazar, A. Barnadas, E. Marcuello, M. Baiget Oncología Médica. Genética. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona 21 de Octubre 2009

INTRODUCCIÓN vs 39% 19% 6% 13% 68% 65% 4% 12% El cáncer de recto representa alrededor del 30% del total de casos de cáncer colorrectal registrados en los países desarrollados. Incidencia: 6,7 - 12,7 /100.000 habitantes y año. Aproximadamente 50% de pacientes presentarán enfermedad diseminada. 2004; 351: 1731-1740 N Uracil H O F 5-FU 5FU +RT PRE vs 5-FU + RT POST 39% Preservación esfínter 19% 6% Fallo local 13% 68% SLP 65% 4% Bridas tardías 12%

EMEA (European Medicines Agency) Genomic biomarker: a measurable DNA or RNA characteristic that is an indicator of normal biologic processes, pathogenic processes and/or response to therapeutic or other intervention. Pharmacogenomics (PGx): the investigation of variations of DNA and RNA characteristics as related to drug response. Pharmacogenetics (PGt): the investigation of the influence of variations in DNA sequence on drug response. “the right drug, at the right dose for the right patient”

Objetivos: Estudiar la relación de los polimorfismos de los genes ERCC1, XPD, GSTP1, XRCC1 y de la Timidilato sintetasa (TS) con la regresión patológica, la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) en pacientes diagnosticados de cáncer de recto estadios II y III. Determinar si los polimorfismos de los genes ERCC1, XPD, GSTP1, XRCC1 y de la TS podrían ser útiles como marcadores farmacogenéticos.

MATERIALES Y MÉTODOS(I) N= 115 pacientes diagnosticados cáncer de recto estadios II y III Tratamientos: 5-FU (n= 44) Capecitabina (n=7) 5-FU + OXA (n=48) Capecitabina + OXA (n= 16) Todos recibieron radioterapia 45Gy concomitante y completaron el tratamiento quirúrgico a las 4-6 semanas. Muestras de ADN de sangre periférica fueron analizadas utilizando metodología convencional. Análisis estadístico: Test X², Log rank test, Cox regression

MATERIALES Y MÉTODOS(II) Los polimorfismos genéticos estudiados fueron: Se relacionó cada uno de los polimorfismos con la regresión patológica, la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG). Polymorphism Exon Genotype Amino acid substitution/ position TS : VNTR/5’UTR, 3R G>C SNP, 1494del6pb 5’UTR 3’UTR 2/3 G>C +6/-6 - ERCC1 Asn118Asn 4 C/T Asn/118 ERCC1 G19716C Intró 3 G/C ERCC1 C8092A C/A XPD Lys751Gln 23 A/C Gln/751 GSTP1 Ile105Val 5 A/G Val/105 XRCC1 Arg194Trp 6 Trp/194 XRCC1 Arg280His 9 G/A His/280 XRCC1 Arg399Gln 10 Gln/399

Características basales de los 115 pacientes RESULTADOS(I) No. % Mean age, years Range 63 32-83 Sex Female Male 28 87 24 76 ECOG 0-1 2 97 16 84 14 Tumor stage T2 T3 T4 7 93 6 81 12 Lymph node involvement N0 N1-N2 48 64 42 56 Treatment 5-Fluorouracil Capecitabine 5-FU + Oxaliplatino Capecitabina+ Oxaliplatino 44 38 Pretreatment CEA <5.5 ng/mL >5.5 ng/mL 46 55 40 Características basales de los 115 pacientes RCp: 10%

RESULTADOS(II) Relación entre SG y pTNM P=0.02

RESULTADOS(III) Los pacientes con genotipo TS *3/*3 presentaron mayor regresión patológica (59%) frente a individuos *2/*2 y *2/*3 (34%; p=0.017). p=0.009

RESULTADOS(IV) TS y SLP El 63% de los pacientes con genotipo *3/*3 estaban libres de enfermedad a más de 5 años frente al 50% de los pacientes con genotipos *2/*2 ó *2/*3 P=0.07

RESULTADOS(V) XRCC1 Arg399Gln Los pacientes con genotipo Gln399Gln del gen XRCC1 presentaron mayor probabilidad de recaída (69%) que aquellos Arg/Arg o Arg/Gln (31%; p=0.002) p=0.002

RESULTADOS(VI) En el análisis multivariado, el genotipo de la TS y del XRCC1 se mantienen como factores pronósticos independientes: La TS para la SG (p=0.057) y El XRCC1 para la SLP (p=0.032)

Discusión y conclusiones El genotipo de la región promotora del gen de la TS es de utilidad en la identificación de los pacientes con cáncer de recto, estadio II/III, con mejor pronóstico y de aquellos que podrían beneficiarse de un tratamiento de quimioterapia pre y post cirugía. El polimorfismo Arg399Gln del gen XRCC1 (perteneciente a la vía BER de reparación del ADN) podría considerarse un marcador de riesgo de recaída en los pacientes estudiados.

Discusión y Conclusiones Es necesario realizar estudios prospectivos que confirmen la relación entre el genotipo de TS y respuesta a 5-FU. El conocimiento de los polimorfismos de la Timidilato Sintetasa, junto con otros marcadores, facilitará el diseño de unas pautas terapéuticas más eficaces y menos tóxicas, en función del genotipo de cada paciente.